k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/715 k 72 Inventor/es: Ochi, Takahiro k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/71 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Agente antirreumático. k Prioridad: JP /86 k 73 Titular/es: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 9, Kandatsukasacho 2-chome Chiyoda-ku Tokyo 1, JP k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Ochi, Takahiro k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION 1 2 La presente invención se relaciona con un agente antirreumático; más concretamente, se relaciona con la utilización de un glicolípido específico. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica que va acompañada de las inflamaciones específicas de las articulaciones y dichas inflamaciones se desarrollan de forma multitudinaria y dan lugar a los síndromes relacionados con ellas. Dichos síndromes progresan normalmente a enfermedades crónicas debido a las repeticiones de remisión y recrudescencia y, en la mayor parte de los casos, la artritis reumatoidedalugaraladestrucción y deformación de las articulaciones. [Cf. RINSHO-TO-KENKYU (Clinic and Research), Vol. 4, N, páginas 7 (3143) a 13 (3149), Octubre, 1977]. No se comprenden las causas de la artritis reumatoide y no se han establecido métodos substanciales para el tratamiento y la curación de la artritis reumatoide; en el momento actual, sólo se aplican algunas farmacoterapias nosotrópicas como tratamientos médicos mayores. [Cf. NAIKAMOOK (Internal Medicine Mazine-book), N 13, un artículo especial titulado Chronical Rheumatoid Arthritis of the Joints, páginas (1980); RINSHO-TO-KENKYU (Clinic and Research), Vol. 4, N, páginas 14 (3) a 19 (31), Octubre, 1977]. En estas circunstancias, ha existido un gran deseo por conseguir nuevas preparaciones farmacéuticas que posean efectos notables en el tratamiento y la curación de la artritis reumatoide. Es un objeto de la presente invención facilitar un nuevo agente antirreumático que puede ser capaz de realizar un tratamiento causal y de curar la artritis reumatoide. Otro objeto de la presente invención es facilitarla utilizaciónde un glicolípidoespecífico para preparar un producto farmacéutico para tratar y curar la artritis reumatoide. Se pueden conseguir los objetos antes citados de la presente invención administrando fármacos antirreumáticos que contengan, como componente activo, un glicolípido representado por la fórmula general (1): 3 Galβ1 4GlcNAcβ1 (3Galβ1 4GlcNacβ1 ) n 3 3 Fucα1 Fucα1 3Galβ1 4Glcβ1 1Cer (donde n es 1 ó2). (1) 4 En la presente descripción las abreviaciones utilizadas para explicar el glicolípido representado por la fórmula general (1) y otras substancias se indican mediante nomenclatura y símbolos facilitados por la International Pure and Applied Chemistry (IUPAC) y la International Union of Biology (IUB). Los ejemplos de estas abreviaciones son como sigue: 0 Gal: Fuc: Glc: Cer: GlcNAc: galactosa. fucosa. glucosa. ceramida. N-acetilglucosamina. Los presente inventores han realizado estudios extensos sobre la nosogénesis y fisiología patogénica de la artritis reumatoide, especialmente la relación de la anomalía inmunológica con respecto a la artritis reumatoide. En cuanto a los resultados de los estudios, los presentes inventores han visto que los glicolípidos específicos representados por la fórmula general (1) poseen actividades farmacológicas sorprendentes para cumplir los objetos antes citados de la presente invención. 2

3 Dichas actividades farmacológicas de los glicolípidos son muy efectivas para el tratamiento de la artritis reumatoide en un uso clínico, por lo que se estableció la presente invención en base a dichos hallazgos Los glicolípidos representados por la fórmula general (1), así la difucosilneolactonorhexaosilceramida (es decir, n en la fórmula general (1) es 1); y trifucosilneolactonoroctaosilceramida (es decir, n en la fórmula general (1) es 2) son compuestos conocidos que han sido aislados de adenocarcinoma humano. [Cf. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 29, N 7, páginas 4672 a 4680 (1980)]. Las estructuras químicas específicas de estos glicolípidos han sido consideradas como las estructuras antigénicas específicas frente a cánceres humanos. En EP-A se describe la utilización de los glicolípidos anteriores como agente anticanceroso. Sin embargo, no se han publicado indicaciones en cuanto a si estos glicolípidos tienen alguna actividad en relación con la artritis reumatoide. Los glicolípidos representados por la fórmula general (1), cualquiera de los cuales está contenido como componente activo en el agente antirreumático de la presente invención, son conocidos en la literatura antes mencionada de la técnica anterior y así estos glicolípidos pueden ser preparados por métodos como los descritos en dicha literatura de la técnica