UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551 FACULTAD DE MEDICINA HUMANA UNIDAD DE POST GRADO ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO Y CLÍNICO DEL MELANOMA MALIGNO CUTÁNEO EN EL HC FAP: PERIODO TESIS Para optar el Título Profesional de: ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA AUTOR MANUEL ARTURO CÓRDOVA PALACIOS LIMA PERÚ 2002

2 Con el amor de siempre para mi esposa Mónica y mis mellizos Renzo y Antonella

3 MI AGRADECIMIENTO Al Dr. Luis Valdivia B. Por su colaboración como tutor del presente trabajo de investigación. Al personal de Servicio de Dermatología, Servicio de Patología y Servicio de Archivo y Estadística del HC FAP por el apoyo brindado en la facilitación de historias clínicas y de los reportes histo - patológicos de los casos investigados. Al Lic. Est. Lemin Abanto profesor de la Universidad Nacional de Piura por su colaboración en la orientación estadística. A la Sra. Martha Tejada por su digno ejemplo de humanidad y amor al prójimo. Y a todas las personas que de alguna u otra forma han contribuido en la realización de este Trabajo de Tesis.

4 Í N D I C E 1. INTRODUCCIÓN 2. PROBLEMA Justificación Objetivos Hipótesis 3. MARCO TEÓRICO 4. MATERIAL Y MÉTODO 5. RESULTADOS 6. DISCUSIÓN 7. CONCLUSIONES 8. RECOMENDACIONES 9. BIBLIOGRAFÍA 10. ANEXOS I. Ficha Selección de Pacientes II. Ficha Recolección de Datos III. Gráficos y Tablas

5 1. INTRODUCCION El Melanoma Maligno Cutáneo es una de las afecciones más preocupantes de las enfermedades malignas de la piel. De todas las neoplasias de piel es la que ha tenido la más vertiginosa velocidad de crecimiento, lo que ha motivado muchos estudios durante estas últimas décadas; y se estima que es la causa de las 2/3 partes de las muertes debido a cáncer cutáneo. Como se sabe estos estudios se han realizado en pacientes de raza blanca que son precisamente los que tienen mayor predisposición genética a padecer este mal. Nuestra raza mestiza también se afecta, aunque con menor frecuencia, así como los negros y orientales. Sabemos que el fenotipo del poblador peruano no es precisamente el ideal para desarrollar melanoma maligno, como lo son las personas con fototipo de piel I y II, según la clasificación de Fitzpatrick. Conforme la piel es más clara, aumenta la tendencia a desarrollar melanoma. En nuestro país el tipo de piel predominante es el III y IV, por tanto tenemos una menor probabilidad a desarrollar esta patología que las personas con dichos fototipos. El presente estudio es realizado en el Hospital Central de Aeronáutica donde se atiende población militar y civil (familiares directos de estos, y un escaso número de personal ajeno a la institución pero que voluntariamente solicita atención en dicho establecimiento), en donde la raza predominante es la mestiza, aunque existe un número relativamente considerable de personas que tienen fenotipo con riesgo de melanoma maligno, de acuerdo con lo mencionado antes; principalmente el personal de oficiales y/o sus familiares cercanos.

6 Debido al considerable aumento progresivo de casos de melanoma maligno cutáneo, esta patología se está convirtiendo en un importante problema de salud pública en los países con la más alta incidencia de esta enfermedad. Por esta razón y para evaluar cómo es el comportamiento de esta entidad en la población que se atiende en el Hospital Central de la Fuerza Aérea, el cual es un centro asistencial de nivel IV, es que me motiva a realizar el presente estudio retrospectivo correspondiente a los últimos 10 años.

7 2. PROBLEMA 2.1 JUSTIFICACION DEL ESTUDIO - La presencia de estadíos avanzados, muchas veces con metástasis a otros órganos en los pacientes que consultan por este mal. - El desconocimiento de los factores de riesgo (tipo de piel, exposición solar, presencia de nevus atípicos, etc. ) de las personas para adquirir la enfermedad. - La importancia de la detección precoz con un diagnóstico oportuno de MMC para ofrecer así el mejor tratamiento y elevar la sobrevida de los afectados. 1.2 OBJETIVO DEL ESTUDIO Objetivo General - Identificar las características epidemiológicas, clínicas e histopatológicas del MMC presentado en pacientes atendidos en el HC FAP entre los años 1,992-2, Objetivos Específicos - Identificar las características de edad, sexo, color de piel, procedencia, antecedentes personales y familiares de los pacientes que padecen MMC.

8 - Identificar la localización, características clínicas y subtipos clínico-patológicos de MMC. - Determinar los niveles de invasión y grosor tumoral de las lesiones mediante la clasificación de Clark y Breslow. - Determinar la relación entre el nivel de Clark y la frecuencia de metástasis ganglionar regional y/o a distancia. 1.3 HIPOTESIS - La incidencia de MMC en personas de raza mestiza de nuestro medio es considerablemente inferior a la presentada en la raza blanca. - La frecuencia de casos de MMC aumenta con la edad, siendo las personas de la tercera edad los pacientes más afectados. - La mayoría de MMC tienen como foco primario la piel y mucosas y la forma clínica de mayor presentación es el melanoma de extensión superficial.

9 3. MARCO TEÓRICO El Melanoma Maligno Cutáneo (MMC) descrito por primera vez en la literatura inglesa por Robert Morris, es la enfermedad de peor pronóstico originada por el melanocito (1), el cual deriva de la cresta neural. A pesar de que la mayoría de los melanomas se originan en la piel, también pueden crecer en las superficies mucosas o en otros lugares en los cuales las células de la cresta neural durante la embriogénesis han emigrado, principalmente el tejido de la úvea (coroides, iris, cuerpo ciliar), en la parte superior de los aparatos respiratorio y digestivo, en el sistema nervioso central, en el conducto ano-rectal y en la vagina (2). El MMC ha experimentado un rápido aumento en su incidencia en diferentes poblaciones en el transcurso de los últimos 45 años (3). Este crecimiento se debe principalmente a factores ambientales que favorecen el desarrollo de la lesión en una población más susceptible genéticamente. El efecto de las radiaciones solares explica la mayor prevalencia en la región cercana a la línea ecuatorial debido a la intensidad de los rayos ultravioleta (UV) en esas áreas geográficas, siendo la región de Queensland, Australia, donde se observa la mayor incidencia en el ámbito mundial (4,5). Existe una relación inversa entre la latitud y la intensidad de la luz solar. Se estima que por cada grado de latitud cercano a la línea ecuatorial hay un incremento de un 5% en la incidencia de melanoma en la población susceptible (6). En contraste con el cáncer cutáneo no melanoma, la patogenia del proceso, por lo menos en la mayoría de las formas de MMC, se relaciona mejor con exposiciones intensas de tipo intermitente (7,8,9). Estos datos coinciden con los cambios en el estilo de vida de la población (así es más probable que se presente en un oficinista que va a la playa cada fin de semana en lugar de un trabajador en exteriores) e incluso en los cambios del tipo de ropa en las últimas décadas, especialmente en las mujeres, y con las alteraciones en factores ambientales como la disminución de la capa de ozono.

