Fármacos antidepresivos y antimaníacos

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1 32 Fármacos antidepresivos y antimaníacos J. del Río. CSDERACES GEERALES 1. Definiciones y planteamiento general La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima entre el 3 y el 5 % y cuya morbilidad a lo largo de la vida puede llegar a ser del 10 %. En la depresión predominan una serie de síntomas, como pérdida de interés por las actividades usuales, fatiga, sentimientos de inutilidad, falta de concentración, deseos de muerte, pérdida de apetito o de peso, insomnio, agitación o retraso psicomotor, etc., acompañados de somatizaciones más o menos pronunciadas. Toda o parte de esta sintomatología depresiva forma parte, evidentemente, de manera más o menos intensa, de las fluctuaciones de humor propias de cualquier individuo. Sin embargo, cuando varios de estos síntomas se mantienen presentes de forma constante, la depresión debe ser tratada. El aumento de pacientes con depresión es continuo de varios años a esta parte, aunque no parece fácil delimitar con rigor si realmente van aumentando estos trastornos o se van diagnosticando cada vez más. En general, se estima que cerca del 90 % de los pacientes depresivos jamás son vistos por un médico y por consiguiente no pueden ser diagnosticados y tratados. Del restante %, la gran mayoría son tratados por un médico general, representando un porcentaje muy bajo los que alguna vez en su vida acuden al psiquiatra. Los trastornos depresivos son muy heterogéneos y su clasificación no es fácil. Se continúan utilizando las divisiones dicotómicas de depresión reactiva o endógena según se puedan identificar o no, respectivamente, las causas que han desencadenado la depresión. La división entre depresión neurótica o psicótica hace referencia, en el segundo caso, más que a la aparición de delirios o alucinaciones, al grado de gravedad e incapacitación que produce un cuadro depresivo concreto. La alternativa primaria/secundaria se refiere a la existencia de causas somáticas desencadenantes o no. Se distingue entre depresión unipolar o bipolar según exista sólo un síndrome depresivo o se alterne éste con fases de exaltación (manía o hipomanía). La manía representa casi exactamente el extremo opuesto de la depresión y se caracteriza por actitudes exultantes, entusiasmo no relacionado con las circunstancias y confianza excesiva en sí mismo. Para la clasificación de los distintos síndromes depresivos, se aceptan en la actualidad en una buena medida las directrices del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-V) de la Asociación Psiquiátrica orteamericana, en el que se distinguen tres subtipos de depresión: trastorno depresivo mayor (unipolar o bipolar), trastornos ciclotímicos/distímicos y trastornos depresivos atípicos (unipolares o bipolares). Con todo, continúa existiendo bastante confusión terminológica y categorías diagnósticas como «depresión neurótica» o «depresión atípica», que son susceptibles de interpretarse de forma muy distinta. 2. Mecanismos patogénicos 2.1. Factores genéticos en la depresión Se han aplicado las técnicas de la genética molecular al estudio de las posibles anomalías cromosómicas responsables de distintos trastornos neurológicos y psiquiátricos. Es sabido que los lugares de restricción dentro de las cadenas de AD no ocurren al azar sino que son heredados y proporcionan un medio de identificar una mutación ligada a una enfermedad determinada. El polimorfismo de los fragmentos de restricción permite disponer de marcadores que son utilizables para asociar un lugar de la cadena de AD a un trastorno determinado. Estos estudios han sido aplicados a las enfermedades maníaca y depresiva (trastorno bipolar) por distintos grupos de trabajo. Un análisis realizado en una familia de la comunidad de los Amish, grupo de gran homogeneidad genética radicado en Pensilvania, ha mostrado que existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma 11 que predispone al trastorno bipolar. La localización en la misma región autosómica del gen para la tirosina-hidroxilasa, la enzima que determina la velocidad de síntesis de noradrenalina (v. cap. 15, ), ha llevado a relacionar este hallazgo con la hipótesis noradrenérgica de la depresión (v. más adelante). Sin embargo, este estudio no ha podido ser replicado en investigaciones realizadas con otras familias norteamericanas o islandesas, lo que ha llevado a sugerir la posibilidad de que existan distintos genes que predisponen a la depresión. Es posible, incluso, que esta heterogeneidad se dé no sólo entre familias de razas distintas, sino incluso dentro de la misma comunidad de los Amish. tros estudios 549