anterior. Más aún, se han hecho ya publicaciones sobre los anticuerpos monoclonales que pueden ser capaces de reconocer las estructuras del azúcar de estos glicolípidos y, por lo tanto, en el caso de preparar estos glicolípidos, tales anticuerpos pueden ser empleados. [Cf. The Journal of Biological Chemistry, Vol. 29, N 7, páginas 4681 a 468 (1984)]. La composición farmacéutica según la presente invención que contiene, como componente activo, el glicolípido anteriormente mencionado, se prepara formulando la misma con vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables para obtener las composiciones farmacéuticas deseadas. Como ejemplos de tales vehículos farmacéuticamente aceptables éstos se seleccionan en función de la forma deseada de composición farmacéutica, incluyendo diluyentes y excipientes tales como rellenantes, diluyentes, ligantes, agentes humectantes, agentes desintegrantes y agentes tensioactivos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser seleccionadas a partir de cualquier forma unitaria de administración deseada y no hay ninguna restricción concreta. En general, en el agente reumático según la presente invención, son preferibles preparaciones para inyección, tales como soluciones, suspensiones y emulsiones. Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas en un producto en forma desecada que puede ser utilizado como estado líquido añadiendo un vehículo líquido adecuado antes de su uso. Si es necesario, se puede añadir también cualquier aditivo, como agentes auxiliares de disolución, agentes tamponantes, agentes analgésicos, conservantes y agentes colorantes a las preparaciones farmacéuticas deseadas. Además de lo anterior, es preferible de forma específica la forma liposómica de las composiciones farmacéuticas para el agente antirreumático según la presente invención. El agente antirreumático según la presente invención puede ser administrado en varias formas de preparaciones farmacéuticas sin ningún tipo de restricción. Por ejemplo, las preparaciones para inyección del agente antirreumático pueden ser administradas por vía intravenosa solas o en combinación con las transfusiones inyectables usuales tales como solución de Linger y solución de glucosa. Si es necesario, se administran las preparaciones para inyección por sí solas por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal. La cantidad de componente activo que debe estar contenida en el agente antirreumático según la presente invención no está específicamente restringida, puede ser adecuadamente seleccionada entre un amplio rango en función del método de administración, del modo de administración, de la finalidad de su uso, de la condición del paciente y del alcance de los síntomas. En general, se administra el componente activo en una cantidad de 0 a ng por día para un paciente adulto y el contenido de componente activo en el agente antirreumático puede ser seleccionado adecuadamente en función de la dosificación del componente activo que deba ser administrada al paciente. El agente antirreumático según la presente invenciónes un agente útil para prevenir y tratar la artritis reumatoide. Así, administrando dicho agente antirreumático, se puede observar un descenso del factor reumatoide (RF). Más aún, hay una normalización confirmada de varios marcadores inflamatorios, tales como el valor de reacción de sedimentación de eritrocitos (RSE) y el valor de la proteína C-reactiva (PCR). Como resultado de la normalización de estos marcadores inflamatorios, los dolores causados por la artritis resultan aliviados, de tal forma que es posible reducir la dosis o interrumpir los agentes antiinflamatorios y agentes analgésicos. Además de los efectos anteriormente mencionados, también hay 3

4 presente una actividad de inhibición del desarrollo de la diaclasis o fractura de los huesos y se puede esperar la misma. Y además también, administrando el agente antirreumático de la presente invención se observan efectos tales como mejoría de los síndromes sistémicos tales como sensación de fatiga, y también de mejoría de las actividades diarias del paciente. Como se ha explicado antes, el agente antirreumático según la presente invención es un agente clinicamente efectivo para la prevención y el tratamiento de la artritis reumatoide. La presente invención va a ser explicada con mayor detalle haciendo referencia a Ejemplos con objeto de describir el agente antirreumático según la presente invención y los efectos clínicos del mismo. Sin embargo, la presente invención no quedará restringida sólo a estos Ejemplos. Ejemplo 1: Preparación farmacéutica de la presente invención. 