10 El MMC es mucho más frecuente en los pacientes con fototipos I y II, según la escala de Fitzpatrick.. Estos individuos de piel clara y que se broncean poco o nada, sufren eritema solar con facilidad siendo más susceptibles de adquirir la neoplasia (10). Las mujeres tienen una incidencia discretamente superior pero sus lesiones son de mejor pronóstico que en los varones (11). La relación entre el embarazo con la enfermedad en la actualidad se considera de escasa trascendencia aunque debido al hallazgo de receptores de estrógenos en algunas líneas de melanoma y al aumento de la pigmentación de los nevus durante el embarazo se ha especulado sobre la mayor agresividad de la enfermedad durante la gestación (12,13). Se ha comunicado una débil relación entre los estrógenos y el melanoma, y en algunos casos se le ha asociado al uso de anticonceptivos orales. No obstante, en un estudio casoscontroles danés no se encontró correlación entre el riesgo de melanomas y la edad de la menarquia o menopausia, la duración de la vida menstrual, la edad del primer embarazo, el número de embarazos o el uso de anticonceptivos orales (14). El melanoma puede desarrollarse "de novo", sobre un melanocito único de la piel, previamente normal. Esto es lo que probablemente sucede en la mayoría de los casos. Sin embargo existen lesiones que son claramente precursoras de MMC: los nevus melanocíticos congénitos, el léntigo maligno, el nevo atípico (antes llamado "displásico") y los nevus melanocíticos de localización palmo-plantar (15,16,17). El número total de nevus melanocíticos es uno de los factores de riesgo más importantes en el caso del MMC. La presencia de numerosos nevus en una persona sirve más como marcador para predilección de desarrollo de melanoma, que como precursor de melanoma. Las personas que presentan más de 50 nevus melanocíticos comunes tienen un factor de riesgo 3 veces superior al de la población normal y las personas que tienen más de 100 nevus tienen 7.6 veces más riesgo en desarrollar un melanoma (18). Los nevus congénitos gigantes presentan un elevado riesgo de malignización. Las lesiones que presentan mayor riesgo son las más extensas (más de 20cm de diámetro). Se ha calculado que la incidencia

11 de melanoma en este contexto es de 4-20% (10,19). Afortunadamente los nevus melanocíticos congénitos gigantes son poco frecuentes, ya que aparecen en menos de 1 en 20,000 nacimientos (20). Otras lesiones que se mencionan con cierta frecuencia y que sirven como asiento de MMC son el liquen escleroso y atrófico en niños y mujeres y el vitíligo (8). Por otro lado la inmunosupresión tanto por enfermedades genéticas, adquiridas o secundarias a tratamientos que depriman la inmunidad suponen un riesgo de 3 a 5 veces mayor para MMC (8). Se estima que un 5-10% de los casos de MMC son de carácter familiar existiendo en ellos predisposición heredada con un patrón autosómico dominante con penetrancia elevada (8). Los individuos normales son capaces de reparar el ADN lesionado por la radiación o por carcinógenos ambientales. Existen trastornos debidos a alteraciones en la reparación celular, por lo que presentan inestabilidad cromosómica, hipersensibilidad a la radiación y a las sustancias químicas carcinogénicas y un mayor riesgo de neoplasias malignas. Entre estos figura el xeroderma pigmentoso, el cual es un trastorno autosómico recesivo donde ocurre un fallo enzimático en la reparación del ADN dañado por las radiaciones solares, existiendo en estos pacientes la posibilidad de sufrir 1,000 veces más de melanoma que en la población donde se realizó dicho estudio (21,22). Hoy se sabe que el melanoma es una enfermedad poligénica, en la que se han comprobado más de 20 genes alterados. Los genes más importantes están localizados en los cromosomas 1, 6, 9 y 12 (23,24). El más estudiado de ellos es el cromosoma 6. Se ha encontrado reacomodos en el brazo largo de este cromosoma, como consecuencia de deleciones en 6q Esto sugiere que la pérdida del material genómico podría condicionar alteraciones que contribuyen a la patogénesis temprana del melanoma mediante la inactivación de los genes supresores de tumores (25). En los últimos años, el número de alteraciones genéticas en estos pacientes ha sido tan constante y variado que algunos autores han propuesto que este tumor sea considerado como una enfermedad genética más (26). En los casos de MMC de carácter familiar las alteraciones

12 genéticas predisponen a otros tipos de tumores malignos asociados, como cáncer de páncreas y tumores del sistema nervioso; además existe en ellos una mayor susceptibilidad para presentar carcinomas basocelulares, curiosamente no es así con el carcinoma espinocelular (27). Algunos investigadores mencionan una posible asociación entre el melanoma y el uso de insecticidas como el dibromocloropropano usado en las plantaciones de banana (28), así como algunos órganos clorados, diclorodifeniltricloroetano, creosota y lindano (29); otros lo relacionan con la presencia de algún tipo de papiloma virus humano (30) y otros encuentran una posible relación entre el consumo de fármacos, como el levodopa, y el desarrollo de MMC (31). El melanoma suele presentarse como una mácula, una pápula, placa o nódulo de coloración pardo-negruzca, de un diámetro habitualmente mayor a 1 cm, con los bordes irregulares, asimétricos y, casi siempre, de coloración heterogénea y superficie irregular. El ABCD mnemotécnico ideado para ayudar en el diagnóstico clínico de melanoma es aún válido y útil en la valoración de pacientes con lesiones pigmentadas. En contraste con las lesiones benignas, la mayor parte de los melanomas son asimétricos (A); a menudo tienen bordes (B) irregulares y en muesca. Aunque todas las lesiones benignas tienen color (C) uniforme, por lo común los melanomas son jaspeados con una mezcla de pardo y negro. Sin embargo también pueden verse otros colores incluso rojo, azul y blanco: este último representa áreas de regresión. La mayor parte de melanomas tienen más de 6mm de diámetro (D). No todos los melanomas cumplen estas características y, por el contrario, algunas lesiones melánicas benignas (como algunos nevus melanocíticos) los pueden cumplir también. Sin embargo, esta regla mnemotécnica es operativa en la mayoría de los casos (18,32). Un método de ayuda diagnóstica y que requiere considerable experiencia es el uso del microscopio de epiluminiscencia (dermatoscopio) que puede distinguir entre una lesión