2 550 Farmacología humana realizados con familias israelitas y del norte de Europa sugieren que la alteración genética en el trastorno bipolar está ligada al brazo largo del cromosoma X, lo que abunda en la posible heterogeneidad genética. ndependientemente de la dificultad que presentan estos análisis en una enfermedad como la depresión, que no puede diagnosticarse objetivamente, y del posible origen multifactorial de los trastornos depresivos, quizás estos análisis de ligamiento genético sirvan no sólo para confirmar la existencia, tanto tiempo perseguida, de factores genéticos en la depresión, sino que además revelen las alteraciones bioquímicas cruciales en todos o en algunos de los subtipos de esta enfermedad Teorías monoaminérgicas de la depresión Las hipótesis sobre la etiología de la depresión se han inspirado en las acciones de los fármacos utilizados en su tratamiento, que tradicionalmente han estado divididos en dos grandes categorías: inhibidores de la monoaminooxidasa (MA) y antidepresivos tricíclicos (v. 3), de los que los primeros representantes fueron, respectivamente, la iproniazida y la imipramina. Los inhibidores de la MA inhiben la degradación oxidativa de noradrenalina y de serotonina y, por lo tanto, originan un mayor aporte de estos neurotransmisores a sus correspondientes receptores (v. caps. 15 y 24). Los antidepresivos tricíclicos inhiben los procesos de recaptación de estas aminas y determinan igualmente una mayor concentración de ellas en la sinapsis (v. cap. 15). A la inversa, la reserpina, un fármaco que impide el almacenamiento de monoaminas en las vesículas sinápticas, puede provocar un cuadro depresivo. En función de estos estudios iniciales, la depresión se interpretó durante varios años como un estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de neurotransmisión por noradrenalina y serotonina. Fijado/libre M ES Control H-DHA fijado Fig Representación de Scatchard de la disminución en el número de receptores b-adrenérgicos marcados con 3 H-dihidroalprenolol en corteza cerebral de rata, tras administración crónica de imipramina (M) o electroshock (ES). La importancia relativa de los sistemas noradrenérgicos o serotonérgicos centrales en la etiología de la depresión ha sido objeto de numerosos estudios, tanto experimentales como clínicos. Desde esta última perspectiva se ha insistido mucho en la búsqueda de marcadores en plasma, orina o LCR de pacientes que reflejaran la hipofuncionalidad de alguno de estos dos sistemas. En lo que se refiere a la noradrenalina y sus metabolitos, sobre todo el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) (v. fig. 15-4), no hay evidencia clara de aumentos o disminuciones constantes en enfermos o en controles. En algunos estudios, pero no en todos, se ha observado también un aumento de adrenoceptores a 2 presinápticos en la corteza cerebral de pacientes depresivos. La hipótesis de la implicación de los sistemas serotonérgicos continúa siendo objeto de atención continua. Se ha medido repetidamente en distintos cuadros depresivos la concentración de serotonina y de su metabolito principal, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HAA), en el LCR, y quizás uno de los hallazgos más constantes y más abundantemente replicados sea la preponderancia de intentos de suicidio en pacientes depresivos con niveles bajos de 5-HAA. Sin embargo, no todos los fármacos antidepresivos incrementan el tono aminérgico central. Por ejemplo, el iprindol es un antidepresivo tricíclico con eficacia clínica, aunque ya en desuso, que no afecta prácticamente los procesos de recaptación de aminas biógenas. La tianeptina es otro ejemplo de antidepresivo tricíclico que no sólo no bloquea la recaptación de serotonina sino que la incrementa. Además, es importante tener en cuenta que los datos experimentales que apoyan la idea de la hipofuncionalidad monoaminérgica en la depresión se han obtenido a partir de experimentos agudos, cuando es sabido que deben transcurrir al menos días de administración de un antidepresivo para que se manifieste su efecto terapéutico. Por ello, la investigación se ha centrado, de un tiempo a esta parte, en el análisis en animales de los cambios que ocurren en la bioquímica cerebral tras la administración crónica de antidepresivos. Se ha encontrado que tras la administración diaria, durante unas 2 semanas, de numerosos antidepresivos, incluyendo fármacos como el iprindol, hay una disminución en la sensibilidad de la adenililciclasa sensible a la noradrenalina, que se acompaña de una reducción en la densidad de b-adrenoceptores corticales (fig. 32-1). Un hecho interesante adicional es que estos cambios se observan también tras otro tratamiento antidepresivo no farmacológico bien establecido, como es el electroshock. Estos cambios no son debidos a la mayor concentración sináptica de noradrenalina que pueda producir el tratamiento antidepresivo puesto que, por ejemplo, no sólo es efectivo el iprindol sino que se consigue una disminución adicional en el número de b-adrenoceptores con el agonista b, la