1 2 Se preparó una preparación farmacéutica en forma de liposomas mediante un método según un artículo escrito por Batzri y Korn: Biochimica et Biophysica Acta, 298 (1973), pp. 1-19, en condiciones estériles. Se mezclaron 0 microgramos de difucosilneolactonorhexaosilceramida (en adelante se hará referencia a ella como F-2 ) con una solución preparada disolviendo 8, mg de lecitina en 1 ml de etanol y una solución preparada disolviendo mg de colesterol en 1 ml de etanol y se vertió la mezcla resultante vigorosamente en ml de solución salina con tampón fosfato (PBS) calentando a aproximadamente 0 C, utilizando una mezcladora vorticial. Se dializó la mezcla resultante en una solución fisiológica de cloruro de sodio durante la noche y luego se filtró (utilizando un filtro de membrana de micrómetros). Se llenaron viales con 0,2 ml de filtrado cada uno para preparar un agente antirreumático que contenía 00 nanogramos del componente activo (F-2) por cada vial. Ejemplo 2: Resultados de ensayos clínicos. 3 4 Se llevaron a cabo ensayos clínicos en los siguientes 8 pacientes de artritis reumatoide (edad media: 3,6 años, y período medio de morbilidad:6,7 años) clasificados como más avanzados que un estado definido. Se administraron 0,2 ml del agente antirreumático de la presente invención (preparado en el Ejemplo 1 y con un contenido de 00 nanogramos de F-2 como componente activo por cada vial) mediante inyección subcutánea (contado como una dosis) en el antebrazo de cada uno de los pacientes. Se llevaron a cabo administraciones continuas durante 2 días como una unidad de curso de tratamiento (un Kur). Se llevó a cabo una unidad de curso de tratamiento cada 2 semanas y se repitió dicha unidad de curso de tratamiento 7 a 9 veces. Aproximadamente 4 meses tras el comienzo de la administración se examinó a los pacientes clinicamente y se evaluaron los resultados. Los resultados de ensayo obtenidos se muestran a continuación. 1) Caso-1: Mujer, 3 años de edad; período de morbilidad 8 años. Evaluada como estado definido de AR, Clase II. Se observaron hinchazones dolorosas en una serie de articulaciones de ambas manos, ambas piernas y ambos codos. También se observaron cambios erosivos marcados en las articulaciones mediante examen por rayos X. 0 (1) Al comienzo de la administración de F-2 6 2,4 23 (2) Tras acabar unidades del curso de tratamiento: (a) 3 1,4 0 (3) Tras acabar 8 unidades del curso de tratamiento: (b) 21 0,7 0 (a) Junto con una disminución de los síntomas de artritis, se redujeron las cantidades de administración de supositorios analgésicos antiinflamatorios utilizados habitualmente y se observaron considerables mejorías de la AR claramente. 4

5 (b) Se observó remisión de las inflamaciones activas. 2) Caso-2: Mujer, 46 años de edad, período de morbilidad 1, años. Evaluada como estado definido de AR, Clase II. En el primer examen médico se observaron hinchazones en manos, dedos de la mano y dedos de los pies y además se quejaba de dolores y rigidez por la mañana. En las actividades diarias, estaban alteradas principalmente las funciones de las manos. Se observaron destrucciones causadas por la artritis reumatoide y cambios erosivos en las articulaciones mediante examen por rayos X. 1 (1) Al comienzo de la administración de F ,0 0 (2) Tras acabar 3 unidades del curso de tratamiento: (c) (c) Los síntomas de artritis desaparecieron y se observó una completa remisión. 2 3 Un año después de los tratamientos no se produjo ni recrudescencia ni recurrencia y el paciente no se quejaba de ninguna rigidez de dedos y ahora practica el golf y otros deportes. Se considera que este caso es un ejemplo excelente de los efectos mostrados por el agente antirreumático de la presente invención. 3) Caso-3: Mujer, 66 años de edad, período de morbilidad años. Evaluado como estado Clásico de AR, Clase III. Se llevó a cabo el examen médico con quejas de contracturas de flexión de ambas rodillas con dolores y abasia, y rigidez de los dedos de la mano con dolores de las articulaciones de la mano derecha. Se realizó una terapia conservadora en ambas rodillas por estiramiento y fijación de las articulaciones de la mano derecha. 4 (1) Al comienzo de la administración F-2: 126 2, 3 (2) Tras acabar 4 unidades del curso de tratamiento: (d) (d) Como consecuencia de la reducción de los síntomas inflamatorios, se observaron mejorías de los síndromes sistémicos producidos por la AR. También se observaron claramente mejorías en las actividades diarias, de tal forma que el paciente puede usar una cuchara. 4) Caso-4: Mujer, 4 años de edad, período de morbilidad 8 años. Evaluado como estado definido de AR, Clase II. Se observaron edemas en una serie de articulaciones de ambas rodillas, ambos hombros, ambos codos y ambas manos. La paciente se quejaba de dolores con alteraciones funcionales en sus actividades diarias. Se observaron destrucciones erosivas de muchas articulaciones mediante examen por rayos X. La paciente fue tratada con terapia de oro (tiosulfato y tiomalato de oro y sodio) durante aproximadamente 4 años, pero no se observó ningún efecto.