13 pigmentada benigna y un melanoma. Para hacer este método más confiable, se ha vinculado con imágenes digitales y análisis computarizado (33). El diagnóstico definitivo de melanoma depende de la biopsia, seguido de su estudio histológico que además de confirmar el diagnóstico es importante para plantear el tratamiento definitivo y ulterior valoración. Las lesiones sospechosas deben extirparse en su totalidad, cuando sea posible, con un borde de varios milímetros de tejido clínicamente sano. Si existieran adenopatías regionales, estas pueden punzarse para extraer por aspiración el material que será examinado. Muchas veces esta biopsia es el tratamiento del melanoma, de ahí la necesidad de su resolución en forma correcta, ya que muchas biopsias mal efectuadas determinan pronósticos ominosos evitables (33). Además la histopatología también nos permite confirmar a cual de los diferentes subtipos clínicos patológicos de melanoma pertenece la lesión: diseminado superficial, léntigo maligno, nodular, acral, y otras variantes menos frecuentes (verrucoso, polipoide, de mucosas, nevoide, nevus azul celular maligno, nevus de Spitz maligno, amelanótico y desmoplásico y neurótropo). Asimismo la histología permite desarrollar la clasificación en niveles de microinvasión a través de las capas de la dermis y predice el riesgo de metástasis o supervivencia en función del grosor tumoral por medición cuantitativa de la invasión en milímetros (34). En 1,969 Clark y cols. demostró una clara relación entre el nivel histológico de invasión del melanocito y el pronóstico del paciente (35). Estos autores describieron 5 niveles progresivos de invasión por el melanoma: I a nivel intraepidérmico o in situ; II en la dermis papilar; III en la unión de la dermis papilo-reticular; IV en la dermis reticular y V en el tejido celular subcutáneo. Los niveles más altos, que indican una mayor invasión, representa un pronóstico más sombrío. Luego, Breslow propuso el espesor tumoral medido en milímetros como el mejor criterio para evaluar el pronóstico del melanoma (36). Esta medición se realiza con el micrómetro del

14 microscopio y se toma desde la parte superior del estrato granuloso de la epidermis hasta el punto más profundo del melanoma. Si la lesión está ulcerada se considera el borde superior de la ulceración como el margen superior. Entre los criterios de Clark y Breslow existe una importante correlación, sin embargo, en ocasiones nos podemos encontrar con diferencias significativas. Por ejemplo, si el melanoma es exofítico puede penetrar muy poco en la dermis y tiene, por tanto un nivel de Clark pequeño, mientras que al ser grueso, el índice de Breslow es alto. Y viceversa, algunos melanomas que apenas alcanzan 1 milímetro de profundidad se corresponden fácilmente con un nivel III o II de Clark, lo cual significa un pronóstico de supervivencia fácilmente ominoso. Debido a ello, en casos concretos de discordancia, se suele tomar la referencia a la profundidad como mejor índice del pronóstico vital. Con la combinación de ambos, se logra la valoración del tumor primario, factor fundamental en la clasificación TNM, la cual nos permite determinar, a modo práctico, los estadios clínicos: I enfermedad local, II enfermedad local más metástasis regional y III enfermedad local más metástasis a distancia (37,38). El tratamiento de elección del MMC es aún la exéresis quirúrgica. La detección temprana mientras la lesión todavía es delgada (menos de 1mm) y la excisión apropiada ofrecen al paciente la mejor oportunidad de curación. Sin embargo, hay ocasiones en que otras modalidades o técnicas quirúrgicas pueden o deben usarse, como la criocirugía profunda (por ejm un léntigo maligno facial amplio en un anciano) (39). En ciertas circunstancias se prefiere la cirugía de Mohs, la cual permite una máxima conservación de tejido sano y proporciona un mejor control histopatológico habitual (40), y es el tratamiento más adecuado del léntigo maligno.

15 El MMC se puede diseminar mediante extensión local a través de los ganglios linfáticos y/o rutas hematógenas a sitios distantes. Cualquier órgano puede estar afectado por la metástasis, siendo los más frecuentes la piel, el tejido celular subcutáneo, los ganglios linfáticos y las vísceras como el pulmón, hígado, cerebro, hueso y tracto gastrointestinal. La mayoría de los pacientes que mueren de MMC presentan metástasis en múltlipes órganos y sistemas. Las causas más frecuentes de fallecimiento son el fallo respiratorio y las metástasis del sistema nervioso central, que se afecta en el 49% de las autopsias en algunas series (11). El tratamiento de estas metástasis deberá buscar una mejoría en la calidad de vida y en ese sentido la extirpación quirúrgica de cuantas metástasis sean accesibles resulta de interés (41). La quimioterapia como tratamiento coadyuvante en el MMC no ha demostrado gran eficacia. Se ha intentado múltiples ensayos randomizados con poliquimioterapia (DTIC, nitrosoúreas, cisplatino, etc.) y con inmunoterapia con inyección de BCG, Corynebacterium parvum, y otros estimulantes; pero sin mejoría en la supervivencia de los afectados (42). El que sí ha demostrado su eficacia en el MMC de alto riesgo (mayor de 4mm o con ganglios positivos) es el interferón alfa dado por un año (43,44); aunque algunos autores no reportan beneficios sobre el intervalo libre de enfermedad ni en la supervivencia global (45). El melanoma se considera relativamente radiorresistente, lo que limita la utilidad de la radioterapia en su tratamiento. El dogma de la radiorresistencia del MMC ya fue motivo de una intensa discusión en un simposium sobre melanoma que tuvo lugar en 1945, cuando Williams intentó rebatir el hasta entonces inalterable concepto de la resistencia del melanoma a las radiaciones ionizantes (46). Actualmente se considera que la radioterapia es un tratamiento muy útil en la paliación local de las metástasis del MMC y que la radiobiología de este es muy compleja, y no existe un esquema de tratamiento universal que sea válido en todos los casos, aunque en general se aceptan que las fracciones de dosis mayores son más eficaces que el fraccionamiento convencional, siempre que sean posibles de administrar sin causar toxicidad

16 (47). En algunos estudios se a utilizado con mucho éxito en melanomas in situ que surgen en piel dañada por el sol (léntigo maligno) (33). Otros concluyen que en melanomas de mucosas de las vías aerodigestivas superiores, vagina y conducto anal se obtienen resultados semejantes a los consegidos con cirugía, con un 70% de respuestas completas y un 25% de supervivencia libre de enfermedad, con dosis por fracción superior a 4 Gy (47).

