k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/58

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/8 A61K 47/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Procedimiento para la obtención de una composición farmacéutica tópica. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Schering Corporation 00 Galloping Hill Road Kenilworth New Jersey 07033, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Munayyer, Farah Joseph y Sequeira, Joel August k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Esta invención se refiere a una formulación de crema de furoato de mometasona, 9α, 21-dicloro -16α - metil - 1,4 - pregnadien - 11β, 17α -diol - 3, - diona (2 - furoato). El documento US - A describe compuestos de carboxilatos heterociclicos 3, - dioxo - 1,4 - pregnadien - 17α - o aromáticos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para el tratamiento y control de estados inflamatorios con dichos compuestos. Incluido en los compuestos descritos en esta patente está el furoato de mometasona que es insoluble en agua y tiene escasa solubilidad en disolventes utilizados frecuentemente en preparaciones tópicas. Dichas características de escasa solubilidad impidieron el desarrollo de una crema cosméticamente elegante con superior actividad anti - inflamatoria. El documento US - A describe composiciones farmacéuticas para aplicación tópica que comprende un esteroide anti - inflamatorio, polioxipropilen estearilo - éter y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El documento EP - A se dirige a una composición de crema tópica para el tratamiento de inflamación que comprende dipropionato de benametasona dispersado en una emulsión de agua en aceite. Cuando el fármaco fue parcialmente disuelto y parcialmente suspendido en formulaciones de crema basadas en propilenglicol, las formulaciones resultantes no poseían la eficacia necesaria. Cuando el fármaco fue completamente disuelto en formulaciones de crema basadas en alcohol oleílico/ propilenglicol, las formulaciones, resultantes no solamente carecían de la actividad requerida sino que también se encontró queeran irritantes en un ensayo dérmico en conejo. Adicionalmente, diversas formulaciones de crema que contenían una diversidad de agentes de solubilización de fármacos daban como resultado una pequeña actividad. La formulación de la presente invención proporciona una formulación de crema que tiene eficacia notable y elegancia cosmética. La formulación tiene valor para el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos, tales como dermatitis alérgicas y de contacto, eczcemas y psoriasis. El tratamiento con la formulación de esta invención se lleva a cabo normalmente aplicándola para cubrir completamente la zona afectada. La frecuencia normal de aplicación es una vez cada día, aunque la terapia de mantenimiento apropiada para algunos pacientes puede llevarse a cabo con aplicación menos frecuente. La formulación de la presente invención es una emulsión de co - disolvente en aceite de un único fármaco para la administración a animales de sangre caliente, incluyendo el hombre, que contiene como ingrediente anti - inflamatorio activo una cantidad eficaz de furoato de mometasona. La fase interna de la emulsión es el componente co -disolventedelfármaco que comprende la mezcla agua - hesilenglicol. Adicionalmente al ingre diente activo se usan en la formulación de esta invención, coadyuvantes, estabilizadores, agentes de conservación, blanqueadores, tampones y agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables. La formulación de la presente invención comprende: 0,01 a 0,2 por ciento de furoato de mometasona a por ciento de hexilenglicol, tal como de calidad NDF 1,0 a,0 por ciento de agua purificada, tal como de calidad USP 2,0 a,0 por ciento de cera blanca, tal como de calidad NF 4 a 12 por ciento de un emulsionante lipófilo que tiene un BHL inferior a 0,7 a 4 por ciento de un emulsionante hidrófilo que tiene un BHL superior a 11 0,2 a 2,0 por ciento de dióxido de titanio, tal como de calidad USP a por ciento de octenilsuccinato de aluminio - almidón a 70 por