RITUXIMAB en artritis reumatoide (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CHU Juan Canalejo) Fecha 26/1/07

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1 RITUXIMAB en artritis reumatoide (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CHU Juan Canalejo) Fecha 26/1/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Rituximab Indicación clínica solicitada: Artritis reumatoide resistente a dos antitnf Autores / Revisores: Ángeles Porta Sánchez, Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. Freire Servicio: Reumatología Justificación de la solicitud: Tratamiento alternativo de artritis reumatoide resistente a dos antitnf Fecha recepción de la solicitud: 20/10/06 Petición a título: Individual 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Rituximab Nombre comercial: Mabthera Laboratorio: Roche Farma Grupo terapéutico: Denominación: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC02 Vía de administración: IV Tipo de dispensación: Uso hospitalario Vía de registro: EMEA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por unidad PVL MABTHERA 500 MG 1 vial ,45 MABTHERA 100 MG 2 viales , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Introducción a la Artritis reumatoide. En el tratamiento de la artritis reumatoide están disponibles diversos medicamentos incluidos dentro del grupo de terapias biológicas, entre los cuales se engloban aquellos que bloquean el TNF-alfa o sus receptores o bien bloquean la vía de actuación de la IL-1. Ambas son citoquinas proinflamatorias implicadas en la patogenia de la artritis reumatoide. Dentro de ambos grupos, se encuentran comercializados en España: - Anti-TNF: infliximab (Remicade ), etanercept (Enbrel ) y adalimumab (Humira ) - Anti-IL: anakinra (Kineret ) Actualmente, en el Hospital disponemos de: - Remicade para el tratamiento de artritis reumatoide y espondilitis anquilosante - Enbrel para el tratamiento de la artritis psoriásica y de la artritis crónica juvenil - Kineret para la continuación de tratamiento de la artritis reumatoide de pacientes como continuación de un ensayo clínico. 1

2 Existen evidencias que sugieren la importancia del papel de los linfocitos B en el desarrollo de la Artritis Reumatoide (AR); sin embargo el papel exacto de estos linfocitos en la inmunopatogénesis de la AR no se conoce completamente. En AR los linfocitos B están presentes en el líquido sinovial inflamado y contribuyen al proceso inflamatorio y, posiblemente de manera directa, a la destrucción de la articulación por un proceso autoantígenos y presentación a los linfocitos T y por generación de autoanticuerpos y secreción de citoquinas. Diversos investigadores han propuesto que una disminución selectiva de los linfocitos B podría ser beneficiosa en el tratamiento de la AR. 4.2 Mecanismo de acción. Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Rituximab es un anticuerpo monoclonal que reconoce el antígeno CD20 expresado en la superficie de la membrana de los linfocitos B, como consecuencia se produce una rápida depleción de estas células en sangre periférica. Esta depleción causa una interrupción del proceso autoinmune de la AR, interrumpe la cascada de inflamación causante de los síntomas de la enfermedad. Tras la unión del anticuerpo a los linfocitos B, se movilizan las defensas naturales del organismo para destruir los linfocitos B marcados. Eliminados los linfocitos B, no pueden generar más anticuerpos que ataquen a los propios tejidos del organismo ni facilitar la inflamación. 4.3 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA (Enero 2007, Julio 2006, respectivamente): en combinación con metotrexato para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa severa que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). FDA: (Febrero 2006) (Rituxan ) indicado en combinación con metotrexato para reducir los signos y síntomas en pacientes adultos con moderada a severa artritis reumatoide activa que tengan una respuesta inadecuada a uno o más antagonistas del TNF. Otras indicaciones aprobadas en España: - Tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular en reacíada o refractarios que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia en combinación o no con rituximab. - Tratamiento de pacientes con linfoma folicular estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o subsiguiente recaída tras quimioterapia. - En combinación con quimioterapia CHOP en el tratamiento de pacientes con linfoma no- Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas. 4.4 Posología, forma de preparación y administración. Cada ciclo de rituximab se compone de 2 perfusiones IV de 1000 mg. La dosis recomendada es de 1000 mg en perfusión IV, seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión de 1000 mg. Primera perfusión de cada ciclo: La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h, pudiendo aumentar, después de los 30 primeros minutos, con incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. 2