17 4. MATERIAL Y MÉTODO 4.1 POBLACIÓN La población estudiada son todos los pacientes con diagnóstico clínico de MMC confirmado por su histopatología, atendidos entre Enero de 1,992 y Diciembre del 2,001 en el HC FAP. 4.2 INSTRUMENTOS - Recursos Humanos: Médico Residente autor del presente estudio. - Recursos Materiales: - Servicio de Dermatología del HC FAP - Servicio de Anatomía Patológica del HC FAP: - Libro de Archivo de Diagnósticos Histopatológicos. - Fichas Histopatológicas de los pacientes con diagnóstico de MMC. - Servicio de Registro y Archivo del HC FAP: - Historias Clínicas de los pacientes con diagnóstico histopatológico de MMC. 4.3 METODOLOGÍA Tipo de Estudio Descriptivo, retrospectivo, lineal y observacional Diseño Metodológico

18 - Sobre un número de 505 pacientes con diagnóstico histopatológico de algún tumor maligno cutáneo, evaluados en el HC FAP durante los años 1,992 y 2,001, se seleccionaron 25 pacientes con diagnóstico de melanoma maligno cutáneo. - Todos los pacientes fueron evaluados, diagnosticados y tratados en el HC FAP. Un escaso número tenía diagnóstico histopatológico de melanoma realizado en otro establecimiento de salud haciéndoseles un nuevo estudio anatomopatológico en el HC FAP para confirmar el diagnóstico. - La selección de pacientes con diagnóstico histopatológico de melanoma en el Servicio de Anatomía Patológica del HC FAP fue recolectada en la Ficha Selección de Pacientes (Anexo 1). - Los datos de la anamnesis, diagnóstico y tratamiento obtenidos de las historias clínicas de los pacientes seleccionados fueron registrados en la Ficha Recolección de Datos (Anexo 2).De dichos expedientes clínicos se extrajo la siguiente información: tiempo de evolución, edad, sexo, fototipo, lugar de nacimiento y procedencia, ocupación, antecedentes personales y familiares de interés, variedad clínica e histológica de los MMC, topografía, medición de los niveles de Clark e índice de Breslow, presencia de metástasis y tratamiento recibido. - Se creó una base de datos para introducir la información recopilada y se analizan utilizando las pruebas estadísticas Chi Cuadrado (x 2 ) y Normal (z) para proporciones. El criterio para evaluar la significancia de las pruebas fue: Si p<0.01 la prueba es altamente significativa Si p>0.1 la prueba es no significativa Si 0.01<p<0.1 la prueba es significativa

19 - Se realizó el seguimiento de la evolución de la enfermedad (supervivencia o mortalidad) en los pacientes estudiados al año, 3 años y 5 años luego de realizado el diagnóstico Variables de Estudio Independientes: -Edad -Sexo -Ocupación -Color de Piel -Localización de lesión -Tipo clínico histológico -Profundidad de lesión -Presencia de metástasis Dependientes: -Paciente con melanoma maligno cutáneo Intervinientes: -Enfermedades asociadas

20 5. RESULTADOS La muestra poblacional en estudio de pacientes con melanoma ocurridos entre 1,992 a 2,001, en el Hospital Central FAP, fue de 25 casos. Se observa que durante el último quinquenio ha ocurrido un aumento progresivo en la incidencia de los pacientes afectados (Gráfico N 01); siendo en estos cuatro últimos años la ocurrencia mayor con 19/25 pacientes (76%), con respecto a los 6 primeros años (24%) (Tabla N 01). No se registró ningún caso de melanoma en los años 1,993 y 1,995, y el pico más alto se obtuvo en el último año estudiado con 8/25 casos (32%) (Gráfico N 02). De todos los pacientes estudiados, 11/25 fueron de sexo femenino (44%) y 14/25 de sexo masculino (56%) (Tabla N 02), observándose entonces un ligero predominio en este último (Gráfico N 03), sin diferencia estadística significativa. La edad promedio del grupo en estudio en ambos sexos fue de 66 años, con un rango de 28 a 95 años. El grupo etáreo más afectado fue el que tenía más de 68 años con 17/25 pacientes (68%) (Tabla N 03). De ellos, los pacientes entre 78 y 87 años fueron los que tuvieron la más alta incidencia de melanoma, con 10 de 25 pacientes en total para ambos sexos (40%) (Gráfico N 04). El promedio de edades para el sexo femenino fue de 62 años y de 73 años para el sexo masculino. Los pacientes de menor edad fueron mujeres de 28 y 37 años, quienes presentaron un melanoma acral en la zona plantar y un melanoma de extensión superficial en el muslo izquierdo, respectivamente. Ambas se encuentran actualmente con evolución favorable

21 luego de habérseles sometido a exéresis quirúrgica seguido de injerto de piel hace 3 y 2 años respectivamente. El paciente de mayor edad tenía 95 años y presentó un melanoma acral tipo amelanótico en el dorso del pie izquierdo, diagnosticado hace 2 años. Este paciente hizo metástasis posterior a próstata y a diferentes huesos; sometiéndosele a amputación del pie y quimioterapia hasta la actualidad. Los lugares de nacimiento de la mayoría de los pacientes fueron de diferentes provincias del Perú con 19/25 pacientes (76%). Muchos tenían como procedencia la ciudad de Lima (Tabla N 04 y Gráfico N 05) con 12/25 casos (48%). De toda la población en estudio 21/25 pacientes procedían de departamentos ubicados en la costa del país (84%); 10/25 pacientes (40%) procedían de la zona norte del Perú. La mayoría de pacientes mujeres fueron amas de casa con 9/11 casos (82%). En el caso de los hombres, 5/14 pacientes (36%) tuvieron ocupación militar (Tabla N 05). Los tipos de piel predominante según la escala de Fitzpatrick fueron las de tipo III y IV con 22/25 pacientes (88%) (Tabla N 06 y Gráfico N 06) presentándose sólo 2 de 25 casos de varones con piel tipo II (8%) y un sólo caso de piel tipo V en una mujer (4%). El tipo clínico de melanoma que más se encontró fue el acral con 13/25 casos (52%). Hubo 3/25 casos de melanoma nodular y un número igual de melanoma léntigo maligno. Sólo existieron 2/25 casos de melanoma de extensión superficial (8%) (Gráfico N 07); ambos presentados en el sexo femenino. De todos los casos de melanoma acral, 8/13 pacientes (62%) fueron varones (Tabla N 07 y Gráfico N 08).