isoprenalina. Tampoco influye la afinidad de los antidepresivos hacia los b-adrenoceptores, que es prácticamente nula (v., 2.5). Estos cambios adaptativos se deben a alteraciones moleculares a nivel postsináptico cuyos mecanismos no están totalmente claros. La importancia real de estos cambios no parece, sin embargo, tan clara hoy en día, al haberse encontrado que varios de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (v., 1.2) no son capaces de reducir la densidad de receptores b-adrenoceptores. Además de la disminución en la densidad de receptores b-adrenérgicos, el tratamiento antidepresivo crónico en animales produce alteraciones en la densidad de varios otros receptores cerebrales, si bien los resultados obtenidos son en algunos casos contradictorios. Se ha descrito frecuentemente una disminución en la densidad de receptores serotonérgicos del subtipo 5-HT 2A. Se ha encontrado también en general una disminución de receptores a 2 -adrenérgicos presinápticos mientras que la acción sobre los postsinápticos a 1 ha sido inconstante. Los receptores dopaminérgicos no se modifican en estas condiciones, pero distintos experimentos sugieren que aumenta su sensibilidad frente a los agonistas. El sistema GABAérgico también ha sido implicado y se ha descrito un aumento en la densidad de receptores GABA B tras el tratamiento antidepresivo crónico. Una atractiva hipótesis reciente trata de explicar la lenta instauración del efecto antidepresivo en función de cambios adaptativos en los receptores serotonérgicos 5-HT 1A localizados en los núcleos mesence-

3 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 551 fálicos del rafe. La administración aguda de un antidepresivo con acción bloqueante de la recaptación de 5-HT produce un aumento de la concentración extracelular de 5-HT en la región de los núcleos del rafe, donde están localizados los cuerpos de las neuronas serotonérgicas, pero no en la región de los terminales serotonérgicos de corteza o hipocampo. La concentración aumentada de 5-HT en los núcleos del rafe estimula los receptores 5-HT 1A y esto se traduce en una inhibición de la actividad de las células serotonérgicas (v. fig. 19-5). La administración repetida de antidepresivos está provocando una desensibilización de los receptores somatodendríticos 5-HT 1A, con lo que se va consiguiendo un aumento de la concentración extracelular de 5-HT en las áreas de proyección. Según esta hipótesis, en la medida en que se produzca antes una desensibilización de los receptores somatodendríticos 5-HT 1A, se logrará un efecto antidepresivo más rápido. Estudios clínicos iniciales pusieron de manifiesto una respuesta más rápida al tratamiento con fluoxetina en pacientes que recibieron además pindolol, un antagonista b-adrenérgico que es también antagonista de receptores presinápticos 5-HT 1A. tros estudios clínicos posteriores no confirmaron, sin embargo, estos hallazgos. Es posible que pueda resolverse esta controversia cuando se disponga de antagonistas 5-HT 1A específicos para uso clínico. La importancia de las interacciones entre los distintos sistemas de neurotransmisión también ha sido analizada a menudo y se sabe, por ejemplo, que mediante manipulaciones farmacológicas en las que se produce una lesión serotonérgica, se previene la subsensibilidad a la noradrenalina de la adenililciclasa o la disminución de b-adrenoceptores provocada por el tratamiento antidepresivo crónico. A partir de estos datos, se puede razonar que lo que ocurre realmente en la depresión es una hiperactividad monoaminérgica que se contrarresta con el tratamiento antidepresivo. En este sentido revisten interés los estudios post mortem en cerebros de suicidas, demostrativos de una mayor densidad cortical de adrenoceptores a 2 y b, y serotonérgicos 5-HT 2A. La correlación, sin embargo, no es clara cuando se consideran sólo cerebros de suicidas con una historia clínica de depresión bien establecida. Las proteínas transportadoras de noradrenalina y de serotonina se han clonado y secuenciado hace algunos años y, como era de esperar, existe una buena correlación entre la afinidad de los antidepresivos hacia estas proteínas y su potencia bloqueante de la recaptación de estas aminas. Con anterioridad a la caracterización de la proteína transportadora de serotonina, la fijación de antidepresivos marcados isotópicamente, sobre todo 3 H-imipramina, a regiones cerebrales y a plaquetas llevó a especular, a principios de la década de los ochenta, con la posibilidad de que existiera un ligando endógeno de estos sitios de fijación que regulara el estado de ánimo, de igual manera que los estudios de fijación de opioides precedieron el descubrimiento de los opioides endógenos. Parece que la 3 H-imipramina se fija en realidad al transportador de serotonina, que hoy día puede marcarse más adecuadamente con 3 H-paroxetina o 3 H-citalopram, y la