3 Segunda perfusión de cada ciclo: Las dosis posteriores se pueden perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h y aumentar, en intervalos de 30 minutos, con incrementos de 100 mg/h hasta un máximo de 400 mg/h. Se deberá administrar premedicación con un antipirético y un antihistamínico antes de cada perfusión de rituximab (paracetamol y difenhidramina). Se debe considerar también la premedicación con glucocorticoides. Se debe realizar una intensa monitorización para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas. Se deberá suspender la perfusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones adversas graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. Las reacciones de grado leve-moderado relacionadas con la perfusión se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de perfusión. 4.5 Farmacocinética. Después de administrar dos perfusiones intravenosas de rituximab, en dosis de 1000 mg, con un intervalo de dos semanas, la semivida terminal media fue 20,8 días (intervalo: 8,58-35,9 días); el aclaramiento sistémico medio, 0,23 L/día (intervalo: 0,091 a 0,67 L/día); y el volumen de distribución medio en equilibrio, 4,6 L (intervalo: 1,7-7,51 L). El análisis farmacocinético poblacional de esos mismos datos proporcionó valores parecidos del aclaramiento sistémico y la semivida (0,26 L/día y 20,4 días, respectivamente). El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el género eran las variables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Después de ajustar la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de distribución mayor y un aclaramiento más rápido que las mujeres. Las diferencias de género en la farmacocinética no son consideradas clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico. Después de la administración intravenosa de dosis de 500 mg y 1000 mg de rituximab en dos ocasiones, con un intervalo de dos semanas, se obtuvieron valores medios de Cmáx de 183 µg/ml (intervalo: 81,8 a 279 µg/ml) y 370 µg/ml (212 a 637 µg/ml) y semividas medias de 17,9 días (intervalo: 12,3 a 31,3 días) y 19,7 días (intervalo: 12,3 a 34,6 días), respectivamente. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con alteraciones hepáticas o renales, ni de pacientes que han recibido múltiples ciclos de tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos en la población con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, que recibió la misma posología (2x1000 mg, IV, con un intervalo de 2 semanas), se asemejaron: concentración máxima media en suero de 369 µg/ml y semivida terminal media de 19,2 días. 4.6 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Actualmente no es posible establecer una comparación del rituximab con otros tratamientos debido a que esta terapia únicamente se aplica en caso de que los resultados obtenidos con uno o más de los restantes no sean satisfactorios. Características de otras terapias de elección preferente Nombre Infliximab Etanercept Adalimumab Presentación Remicade Enbrel Humira Perf IV de 3 mg/kg, las Adultos: 25 mg, 2 veces/semana 40 mg, vía SC/15 días. semana 0, 2 y 6, (vía SC), alternativamente, 50 mg 1 40 mg vía SC/7 días en continuando con una vez a la semana (2 inyecciones de pacientes con Posología dosis de mantenimiento 25 mg administradas disminución de la de 3 mg/kg/8 semanas. aproximadamente al mismo respuesta y monoterapia Perf IV de 2 horas de duración. tiempo). Pediatría (4 a <18 años): 0,4 mg/kg, vía SC (máx 25 mg/dosis) 2 veces/semana con adalimumab. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. 3