22 Existieron 2 casos de melanoma maligno de mucosas (8%). El primero de ellos se presentó en la mucosa nasal en un varón de 68 años; y el segundo en la mucosa anorectal de una anciana de 80 años, diagnosticados hace 3 y 1 año respectivamente. Asimismo se presentaron 2/25 casos (8%) de melanoma con foco primario extracutáneo: en una anciana de 80 años de edad a quien hace 2 años se le halló un melanoma coroide en el globo ocular derecho y que un año después hizo un melanoma de extensión superficial en la zona del cuello. El otro caso ocurrió en un varón de 31 años e inicialmente presentó un melanoma en un ganglio cervical hace 6 años y que un año después hizo metástasis a piel, a ganglios retroperitoneales y al yeyuno, falleciendo 2 años después con falla orgánica múltiple, a pesar del tratamiento instalado (exéresis quirúrgica, quimioterapia, radioterapia y finalmente inmunoterapia). Con respecto al tiempo transcurrido entre la aparición de la lesión y el momento de la primera consulta vemos que solo 8/25 pacientes (32%) consultaron por primera vez durante el primer año de enfermedad; 15/25 pacientes (60%) lo consultaron después del primer año y antes del séptimo año de enfermedad. Hay que resaltar que 2/25 pacientes (8%) recién lo hicieron 10 años después de aparición de la lesión (tabla N 08), correspondiendo estos a un caso de melanoma léntigo maligno y uno de melanoma nodular. Todos los casos de melanoma acral tuvieron su primera consulta antes de los 6 años de aparecida la lesión. Los 2 casos de melanoma de mucosas fueron consultados durante el primer año de enfermedad. De los 4 pacientes fallecidos, 2 con melanoma acral consultaron por primera vez a los 3 y 4 años de aparecida la lesión; un paciente con melanoma de extensión superficial consulto al tercer año y un paciente con foco primario en ganglio consulto al año y medio de haber aparecido la lesión melanica en piel.

23 La distribución topográfica de las lesiones se desarrollo de la siguiente manera: la región mas afectado por el melanoma fue el miembro inferior con 15/25 casos (60%) (tabla N 09); continuando la zona de la cabeza y cuello con 8/25 pacientes afectados; aquí se incluye a los dos pacientes con foco primario en ganglio cervical y en globo ocular, así como al paciente con melanoma en la mucosa nasal. No se presentó ningún paciente con melanoma en el tronco. Hubo un sólo caso de una paciente con afección del miembro superior (brazo). De 5 casos con foco primario en piel de cabeza y cuello, 4 correspondieron a varones; y de los 15 casos de melanoma de miembros inferiores, 7/15 pacientes (47%) fueron mujeres. De los 15 pacientes con lesiones de miembros inferiores, 13/15 (87%) fueron de presentación acral; siendo los dedos de los pies los más afectados con 4/13 pacientes (30%); 3/13 pacientes presentaron melanoma en talón y un número igual tuvo afectado la planta del pie (tabla N 10). Hubo un sólo caso de lesión en lecho ungeal. Del total de melanomas acrales, 5/13 pacientes (39%) ocurrieron en el sexo femenino. Los diferentes tipos clínicos de lesiones de melanoma en piel se distribuyeron de la siguiente manera: los 13/13 casos de melanomas acrales ocurrieron en el pie (tabla N 11), no existiendo ninguno en la mano. Los 3/3 casos de melanoma léntigo maligno ocurrieron en el segmento cabeza: uno en la región parietal, uno en la mejilla y uno en el pabellón auricular. Los 2/2 casos de melanoma de extensión superficial se presentaron en el muslo. De los 3/3 casos de melanomas nodulares, 2 de ellos ocurrieron en la cara (malar y mejilla), y uno en el brazo. En los pacientes donde hubo registro del estadiaje en niveles de Clark, se halló con más frecuencia al nivel IV con 9/23 casos (39%); 6/23 pacientes (26%) tuvieron nivel V, y un sólo caso tuvo nivel I (tabla N 12). En 2 pacientes (uno con foco primario en ganglio

24 cervical y otro en mucosa nasal) no hubo registro del nivel de Clark. De los 4 pacientes fallecidos en 3 de ellos si hubo dicho registro; 1 del nivel IV y 2 del nivel V. Asimismo las metástasis ocurrieron en pacientes con niveles III, IV y V. Estas se presentaron en 8/25 pacientes (32%). El caso con metástasis con nivel de Clark III ocurrió en ganglio inguinal, y se presentó en un paciente que tuvo melanoma en el primer dedo del pie. Los 3 casos de metástasis en pacientes con nivel de Clark IV ocurrieron así: uno en pulmón, teniendo como foco primario el talón derecho; un paciente con melanoma plantar hizo metástasis en pulmón y en piel de la región posterior del tórax, y el otro paciente con melanoma en talón izquierdo hizo metástasis a hígado y a los huesos de la columna dorsal. De los 4 pacientes con nivel de Clark V: uno hizo metástasis a pleura, con foco primario en zona interdigital del pie; otro con melanoma en el primer dedo del pie lo hizo en la cadena ganglionar inguinal del mismo lado; otro con melanoma en el dorso del pie hizo metástasis a la próstata y a múltiples huesos; y el último con melanoma plantar hizo metástasis hepática, que finalmente lo llevó a la muerte. Con relación al tiempo de supervivencia luego del diagnostico, el menor tiempo fue de 2 años en un paciente con melanoma acral y que tuvo metástasis ósea y hepática, y el mayor hasta la fecha, es de 10 años 2 meses en un paciente con melanoma acral Clark V, quien hizo metástasis pulmonar y se encuentra en tratamiento actual con inmunoterapia. En los pacientes con registro del índice de Breslow, 5/22 casos (23%) tuvieron una profundidad mayor a 3.1 mm, aunque un grupo de 7/22 pacientes (32%) lo tuvieron entre (tabla N 13). Asimismo, 5/22 pacientes (23%) tuvieron el menor índice de Breslow (<0.75). No se encontró registro de Breslow en 3 pacientes; en los 2 con afección de mucosas y en uno con foco primario en ganglio, quién finalmente falleció. Los otros 3 pacientes fallecidos tuvieron un índice entre (1 caso) y 2 casos con índice >3.1.