6 (1) Al comienzo de la administración de F-2: 1 3,2 91 (2) Tras acabar 7 unidades del curso de tratamiento: (f) (e) Se quejaba de rigidez por la mañana durante 4 horas al día. (f) Se observaron claras mejorías en los síndromes inflamatorios artríticos, tales como reducción de los dolores articulares y desaparición de la rigidez de mañana. ) Caso-: Mujer, 4 años de edad, período de morbilidad 8 años. Evaluado como estado definido de AR, Clase II. Edemas en las articulaciones de ambas manos, dedos, dedos de los pies y ambos codos. La paciente se quejaba de dolores así como de alteraciones funcionales. Se observaron erosiones en las articulaciones mediante examen por rayos X. 2 (1) Al comienzo de la administración de F-2: 0 0,6 6 (2) Tras acabar 9 unidades del curso de tratamiento: (g) 91 0,7-3 (g) No se observaron cambios notables en los marcadores reumáticos, pero se observó reducción del FR (de forma continua) como consecuencia de la reducción de los síndromes artríticos. 6) Caso-6: Mujer, 1 años de edad, período de morbilidad años. Evaluado como estado definido de AR, Clase II. La paciente se quejaba de edemas en las articulaciones de las manos, de los dedos de las manos y de los pies, con dolores. 4 0 (1) Al comienzo de la administración de F-2: 112 2,7 0 (2) Tras acabar 8 unidades del curso de tratamiento: (h) (h) Como consecuencia de la normalización de los niveles de FR y de la RSE, se redujeron los dolores articulares y mejoraron las actividades diarias, tales como bajar las escaleras. 7) Caso-7: Mujer, 6 años de edad, período de morbilidad años. Evaluado como estado definido de AR, Clase II. Se observaron edemas en una serie de articulaciones de ambos hombros, ambas manos, dedos de ambas manos, ambas rodillas y ambos pies y la paciente se quejaba de dolores. Se observaron destrucciones erosivas en las articulaciones por medio de examen por rayos X. 6

7 (1) Al comienzo de la administración de F-2: 63 2,6 117 (2) Tras acabar 7 unidades del curso de tratamiento: (i) 16 2, (i) Como consecuencia de las mejorías de los síntomas inflamatorios de las articulaciones y de los síndromes sistémicos, las actividades diarias, tales como bajar las escaleras, resultaron claramente mejoradas. 8) Caso-8: Varón, 49 años de edad, período de morbilidad 3 años. Evaluado como estado definido de AR, Clase II. 2 Se observaron edemas en las articulaciones de ambas manos, dedos de las manos y pies y el paciente se quejaba de que las actividades diarias ejercidas con las manos y los pies estaban alteradas. Se observaron destrucciones erosivas mediante examen por rayos X y también se observaron hinchazones dolorosas en una serie de articulaciones. (1) Al comienzo de la administración de F-2: 24 2,4 226 (2) Tras acabar 7 unidades del curso de tratamiento: (j) (j) Como consecuencia de la remisión de las inflamaciones activas y de la suspensión del uso de supositorios analgésicos antiinflamatorios, se observaron mejorías significativas en las actividades diarias

8 REIVINDICACIONES 1. La utilización de un glicolípido representado por la fórmula general (1): Galβ1 4GlcNAcβ1 (3Galβ1 4GlcNacβ1 ) n 3 3 Fucα1 Fucα1 (1) (donde n es 1 ó2) 3Galβ1 4Glcβ1 1Cer 1 para preparar un medicamento efectivo en el tratamiento de la artritis reumatoide. 2. La utilización según la reivindicación 1, donde el glicolípido de fórmula (1) es difucosilneolactonorhexaosilceramida (donde n es 1). 3. La utilización según la reivindicación 1, donde el glicolípido de fórmula (1) es trifucosilneolactonoroctaosilceramida (donde n es 2) NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8