ciento de vaselina blanca, tal como de calidad USP Se añade suficiente ácido para ajustar el ph del agua purificada a ph 2, ± 0,2; cargado como una solución de % Ejemplos de ácidos que pueden utilizarse en la formulación de crema son ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido acético. El ácido preferido es ácido fosfórico. En un aspecto preferido de la presente invención la formulación comprende: 0,0 a 0,1 por ciento de furoato de mometasona, 9 a 1 por ciento de hexilenglicol NF, 2 a 4 por ciento de agua purificada USP, 4 a 6 por ciento de cera blanca NF, 6 a de un emulsionante lipófilo que tiene un BHL inferior a, 1,2 a 2, por ciento de un emulsionante hidrófilico que tiene un BHL superior a 11, 0,7 a 1,2 por ciento de dióxido de titanio USP, 8 a 12 por ciento de Octenilsuccinato de almidón - aluminio, 0 a de vaselina blanca USP. Esta formulación da lugar a una crema estable elegante, lavable con agua con excelente actividad

3 anti - inflamatoria. Esta crema es también autoconservante. El emulsionante lipófilo preferido es estearato de propilenglicol. Otros emulsionantes lipófilos aceptables para el uso en la crema incluyen monolaurato de etilenglicol, moestarato de elinglicol, monolaurato de propilenglicol y monorricinolato de glicerilo. El emulsionante hidrófilo preferido en Ceteareth -, es decir, polietilenglicol - éter de alcohol cetearílico que se ajusta generalmente a la fórmula R(OCH 2 CH 2 ) n OH en la que R representa una mezcla de radicales cetilo y estearilo y n tiene un valor medio de. Otros emulsionantes hidrófilos aceptables para el uso en la crema incluyen monolaurato de polietilenglicol, diestearato de polietilenglicol, alcohol polioxilen - cetílico, monoestearato de polioxietilensorbitán y monooleato de polietilensorbitán. El BHL está definido por Griffin, W.C., 3. Soc. Cosmetic Chemist, (1949) y.249 (1949). El BHL refleja el equilibrio entre la fuerza hidrófila y lipófila de los emulsionantes. El BHL alto, indica una tendencia hidrófila más fuerte del sistema de emulisonamiento. Las formulaciones de la presente invención se fabrican de una manera convencional mediante mezcla a fondo de los ingredientes a temperaturas ambiente o elevadas. Preferiblemente, el furoato de mometasona, disuelto en una parte de la mezcla hexilenglicol/agua, se añade a la fase olosa. Los ingredientes se mezclan enteramente de forma que el producto sea homogéneo. El equipo del procedimiento apropiado para la preparación de la crema se conoce en la técnica e incluye molinos de coloide, homogenizadores, molinos de rodillos, o mezcladores de rodete. Todos los porcentajes son en peso. Las definiciones de los componentes cuya composición química no resulta inmediatamente del nombre usado, tal como Ceteareth - y Promulgen R - G, pueden encontrarse en CTFA Cosmetic Ingredients Dictionary, tercera Edición, publicada por Cosmetic Toiletry y Fragance Association, Inc., Washington, DC. Losejemplosdeformulación siguientes ilustran las composiciones de la presente invención. Ejemplo 1 Hexilenglicol NF 1,0 Agua Purificada USP,0 Cera Blanca NF 0,0 Estearato de propilenglicol 80,0 Alcohol estearílico y Ceteareh - 70,0 Dióxido de titanio USP,0 Octenilsuccinato de aluminio - almidón 0,0 Vaselina blanca 39, ** Usado para ajustar el ph del agua purificada a ph 2, ± 0,2; cargado como una solución al % Procedimiento i. En un recipiente apropiado, introducir la vaselina blanca, cera blanca, estearato de propilenglicol y Promulgen R - G. Fundir y calentar a 70 C con agitación hasta obtener una mezcla fundida homogénea. ii. En un recipiente separado, preparar una solución de ácido fosfórico al % en peso/volumen. iii. Introducir el agua purificada en un recipiente apropiado y ajustar el ph del agua a aproximadamente 2, con solución de ácido fosfórico al %. iv. Introducir el hexilenglicol en el agua acidulada y ajustar el ph a 4,0 por adición de la solución de ácido fosfórico al %, sólo si es necesario. v. Disolver el furoato de mometasona en aproximadamente 90% del hexilenglicol/agua a - 6 C. Calentar la solución a 70 Ceintroducir en la mezcla preparada en