4 En base a la depleción de las células B que produce el rituximab, se ha propuesto su utilización como una estrategia terapéutica en el tratamiento de la AR. Tras búsqueda bibliográfica en Medline (hasta Enero 2007), se recogen diversos ensayos clínicos para evaluar su eficacia y seguridad en pacientes refractarios a terapias con fármacos modificantes de la enfermedad (FAME) y/o a terapias biológicas: - The Reflex Study, Fase III (Cohen): Estudio Fase III para evaluar la eficacia y seguridad de Rituximab en pacientes con AR refractarios a terapias anti-tnf (estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas). - The Dancer Study, Fase II (Emery): Estudio Fase II para evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes con AR a pesar de terapia con metotrexato (MTX). - Edwards evalúa la eficacia y seguridad de rituximab en una población de pacientes con enfermedad activa a pesar de terapia con MTX. Dosis de rituximab y glucocorticoides en 3 ensayos clínicos controlados y aleatorizados Estudio Dosis de Rituximab Glucocorticoides IV Glucocorticoides Orales Edwards et al 2 x 1000 mg 2x100mg MP días 1 y mg P, días 2, mg P, días 8-14 Emery et al (Dancer Study) Fase II Cohen et al (estudio Reflex) Fase III 2 x 1000 mg 2 x 500 mg (1) 0 (2) 2 x 100 mg MP* (3) 2 x 100 mg MP* (1) 0 (2) 0 (3) 60 mg P los días mg P los días 8-14 Prednisona oral no influyó en las reacciones a la infusión en la 2ª infusión Premedicación redujo No hubo diferencias marcadamente efectos adversos marcadas en la eficacia relacionados con la infusión de ambas dosis de después de la primera dosis; no rituximab se apreciaron diferencias significativas en la eficacia 2 x 1000 mg 2 x 100 mg MP* 60 mg P los días mg P los días 8-14 MP, metilprednisolona; P, prednisona. -Estudio de Edwars et al: incluyeron una población de pacientes con enfermedad activ a a pesar de terapia tradicional con FAME. - Estudio de Emery et al: dos tercios de los pacientes tenían enfermedad activa a pesar de recibir tratamiento tradicional con FAME y un tercio habían recibido tratamiento con anti-tnf - Estudio de Cohen: pacientes con enfermedad activa a pesar de tratamiento con anti-tnf. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Tabla 1. The Reflex Study: Stanley B. Cohen et al (2006) Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy. Estudio de fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de Rituximab en pacientes con AR refractarios a terapias anti-tnf. Nº de pacientes: 520 pacientes adultos con AR (durante al menos 6 meses), con enfermedad activa ( 8 articulaciones inflamadas y 8 articulaciones tumefactas, valor de PCR 1,5 mg/dl o VSE 28 mm/h y evidencia radiológica de al menos una erosión atribuible a AR) a tratamiento con MXT (10-25 mg/kg/semana), con dosis estables en las 4 semanas previas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Placebo o un único curso de Rituximab 1000 mg perfusión IV, los días 1 y 15, ambos grupos recibieron tratamiento con dosis estables de MTX (10-25 mg/semana) y folatos ( 5 mg/semana). - Todos los pacientes recibieron metilprednisolona 100 mg IV previo a cada infusión de rituximab y un curso de glucocorticoidesorales entre las 2 infusiones de Rituximab (prednisona 60 mg los días 2-7 y 30 mg los días 8-14). - Los pacientes presentaban una respuesta inadecuada a previo o a actual tratamiento con infliximab ( 3 mg/kg; al menos 4 infusiones), adalimumab (40 mg/15 días, durante 3 meses) o etanercept (25 mg, 2 veces/semana durante 3 meses) o eran intolerantes al menos a una administración de alguno de estos agentes. Los pacientes discontinuaron etanercept durante 4 semanas e infliximab o adalimumab durante 8 semanas previas a la aleatorización. -Criterios de exclusión: historia de enfermedad autoinmune reumática diferente de AR, significativa afectación sistémica secundaria a AR, o ACR funcional clase IV. -Tipo de análisis: La evaluación de la eficacia se realizó cada 4 semanas, entre las semanas 4 y 24, posteriormente los pacientes fueron monitorizados durante 18 meses más (duración total del estudio 24 meses). La variable principal de eficacia fue la respuesta ACR20 a la semana 24, y como variables secundarias se evaluaron las respuestas ACR50, ACR70, cambios en el DAS28 y la respuesta EULAR (análisis por intención de tratar). - Los pacientes incluidos en el estudio presentaban un DAS28 basal medio de 6,9, tratamiento previo con una media de 1,5 anti-tnf (40% recibieron 2 ó 3 anti-tnf), con ausencia de eficacia en el 90% de los casos y con dosis media de 4

5 MTX 16,5 mg / semana. - De 7581 pacientes, 520 fueron incluidos en el estudio: 209 fueron randomizados con placebo y 311 con rituximab. Tres de los pacientes fueron aleatorizados pero no recibieron tratamiento. Uno de los pacientes recibió únicamente placebo, fue incluido en el grupo placebo para el análisis de la seguridad y en el grupo tratado para el análisis de la eficacia. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Placebo Rituximab 1000 mg Eficacia a la semana 24 (Análisis por ITT) (n=201) (n=298) ACR20 (%) 18 51* ACR50 (%) 5 27* ACR70 (%) 1 12* Cambio en DAS * Respuesta EULAR buena/moderada (%) 22 65* Respuesta EULAR remisión (%) 0 9 * p< 0,0001 Los pacientes que recibieron rituximab mostraron una mejoría clínicamente importante y estadísticamente significativa en todos los parámetros individuales utilizados para calcular la respuesta ACR, en los niveles de discapacidad, calidad de vida y fatiga (determinados por mejora en los resultados del HAQ DI, SF-36 y FACIT-F, respectivamente). Además, un análisis a las 24 semanas de los datos radiográficos, muestra una tendencia a una menor progresión de daño articular estructural con rituximab. Este análisis radiográfico mostró una reducción en la puntuación de Sharp modificada por Genant en el grupo tratado con rituximab frente a placebo (0,6 vs 1,5), aunque esta diferencia no fue significativa. En relación a los cambios en las erosiones, también se redujeron en el grupo de rituximab (0,4 vs 0,8, p=0,2358), con reducciones estadísticamente significativas en el estrechamiento del espacio articular (0,2 vs 0,5; p=0.0156). Según los autores, la administración de glucocorticoides y el tratamiento previo con anti-tnf puede haber influido en la capacidad para detectar diferencias significativas en los cambios radiográficos entre ambos grupos de tratamiento. Entre la semana 16 y 24, el 40% de los pacientes del grupo placebo y el 1 del grupo de rituximab se consideraron como fallos al tratamiento (definido por una disminución inferior al 20% en el recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas), por lo que recibieron rituximab o cuidados estándar, respectivamente. En este estudio rituximab en combinación con MTX mostró eficacia (beneficio clínico y funcional) en pacientes con respuesta inadecuada a los anti-tnf. La diferencia en los 2 grupos de tratamiento fue evidente después de 8 semanas y se mantuvo durante un periodo de 6 meses con 2 infusiones de rituximab administradas con un intervalo de 15 días. Tabla 2. Emery P et al. The Dancer Study: Paul Emery et al (2006) The efficacy and safety of Rituximab in patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment. Estudio de Fase IIb. Estudio que evalúa la eficacia y seguridad de rituximab en combinación con MTX con o sin glucocorticoides, en pacientes con AR activa resistentes a FAME (incluido a terapias biológicas). Características del estudio: Estudio de fase IIb, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. Se aleatorizaron un total de 465 pacientes que fueron sometidos a un total de 9 regimenes de tratamiento para examinar dos dosis diferentes. Los pacientes fueron evaluados durante 24 semanas en intervalos de 4. Los pacientes recibieron Placebo, Rituximab 500 mg o Rituximab 1000 mg los días 1 y 15, junto con alguna de las siguientes opciones: - placebo - metilprednisolona 100 mg iv/día x 2 días - metilprednisolona 100 mg iv/día x 2 día, seguido de 60 mg /día los días 2-7, continuando con prednisona 30 mg/día los días Todos los pacientes recibieron MTX a dosis de mg/semana. Criterios de inclusión: pacientes con AR moderada-severa al menos durante los 6 meses previos a la aleatorización, a pesar de recibir terapia con mg/semana de MTX durante al menos 12 semanas, con dosis estable durante 4 semanas. Se definió enfermedad activa cuando los pacientes presentaban un recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas 8, elevación de la PCR 1,5 mg/dl y VSG 28 mm/h. Los pacientes debían de haber fallado a 1, pero no más de 5 FAME (diferentes del MTX) y/o terapias biológicas. Criterios de exclusión: pacientes con afectación sistémica asociada a la AR o con evidencias de otras enfermedades o anomalías bioquímicas, historia de reacciones alérgicas o anafilácticas a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos, o a tratamiento previo con rituximab o terapias que depleciones linfocitos y aquellos con historia de infección recurrente. Los pacientes fueron estratificados según el país y el Factor Reumatoide. Los pacientes con FR negativo recibieron exclusivamente Placebo (21 pac) o Rituximab 2 x 1000 mg (64 pac), con o sin glucocorticoides. La variable principal de eficacia fue el ACR 20 a las semana 24, y como variables secundarias, ACR50/70, DAS28, VSG y la 5