25 Los pacientes con melanoma recibieron diversos tratamientos (tabla N 14); a 7/25 pacientes (28%) se les realizó solamente resección quirúrgica de la lesión (a 4 de ellos además se les colocó un autoinjerto, dependiendo de la zona afectada). Los 3/3 pacientes que presentaron melanoma lentigo maligno fueron sometidos a esta terapia. Asimismo, a 5/25 pacientes (20%) además de la exéresis quirúrgica recibieron quimioterapia, 2 con melanoma acral, uno con melanoma de mucosa anorectal, uno en mucosa nasal y uno con foco primario ocular. En ellos hubo un fallecido con melanoma acral. De los pacientes con melanoma acral, a uno de ellos, además de la resección quirúrgica de la lesión y de la cadena ganglionar inguinal, se le instauró tratamiento quimioterápico, presentando hasta la fecha evolución favorable luego de poco más de un año de tratamiento. A dos pacientes a quienes se les realizó exéresis de la lesión más quimioterapia (uno de ellos también recibió radioterapia) se les agregó posteriormente interferón alfa; uno de ellos falleció 6 meses después de iniciada esta medicación debido a lo avanzado de su enfermedad. De los 13 pacientes con melanoma acral, 8 de ellos (67%) tuvieron que ser sometidos a amputación. De estos, 3 recibieron además quimioterapia, falleciendo uno de ellos 4 años después de iniciado dicho tratamiento. El diagnóstico clínico de los diferentes tipos de melanoma fue realizado en los consultorios externos de diferentes especialidades. En el consultorio de Dermatología fue donde se realizó el primer diagnóstico clínico en la mayoría de los pacientes con 17/25

26 casos (68%) (Tabla N 15)). Luego continuó el consultorio de Cirugía General con 4/25 casos (16%). En el consultorio de Oncología sólo se realizó el diagnóstico inicial en 2/25 pacientes (8%). Asimismo, hubo un sólo caso diagnosticado en el consultorio de Cirugía Plástica que correspondió a un paciente con melanoma nodular en mejilla. Ninguno de los 2 casos de melanoma en mucosas fue visto en el consultorio de Dermatología, siendo evaluados en el consultorio de Otorrinolaringología, el caso de melanoma nasal, y en Cirugía General el de melanoma anorrectal. Contrariamente todos los casos de melanoma léntigo maligno y de extensión superficial fueron diagnosticados en el consultorio de Dermatología. Como se mencionó anteriormente, se registraron 2 casos de melanoma maligno cutáneo, con antecedentes de melanoma en otros órganos internos (uno con melanoma en globo ocular y otro en ganglio cervical). Sólo se reportó un caso con antecedentes familiares de melanoma, en el padre de una paciente con melanoma léntigo maligno en pabellón auricular, aunque no se especificó el tipo y lugar del melanoma en dicho familiar.. Sólo en 2 Historias Clínicas de la totalidad de pacientes estudiados hubo registros de presencia de 3 nevus atípicos en un caso y de 4 en el otro caso. No se encontró datos de presencia de otras patologías médicas (nevus gigantes, pilosos, léntigos malignos, etc.).

27 6. DISCUSIÓN El cáncer cutáneo es frecuente en poblaciones que comparten un tipo común de piel, cuya característica es la de estar desprovista de pigmento para proteger de las radiaciones ultravioletas (UV). Por ello es común presentarse en zonas con alta exposición a estas radiaciones como en ciertas regiones de Estados Unidos, Australia, Nueva Zelanda, Suecia, etc.; siendo poco frecuente en piel morena y oscura. El MMC es una de las neoplasias cuya incidencia esta aumentando en individuos de raza blanca con mayor rapidez que la de cualquier otra forma de cáncer a excepción del cáncer de pulmón en mujeres de algunos países (48,49). En estos existe alguna tendencia a duplicar el número de casos cada 10 a 15 años (50,51). La mortalidad esta estabilizada o crece a una velocidad inferior, lo que se debe a una precocidad en él diagnostico (52). En el Perú los tumores de piel ocupan el cuarto lugar dentro de todas las neoplasias malignas para todas las edades, luego del cáncer de cérvix, mama y estómago (53). Su presentación es mas frecuente a medida que aumenta la edad, ocupando el primer lugar en las personas mayores a 85 años para ambos sexos. Entre los tumores malignos de piel, el MMC es la tercera neoplasia más frecuente después del carcinoma basocelular y del carcinoma epidermoide con una tasa cruda de 1.36 por 100,000 para ambos sexos en Lima Metropolitana (54). Estas cifras son algo menores a las obtenidas para otros países del Sur y Centro América como en Colombia con 2.7 por 100,000; Brasil 2.1 por 100,00; y Costa Rica 1.8 por 100,000(55); Jamaica 1.4 por 100,000(56) y Argentina 2.0 por 100,000(57); y muy ampliamente inferiores a los

28 obtenidas en otros países donde la raza blanca es el fototipo de piel predominante, siendo Queensland, Australia, la región que cuenta con la mayor incidencia mundial con 43.5 casos por 100,000 habitantes por año (4,58). En nuestro estudio también se encontró que el MMC ocupa el tercer lugar entre las neoplasias malignas de piel. De 505 casos con diagnóstico histológico de algún tumor maligno cutáneo durante los años 1992 a 2001, 25 de ellos (4.95%) padecieron MMC. Valores algo parecidos se registraron en un estudio realizado en el Hospital Naval de Lima entre 1984 y 1993 donde 6.53% de las neoplasias cutáneas malignas fueron MMC (59). La condición socioeconómica, racial, entre otras, en los pobladores de esta institución militar permiten tener características fenotípicas mas o menos parecidas a las de la población de la fuerza aérea. El aumento progresivo de casos también se ve reflejada en este estudio, donde se obtuvo que en los últimos cuatro años las tres cuartas partes del total de pacientes se presentaron en este periodo (Tabla N 01), siendo el pico mas alto durante él ultimo año estudiado (32%) (Gráfico N 01 y N 02). Esto puede atribuirse a las progresivas campañas de capacitación de los médicos de la fuerza aérea con respecto a ésta y otras patologías. El MMC por lo general afecta por igual a ambos sexos, aunque esta igualdad no se mantiene al individualizarla en algunos países (60). En general una relación varón / mujer mayor de 1.2 se observa en poblaciones con baja incidencia en melanoma (América del Sur, Caribe, Asia). Por el contrario, proporciones menores a 0.8 solo ocurren en Europa (doble incidencia en mujeres de algunas zonas de Europa del Norte) (58,60). En nuestro estudio se encontró una proporción varón / mujer de 1.27 (Tabla N 02 y Gráfico N 03), similar a lo encontrado en otras series nacionales (61,62,63).