la Etapa 1. Mezclar para llevar a cabo el procedimiento adecuado a 70 C. vi. Lavar los recipientes usados para la solución activa con el % restante de hexilenglicol/agua y adicionar el líquido de lavado a la emulsión perparada en la Etapa v. vii. Introducir el dióxido de titanio y octenilsuccinato de alumino - almidón en porciones pequeñas en la Etapa v a 70 C y mezclar al menos durante veinte minutos, y viii. Enfriar la tanda a aproximadamente 2 C con mezcladura apropiada y añadirla a los recipientes apropiados. Ejemplo 2 Furoato de mometasona 0, Hexilenglicol NF,0 Agua Purificada USP 1,0 Cera Blanca NF,0 Estearato de propilenglicol 70,0 Alcohol estearílico y Ceteareth -,0 Dióxido de titanio USP,0 Octenilsuccinato de aluminio - almidón 0,0 Vaselina blanca USP 624, ph 2, ± 0,2, cargado como una solución de % 3

4 El procedimiento para la preparación de la crema es como el descrito en el Ejemplo 1. Ejemplo 3 Hexilenglicol NF 1,0 Agua Purificada USP,0 Cera microcristalina 0,0 Estearato de propilenglicol 80,0 Alcohol estearílico y Ceteareth - 70,0 Dióxido de titanio USP 8,0 Octenilsuccinato de aluminio - almidón 1,0 Acido clorhidrico NF ** Vaselina blanca 21,0 ph 2, ± 0,2; cargado como una solución de % 1 2 El procedimiento para la preparación de la crema es como el descrito en el Ejemplo 1. Ejemplo 4 Hexilenglicol NF 1,0 Agua Purificada USP,0 Cera Blanca NF 0,0 Trioleato de sorbitán 80,0 Alcohol estearílico y Ceteareth - 70,0 Dióxido de titanio USP,0 Octenilsuccinato de almidón - aluminio,0 Vaselina blanca USF 494,0 ph 2, ± 0,2; cargado como una solución de %

5 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la obtención de una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de inflamación, que comprende: (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) (j) 0,01 a 0,2 por ciento de furoato de mometasona, a por ciento de hexilenglicol, 1,0 a por ciento de agua, 2,0 a,0 por ciento de cera blanca, 4 a 12 por ciento de un emulsionante lipófilo que tiene un BHL inferior a, 0,7 a 4 por ciento de un emulsionante hidrófilo que tiene un BHL superior a 11, 0,2 a 2,0 por ciento de dióxido de titanio, a por ciento de octenilsuccinato de aluminio - almidón, a 70 por ciento de vaselina blanca, ácido suficiente para ajustar el ph del agua aph2,± 0,2 que comprende mezclar a fondo los ingredientes a temperatura ambiente o elevada de una manera convencional. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa: (a) (b) (c) (d) (e) (f) 0,0 a 0,1 por ciento de furoato de mometasona, 9 a 1 por ciento de hexilenglicol, 2a4porcientodeaguapurificada, 4a6porcientodecerablanca, 6 a por ciento de un emulsionante lipófilo que tiene un BHL inferior a, 1,2 a 2, por ciento de un emulsionante hidrófilo que tiene un BHL superior a 11, (g) 0,7 a 1,2 por ciento de dióxido de titanio, (h) 8 a 12 por ciento de octenilsuccinato de aluminio - almidón, (i) 0 a por ciento de vaselina blanca, y (j) ácido suficiente para ajustar el ph del agua aph2,± 0,2. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido utilizado para ajustar el ph del agua es ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido acético. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el emulsionante lipófilo es estearato de propilenglicol, monolaurato de etilenglicol, monostearato de etilenglicol, monolaurato de popilenglicol o monorricinolato de glicerilo.. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el emulsionante hidrófilo es alcohol estearílico y Ceteareth -, monolaurato de polietilenglicol, diesterato de polietilenglicol, alcohol cetílico P.O.E., monostearato de sorbitan P.O.E. o monooleato de sorbitán P.O.E. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, para la obtención de una composición farmacéutica tópica para el tratamiento de inflamación, que comprende: (a) (b) Hexilenglicol NF 1 (c) Agua purificada USP (d)cerablancanf 0 (e) Estearato de propilenglicol 80 (f) Alcohol estearílico y Ceteareth - 70 (g) Dióxido de titanio USP (h) Octenilsuccinato de alumino - almidón 0 (i) Vaselina blanca USP 39 (j) Acido fosfórico NF suficiente para ajustarelphdelaguaph2,± 0,2 6