6 respuesta EULAR. Resultados eficacia Variables evaluadas Eficacia a la semana 24 (análisis por ITT) Control (placebo) N = 122 Modelo simplificado de informe de evaluación Rituximab 2 x 500 mg N = 123 Rituximab 2 x 1000 mg N= 122 ACR20 (%) 28 55* 54* ACR50 (%) 13 33** 34** ACR70 (%) 5 13*** 20*** Cambio en DAS28-0,67-1,79* -2,05* Respuesta Eular buena(%) 4 14* 28* Ambas dosis son bien toleradas y efectivas cuando se adicionan a MTX en la terapia de paciente con Artritis reumatoide. La respuesta de la variable ACR20 fue independiente de la utilización de los glucocorticoides. Sin embargo, la utilización de premedicación con glucocorticoides vía IV mostró una mayor tolerancia a la primera infusión con rituximab. *p < 0,0001, ** p< 0,001, ***p<0,05 en comparación a placebo Se incluyeron 465 pacientes, de los cuales 367 tenían FR positivo. El DAS28 basal era de 6,8 con una duración media de la enfermedad de 10,4 años y un número medio de 21 articulaciones inflamadas y 33 dolorosas. La dosis media de MTX fue de 15,5 mg/semana. El 31% de los pacientes había recibido terapia previa con 1 anti-tnf. La respuesta ACR20 fue superior en el grupo tratado con rituximab, aunque no se observó una relación dosis-respuesta. Aunque los glucocorticoides no influyeron una respuesta de rituximab se asociaron a una menor incidencia reacciones a la infusión. Las reacciones adversas a la infusión fue el principal efecto adverso y se presentó principalmente en la primera infusión: Reacciones a la infusión Placebo Rituximab 500 mg Rituximab 1000 mg Primera infusión Placebo Glucocorticoide Glucocorticoide IV 19% % 3 29% Segunda infusión Placebo Glucocorticoide Glucocorticoide IV Glucocort IV+oral 8% 16% 1 En el grupo que no recibió glucocorticoides se comunicaron 2 reacciones adversas graves con la primera infusión de rituximab. Se comunicaron infecciones en el 3 de los pacientes tratados con rituximab en comparación al 28% de los pacientes del grupo placebo (6 infecciones graves). Reacciones adversas graves se documentaron en el del grupo de rituximab y en el del grupo control. Con rituximab 500 mg se documentó un ictus con resultado mortal. Un tercer estudio fue realizado por Edwars J et al (N Eng J Med, 2004) para confirmar los hallazgos de un estudio abierto en el cual se observó que la depleción de células B con la utilización de rituximab producía mejoras clínicas sostenidas en pacientes con AR (estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 24 semanas de duración). Se incluyeron 161 pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con MTX que recibieron terapia con: - MTX oral 10 mg/semana - Rituximab 1000 mg, los días 1 y 15 - Rituximab + ciclofosfamida 750 mg, los días 3 y 17 - Rituximab + Metotrexato La administración de rituximab (un curso de 2 infusiones), solo o en combinación con ciclofosfamida o metotrexato, produjo una mejora significativa en los síntomas de AR de acuerdo a los criterios ACR. Todas las respuestas ACR, se mantuvieron a la semana 48 en el grupo de pacientes a tratamiento con rituximab+metotrexato. Resultados eficacia semana 24 semana 48 Eficacia a la semana 24 (análisis ITT) Rituximab + ciclofosfamida N = 41 Rituximab + metotrexato N = 40 Rituximab N = 40 Rituximab + ciclofosfamida Rituximab + metotrexato 6% 8% 9% Rituximab ACR20 (%) 76%* 7* 6* 49%* 6* 3 ACR50 (%) 41%* 4* 3 2* 3* 1 6

7 ACR70 (%) 1 2* 1 10% 1* 10% Respuesta EULAR buena o moderada (%) *Diferencia significativa Popa C et al (Rheumatology (Oxford), 2006 Dec) realizaron un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de ciclos repetidos de rituximab en pacientes con AR. Un total de 37 pacientes con AR refractaria se incluyeron en este programa de ciclos repetidos de rituximab (hasta un total de 5 ciclos, 89 ciclos en total) durante un periodo de seguimiento > 5 años (22 pac) o de 3-5 años (14 pac). La duración media de del beneficio por ciclo fue de 15 meses (máximo de 43 meses) y el tiempo para retratamiento fue de 20 meses. Las causas para retirarse del estudio fueron: ausencia de eficacia (n = 5), reacciones de hipersensibilidad a la infusión (n = 1), brevedad de la respuesta (n = 8), o bien por efectos adversos respiratorios (n = 1). Efectos adversos mayores del tracto respiratorio inferior se registraron durante 180 pacientes-años de seguimiento. D estos pacientes sólo uno presentó niveles de IgG bajos. En los pacientes que recibieron rituximab +/- ciclofosfamida (cy) se desarrollaron los siguientes tipos de cáncer: mama (3, +cy), ovario (1, +cy), células transicionales (1, +cy), y células renales (1, -cy). Descenso en los niveles totales de inmunoglobulinas por debajo del rango normal se documentó en 12 pacientes para IgM (niveles indetectables en 3 pacientes después de ciclos repetidos), 7 para IgG y uno IgA. Los autores indican que rituximab parece una terapia aceptable y relativamente bien tolerada en AR, con una relativa alta tasa de continuación, aunque se debe realizar un seguimiento de sus efectos a largo plazo sobre los niveles de inmunoglobulinas. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. Se ha publicado un Consenso sobre la utilización de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (Molen JS et al, The Working Group on the Rituximab Consensus Statement, Ann Rheum Dis, 2007;0:1-8), elaborado por un grupo de expertos de Europa y Canadá. En dicho Consenso establecen los siguientes puntos a considerar para tratamiento con rituximab. - Indicación: o Pacientes con AR con respuesta inadecuada (o intolerancia) a inhibidores del o factor de necrosis. Con enfermedad activa (al menos actividad moderada) Posiblemente en pacientes con AR con contraindicación a anti-tnf (especialmente linfoma) y respuesta inadecuada a FAME, tales como el MTX - Evaluación pretratamiento Historia y examen físico (considerar posibles contraindicaciones y radiografía de tórax) Test analítico Niveles de Inmunoglobulinas Test para hepatitis B - Posología y medicamentos concomitantes o 2 dosis de rituximab de 1000 mg separada 2 semanas, junto con 100 mg IV de metilprednisolona o equivalente, antes de las infusiones o Administración semanal de MTX para incrementar la eficacia - Evaluación y definición de respuesta o Utilizar índices validados para evaluar la respuesta: número de articulaciones dolorosas y tumefactas (ej utilizando el DAS28, SDAI o CDAI) y reactantes de fase aguda (VSE y/o proteína C reactiva); otras medidas incluyen, evaluación global de la enfermedad por el médico y el paciente, evaluación del dolor y una evaluación funcional (HAQ) o Se considerará como mejoría mínima una disminución de la puntuación del DAS 28 1,2 Actividad de la enfermedad baja si se alcanza un DAS28 < 3,2 Remisión de la enfermedad si se alcanza un DAS28 2,6 Una respuesta mínima se alcanza usualmente en 16 semanas. - Repetición del tratamiento o Se considerará en pacientes respondedores después de las 24 semanas. 7

8 o En pacientes con enfermedad activa residual (DAS28 3,2) o Reactivación de la enfermedad tras alcanzar una baja actividad de la enfermedad (aumento del DAS28 0,6). - Efectos adversos en Artritis Reumatoide Reacciones a la infusión (30-50% después de la primera infusión; inferior con la 2ª infusión) Ligero aumento de las infecciones (infecciones oportunistas, incluido tuberculosis, no se han comunicado hasta la fecha en AR). Efectos adversos adicionales se han registrado en oncología, pero no en AR. - Contraindicaciones o Alergia a rituximab o Comorbilidades clínicamente relevantes, incluyendo infecciones activas e insuficiencia cardíaca severa (Clase IV de NYHA) o Embarazo 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) La eficacia clínica de rituximab, en combinación con metotrexato (MTX) en pacientes con artritis reumatoide, se investigó en 3 ensayos clínicos doble ciego y controlados (uno de fase III y dos de fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Más de 1000 pacientes recibieron, al menos, un ciclo de tratamiento, con un seguimiento durante períodos que oscilaron desde 6 meses hasta más de 3 años; casi 600 pacientes recibieron 2 o más ciclos de tratamiento durante el período de seguimiento. Los pacientes recibieron 2x1000 mg de rituximab, separados por un intervalo de 2 semanas; además, se administró metotrexato (10-25 mg/semana). Las perfusiones de rituximab se administraron después de una perfusión IV. de 100 mg de metilprednisolona; así mismo, los pacientes recibieron prednisona oral durante 15 días. En la siguiente tabla se recogen las reacciones comunicadas en al menos un 1% de pacientes y mas frecuentemente por pacientes que habían recibido al menos una perfusión de rituximab, en comparación al grupo de pacientes que habían recibido placebo en el estudio fase III y la población combinada incluida en fase II. Reacciones agudas a la perfusión* Hipertensión Náuseas Erupción Fiebre Prurito Hipotensión Infecciones e infestaciones Cualquier infección Infec. del tracto urinario Infec. tracto respiratorio superior Infec. tracto respiratorio inferior/neumonía Alt musculoesquelét. Artralgias/dolor musculoesquelético Artrosis Alt gastrointestinales Dispepsia Epigastralgia Sist nervioso Parestesias Población combinada incluida en fase II MTX+Placebo Rituximab+MTX (N=189) (n=232) 6% 30% 1 1% 0 9% 8% 8% 6% 3 6% 1 8 Población del estudio fase III MTX+Placebo (N=209) 3 8% % Rituximab+MTX (n=308) 6% 41% 16% 1%