29 Algunos autores afirman que el sexo femenino tiene una supervivencia mayor frente al melanoma (1). Estudios realizados con hormonas antiandrogénicas, tales como la flutamida e hidroxi-flutamida, evaluados in vitro sobre la línea celular IIB - MEL - J del MMC humano, cuyos receptores androgénicos presentan función atípica, podría explicar la hormonodependencia del MMC humano (64). En esta serie la edad promedio al momento del diagnóstico fue de 66 años, superior a la de otras series (65,66,67,68), que indican edades medias que fluctúan entre 50 y 56 años. En los últimos años, la esperanza de vida está en aumento en pobladores con condiciones socioeconómicas no bajas, por las mejores medidas higiénicas y de salud en general, y el MMC se incrementa con la edad. Este sesgo, sin embargo, es a menudo tenido en cuenta en estudios epidemiológicos, ya que los datos de incidencia se presentan usualmente ajustados por edades. El MMC se presenta en adultos de todos los grupos de edad con una incidencia máxima entre 30 y 60 años, a excepción del melanoma léntigo maligno, que se da en ancianos y los asociados a nevus congenitos, mas frecuente en niños y adolescentes (37,69,70). En esta investigación se encontró que la frecuencia del MMC tuvo un aumento lento y progresivo desde la tercera hasta la sexta década de vida, para luego presentar un brusco ascenso en la séptima y mantenerse aún con un pico más alto en la octava década (Tabla N 03 y Gráfico N 04), registrándose entonces que el 68% de MMC ocurren en personas mayores de 68 años. En otros estudios nacionales se encontraron resultados diversos. Así, en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas de Lima entre 1990 y 1993 se registraron 349 casos de MMC, siendo el grupo etáreo más afectado los mayores de 80 años para ambos sexos (54). Hay que resaltar que éste instituto por ser enteramente oncológico y además servir como centro referencial, atiende un gran número de pacientes

30 de la tercera edad, muchas veces con patologías de avanzada evolución o en estadios terminales. En el Hospital Cayetano Heredia de Lima el grupo más comprometido fue de 60 a 69 años (61). En el Centro Medico Naval el más afectado ocurrió entre 40 y 59 años (50%) (59); y en el Hospital Belén de Trujillo se encontró que en el grupo entre 60 a 77 años el 55% tuvo ésta enfermedad (62). El paciente de menor edad tenía 28 años. No se registró ningún caso en niños, a diferencia de otros estudios nacionales donde Díaz, reportó en el Hospital Belén de Trujillo un caso de una niña de 9 años de edad con melanoma nodular facial (62), y Valdivia en el HC FAP reportó un caso en una niña de 8 años (63). Algunos estudios indican que el MMC cada vez es más frecuente su observación en niños y adolescentes (70,71), resaltando que la detección temprana representa la principal medida para mejorar la supervivencia, y aunque muchos MMC surgen de nevos melanocíticos, el factor de riesgo más importante está relacionado a la exposición temprana a la luz UV. Se ha demostrado que la luz UVB altera la estructura del ADN a través de la formación de dimeros de pirimidina. El daño acumulativo en el ADN del melanocito con el tiempo puede formar melanomas (71). Con respecto a la procedencia de los pacientes afectados observamos que la mayoría lo hace de la capital del Perú, un importante número de ellos proceden del norte del país (36%) (Tabla N 04 y Gráfico N 05). La radiación solar es más intensa en esta zona, sobretodo en meses de verano, afectando aun más a los departamentos de Tumbes y Piura, de donde provenía un 24% de pacientes con MMC, por encontrarse más cercanos a la línea ecuatorial. Las tasas de incidencia y mortalidad por melanoma son generalmente mayores cerca de esta línea. La radiación UVB aumenta con el ángulo de incidencia de los rayos solares, aunque en zonas con distinta latitud puede haber la misma incidencia de MMC por la influencia de otros parámetros como la altitud, presión atmosférica, intensidad de la radiación solar, espesor de la capa de ozono; que modificarían la cantidad de radiación

31 UV (22), ello explicaría el porqué de la procedencia de pacientes de otras zonas geográficas del Perú donde las condiciones climáticas son muy variables. Además la radiación que alcanza la superficie terrestre disminuye cuando la atmósfera contiene elevadas concentraciones de vapor de agua, por lo que en climas secos y soleados el nivel de radiación UVB es alta (72). Aunque la etiología del MMC es multifactorial y compleja, la exposición solar es uno de los principales factores intervinientes en la formación de MMC. Esto tiene que ver mucho, entre otros factores individuales, con la ocupación, pues es más frecuente en personas que trabajan al aire libre que las que lo hacen bajo techo y con exposiciones intermitentes mas que continuas (73). La piel expuesta al sol con regularidad está protegida por su bronceado, mientras que la piel expuesta intermitentemente está menos pigmentada e indefensa frente a los efectos nocivos de la radiación UV; por ello se ha propuesto que periodos cortos e intermitentes de exposición UV intensa son mas peligrosos que la exposición moderada regular (74). En esta serie la ocupación de la mayoría de las personas (Tabla N 05), como los militares, pescadores, albañiles, incluso las amas de casa, dependiendo del estilo de vida (por ejemplo exposición de tipo recreativa), exige probablemente una exposición poco habitual y discontinua a la radiación UV ocurriendo entonces un riesgo mayor de sufrir MMC mas aún si estas personas tienen piel clara. El eritema producido por los rayos UV en pieles no pigmentadas aumenta el riesgo de desarrollar MMC. Estos datos suponen la aparente paradoja de que los rayos UV pueden a la vez disminuir el riesgo de desarrollar MMC al activar el sistema pigmentario y aumentarlo al inducir lesiones del ADN que pueden favorecer la aparición de un tumor futuro. La complejidad del problema queda ilustrada por un estudio que indica que las personas que se queman al sol a causa de una exposición no regular y no habitual a la luz UV son mas propensos a desarrollar nevus