9 Migraña Las reacciones adversas más frecuentes que se atribuyeron a la administración de 2x1000 mg de rituximab, en los estudios de las fases II y III fueron las reacciones agudas a la perfusión. Se registraron en el 15 % de los pacientes después de la primera perfusión de rituximab y en el 5 % de los pacientes que recibieron placebo. Su incidencia disminuyó hasta un 2 % después de la segunda perfusión, tanto en los grupos de rituximab como de placebo. En los programas postcomercialización de vigilancia de seguridad de rituximab se han observado las siguientes reacciones adversas: - Alteraciones hematológicas: neutropenia tardía, anemia aplásica, pancitopenia, aumento de los niveles de IgM - Alteraciones cardiovasculares: reacciones cardíacas graves en pacientes con enfermedad cardíaca y/o quimioterapia citotóxica previa, fallo cardíaco. - Alteraciones del sistema inmune: reacciones relacionadas con la perfusión, anafilaxis, síndrome de lisis tumoral, reactivación de hepatitis B, 6.4 Precauciones de empleo en casos especiales, Contraindicaciones de uso en Artritis Reumatoide: Rituximab está contraindicado en los pacientes con AR con: - Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas. - Infecciones graves y activas. - Insuficiencia cardiaca grave (categoría IV de NYHA) o enfermedades cardiacas descontroladas graves Precauciones - Reacciones a la perfusión Rituximab se ha asociado con reacciones a la perfusión que pueden obedecer a la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. La premedicación IV con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estos episodios. La mayoría de las reacciones a la perfusión comunicadas fueron de intensidad leve a moderada. El porcentaje de pacientes afectados disminuye con las sucesivas perfusiones. Las reacciones notificadas revirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de perfusión de rituximab o suspender la perfusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución salina IV o broncodilatadores, y glucocorticoides, en caso de necesidad. En la mayoría de los casos, la séptima perfusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h), una vez desaparecidos todos los síntomas. Después de la administración IV de proteínas, entre ellas rituximab, se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad. Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben estar disponibles para su uso inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de rituximab. La presencia de los anticuerpos anti-murinos o anti-quiméricos humanos (HACA) puede estar asociada con un empeoramiento en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes. Durante los estudios clínicos, 10/990 (1 %) pacientes con artritis reumatoide, que habían recibido la primera perfusión de rituximab a cualquier dosis, experimentaron una reacción adversa durante la perfusión. No existen datos sobre la seguridad de rituximab en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada (categoría III de NYHA) o enfermedad cardiovascular descontrolada grave. En pacientes tratados con rituximab en los que preexiste una isquemia miocárdica se ha descrito la aparición de síntomas de isquemia miocárdica como angina de pecho e infarto de miocardio, así como fibrilación auricular y flutter. Si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, se debe valorar el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la perfusión antes de aplicar rituximab y se vigilará estrechamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede observar hipotensión durante la perfusión de rituximab, se analizará si es necesario suspender la medicación antihipertensiva 12 horas antes de la perfusión de rituximab. - Infecciones Durante el tratamiento con rituximab pueden tener lugar infecciones graves, incluso fatales. No debe administrarse rituximab a pacientes con una infección activa y/o grave (es decir tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a aquellos con inmunodeficiencia grave (p. 9

10 ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Se debe mantener precaución en pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves. - Uso concomitante/secuencial con otros FAMEs: No esta recomendado el uso concomitante de rituximab y otros FAME. No hay datos suficientes en los estudios clínicos para valorar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con rituximab. - Neoplasias malignas Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a la limitada experiencia con rituximab en pacientes con artritis reumatoide no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos, sin embargo los datos existentes no muestran un aumento del riesgo - Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Actualmente, existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con rituximab. La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de rituximab entre los pacientes con AR. Los pacientes con títulos de HACA pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnostico. En una pequeña cohorte de pacientes con artritis reumatoide, 110 pacientes recibieron posteriormente terapia con otro FAME (incluidos biológicos). Los pacientes, generalmente con las células B periféricas deplecionadas, recibieron FAMEs 4-6 meses después de la terapia con rituximab. El ratio de relevancia clínica de infecciones fue de 7.8 por 100 pacientes año. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento RITUXIMAB INFLIXIMAB Mabthera Remicade Precio unitario (PVL) Posología Vial de 500 mg: 1247, mg, días 1 y 15. Puede repetirse a los 6 meses Vial de 100 mg: 536,28 3 mg/kg, semana 0, 2, mg/kg/8 semanas* ETANERCEPT Enbrel Vial 50 mg: 263,8 Vial 25 mg: 118,4 25 mg dos veces por semana ó 50 mg/semana ADALIMUMAB Humira Jeringa 40 mg: mg/15 días Coste / dosis ,56 118,4-263,8 524,64 Coste tratamiento 9.653,04 1 er año /año ,92 2º año Se considera un paciente de 70 Kg de peso para calcular los costes. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. o o En el tratamiento de la artritis reumatoide están disponibles diversos medicamentos incluidos dentro del grupo de terapias biológicas, entre los cuales se engloban aquellos que bloquean el TNF-alfa o sus receptores o bien bloquean la vía de actuación de la IL-1. Rituximab representa una nueva opción terapéutica en el tratamiento de la artritis reumatoide debido a la importancia del papel de los linfocitos B en el desarrollo de la AR. En AR los linfocitos B están presentes en el líquido sinovial inflamado y contribuyen al proceso inflamatorio y, posiblemente de manera directa, a la destrucción de la articulación. Rituximab es un anticuerpo monoclonal que reconoce el antígeno CD20 expresado en la superficie de la membrana de los linfocitos B, como consecuencia se produce una rápida depleción de estas células en sangre periférica. Esta depleción causa una interrupción del 10

11 proceso autoinmune de la AR, interrumpe la cascada de inflamación causante de los síntomas de la enfermedad. o Rituximab se ha evaluado en pacientes con respuesta inadecuada a medicamentos modificantes de la enfermedad (FAME) o a terapias biológicas. Está aprobado por la EMEA para el tratamiento de pacientes con AR con respuesta inadecuada o intolerancia a otros FAME, incluyendo uno o más tratamientos anti-tnf. o En estudios iniciales, rituximab mostró eficacia cuando se utilizaba en monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX), aunque la eficacia y durabilidad de la monoterapia parece inferior que cuando se combina con MTX. Estudios posteriores mostraron que rituximab en combinación con MTX induce una marcada reducción en la actividad inflamatoria e incrementa la capacidad funcional y la calidad de vida. La combinación con glucocorticoides IV no influyen en la respuesta, sin embargo reducen las reacciones a la infusión. o En los pacientes que responden, la duración de la respuesta a un único ciclo de rituximab generalmente dura más de 6 meses. o A nivel radiológico, los datos disponibles a las 24 semanas muestran una tendencia a una menor progresión de daño articular estructural con rituximab. El análisis radiográfico mostró reducciones estadísticamente significativas en el estrechamiento del espacio articular con rituximab. o En relación a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes son las reacciones agudas a la perfusión, con mayor incidencia tras la primera infusión. En los ensayos se ha observado un pequeño incremento en las infecciones graves (pero no oportunistas, como la tuberculosis) con rituximab 2x1000 mg en comparación a placebo. 9.- BIBLIOGRAFÍA. Cohen SB et al. Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum Sep;54(9): Emery P et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum May;54(5): Edwards et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med Jun 17;350(25): Popa c et al. Repetead B Lymphocyte depetion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 yrs. Rheumatology (Oxford), 2006 Dec 19 (abstract). Smolen JS et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis Feb;66(2): Epub 2006 Oct 26. Singh et al. Rituximab for the treatment of refractory rheumatoid arthritis: new information from clinical trials. P&T, 2006;31(6):321, 343. Ficha Técnica de Mabthera. Información del laboratorio Roche. EVALUACIÓN: Conclusiones finales Fecha de evaluación por la CFyT: 1/2/2007 o Decisión adoptada por la CFyT : aprobación de la utilización de Rituximab como terapia en pacientes con AR con respuesta inadecuada o intolerancia a otros FAME, incluyendo uno o más tratamientos anti-tnf. En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: solicitud individualizada en impreso específico. 11