32 atípicos o irregulares que las personas que toman el sol habitualmente y que se exponen, por tanto, a mayores dosis de radiación UV (75). Con respecto al tipo de piel, la más frecuente fue el fototipo III y IV (Tabla N 06 y Gráfico N 06) según la escala de Fitzpatrick, que es la correspondiente a la raza mestiza predominante en nuestro país, donde la pigmentación de nuestros pobladores tiene un amplio rango de intensidad, heredado de la conyugalidad entre los antiguos colonizadores españoles con los indígenas peruanos desde tiempos ancestrales. Los tipos clínico - histológicos de MMC varían según las series, aunque la mayoría de estudios coinciden en señalar que los tipos mas frecuentes son el melanoma de extensión superficial (MES) (57,66,76,77) y para otros lo es el melanoma nodular (62,65). En el caso de pacientes con melanomas primarios múltiples, Stam-Pusthume (78) encontró que 83.4% de MMC primarios eran de tipo de extensión superficial. Actualmente se considera que el MES es el tipo más frecuente (70%) de MMC que ocurre en la raza blanca (2,8,79,80) y su aumento es cada vez mas significativo, así como la tendencia a disminuir en el caso del melanoma nodular (66,81,82). Es importante resaltar que en dichos estudios la incidencia del tipo lentiginoso acral es menor al 10%. En esta investigación se encontró que el tipo de MMC más frecuente fue el melanoma lentiginoso acral (Gráfico N 07), que precisamente es el tipo de MMC más común entre hispanos (también se relaciona su preferencia con japoneses, negros y nativos americanos) (79,83). Este es más frecuente en el sexo masculino (Tabla N 07 y Gráfico N 08), y las zonas más afectadas fueron la parte dorsal de los dedos y la planta de los pies (Tabla N 10). Los factores de riesgo para el melanoma acral están pobremente documentados. Su presentación en la planta del pie se ha relacionado de una manera particular con

33 traumatismos previos, con el caminar o estar de pie por tiempos prolongados y repetitivos, en personas que no utilizan calzados y en áreas del pie que soportan más peso (84). A pesar que al melanoma acral subungeal se le ha querido asociar además a carcinógenos químicos y virales, así como a infecciones micóticas no se ha podido establecer un factor de riesgo especifico con ellos (85,86). Asimismo el melanoma del lecho ungeal muchas veces tiene un diagnóstico inicial erróneo confundiéndosele con el hematoma subungueal, onicomicosis, melanoniquias, etc., siendo esto de mucho riesgo pues la invasión, formación de nódulos y consecuentemente el desarrollo de metástasis sucede mas precozmente (87,88). De todos los melanomas acrales, el plantar es considerado de peor pronóstico (89,90). El tiempo de evolución de la lesión al momento de la primera consulta fue prolongado. Sólo la tercera parte consultó por primera vez antes del primer año de enfermedad (tabla N 08). Quizás las lesiones que desarrollen más lentamente llamen menos la atención del paciente y consecuentemente sean menos preocupantes de los que evolucionan rápido y es probable que entonces consulten tardíamente cuando ya presentan metástasis, como los fallecidos en este estudio. Las regiones topográficas que compromete el MMC en la piel varían según las series, aunque la mayoría de estudios concuerda en señalar que las zonas mas afectadas son el tronco en varones y las extremidades inferiores en mujeres (57,66,77,78,91). En la presente revisión no se encontraron lesiones en el tronco; y el 60% de lesiones se ubicaron en los miembros inferiores, tanto en hombres como en mujeres (Tabla N 09). Una quinta parte se ubicaron en la cabeza y cuello. En todas las series nacionales revisadas la región topográfica más afectada fue la extremidad inferior (59,61,62,63,92). Ello podría reflejar el hábito de vestir con ropas de tallas cada vez mas cortas, según la moda y estación, sobretodo en las mujeres de la costa del país, así como actividades recreativas que

34 condicionan una exposición solar más intensa en dichas localizaciones. Además los malos hábitos en algunas ocupaciones (albañiles, pescadores o simplemente por la mala costumbre de algunas amas de casa de ciertas zonas) de andar descalzos con mucha frecuencia y con antecedentes de traumas repetitivos en el pie, facilitarían la formación de melanomas y este riesgo es aún mas elevado cuando hay nevus melanocíticos en la superficie plantar (93). En una revisión de 60 pacientes con melanomas primarios múltiples, Johnson y cols (91) resaltan la importancia de realizar un examen corporal total en todos los pacientes con diagnóstico de melanoma debido a que la mayoría de lesiones primarias múltiples ocurren en diferentes localizaciones anatómicas del melanoma inicial. Con respecto a la localización de las lesiones según el tipo clínico, los hallazgos en este estudio coinciden con otras revisiones (8,32,79,88). Así el melanoma léntigo maligno es mas frecuente en la cara; el melanoma acral, que fue el predominante, afecta mas plantas y dedos de los pies y el melanoma nodular ocurre principalmente en zonas fotoexpuestas. El MES lo hace principalmente en el tronco de varones, pero en este estudio no se presentó ningún caso en dicha localización (Tabla N 11). Evaluando los factores pronósticos en pacientes con MMC, observamos que el 87% tuvieron invasión profunda (niveles III, IV y V de Clark) (Tabla N 12) y un 68% tuvieron un engrosamiento tumoral superior a 1.51 mm. De todos los casos la cuarta parte tuvo un índice de Breslow mayor de 3.1 mm (Tabla N 13). Los pacientes fallecidos correspondieron predominantemente a los máximos niveles de Clark y Breslow. Estos resultados confirman que los pacientes acuden a consultar por su problema de estadios avanzados de su enfermedad, facilitando que las posibilidades de curación sean pobres. Además este diagnóstico tardío favorece que las metástasis regionales y/o a distancia ocurran con mas frecuencia. En este estudio un 32% de pacientes hizo metástasis tanto a ganglios como a órganos intratorácicos o intraabdominales. En un estudio multicéntrico