correlación entre el bloqueo por antidepresivos de la recaptación de serotonina y su potencia desplazante de la fijación de cualquiera de estos tres radioligandos a corteza cerebral es satisfactoria en todos los casos. En relación con estos estudios, parece de interés señalar que se ha encontrado de manera bastante consistente una disminución en la densidad de estos sitios de fijación en las plaquetas de pacientes depresivos tras teorías Con independencia de la medida en líquidos orgánicos de los metabolitos de las aminas biogénicas, sobre todo MHPG y 5-HAA, se ha tratado de encontrar otros marcadores biológicos de la depresión. El test de supresión de la secreción de cortisol por dexametasona es probablemente el ensayo biológico que más ampliamente se ha usado en psiquiatría por su sencillez y bajo costo. Sólo requiere la inyección nocturna de una pequeña dosis del glucocorticoide dexametasona y la obtención de muestras de plasma al día siguiente para la determinación de cortisol, cuya secreción se considera «no suprimida» si la concentración plasmática excede de un valor previamente establecido, entre nm. En los pacientes con depresión, el porcentaje de «no supresión» es mucho mayor que en individuos normales o con otras enfermedades mentales, como ansiedad, trastornos fóbicos o esquizofrenia. La distinción entre las diversas formas de depresión no resulta ya tan sencilla. Parece importante, asimismo, el hecho de que la respuesta al tratamiento antidepresivo tiende a ser más favorable en los pacientes en que el test es positivo, mientras que el pronóstico es malo en los que continúan dando positivo tras el tratamiento. Es también relevante señalar que en los pacientes que no responden a la acción supresora de la dexametasona la inyección de hormona liberadora de corticotropina (CRH) produce una liberación de cortisol mucho mayor que en los controles, lo que al parecer indica una actividad aumentada del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en la depresión. En este sentido, se ha encontrado que el tratamiento antidepresivo aumenta la expresión de receptores para mineralocorticoides y glucocorticoides, lo que determina que el cortisol pueda producir entonces una retroalimentación negativa (v. cap. 52). El tiempo necesario para que puedan observarse cambios en la expresión génica puede ser determinante de la lenta instauración de la acción antidepresiva. tros estudios recientes apuntan igualmente a que el tratamiento antidepresivo crónico puede provocar modificaciones en distintos factores de transcripción que producirán cambios a largo plazo en la expresión de distintos genes, entre los que cabe citar los correspondientes a algunos factores neurotróficos. Parece de interés citar a este respecto que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDF, v. cap. 24) ha mostrado actividad antidepresiva en modelos animales. En resumen, después de muchos años de utilización en terapéutica de los fármacos antidepresivos, sigue sin conocerse con exactitud cuál es el mecanismo determinante de su efecto clínico. También siguen sin conocerse los mecanismos patogénicos uno o varios de los trastornos depresivos. Ha habido quizás una obsesión excesiva por asignar una etiología común a todos los subtipos de depresión y, por consiguiente, un mecanismo de actuación común a todos los antidepresivos. Esto no tiene mucha razón de ser, pues se puede llegar a un mismo resultado final por medios distintos, como ocurre, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión arterial. A estos problemas se une la carencia de modelos animales de depresión con validez suficiente, que permitan la caracterización inequívoca de la potencialidad antidepresiva de nuevos compuestos de síntesis. En función de estas consideraciones, los progresos en el tratamiento de la depresión son muy lentos y se continúan manejando de forma cíclica conceptos repetidamente utilizados y desarrollando nuevos fármacos que, si bien en algunos casos representan la ventaja clara de unos efectos secundarios menores, no suelen aportar nada radicalmente nuevo al tratamiento del fondo de la depresión. 3. Clasificación de los fármacos antidepresivos Para el tratamiento de los distintos subtipos de depresión existe una amplia gama de fármacos desarrolla-

4 552 Farmacología humana dos a partir de los años cincuenta. En esta década se puso de manifiesto que la iproniazida, fármaco pensado inicialmente como tuberculostático, inhibía la enzima MA y elevaba el estado de ánimo. Poco después se estudia la imipramina, un compuesto tricíclico inspirado en la estructura de las fenotiazinas y concebido como neuroléptico, en el que se encontró casualmente una acción antidepresiva. Estos fármacos fueron los primeros representantes de los dos grandes grupos de antidepresivos: a) Antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor o menor grado la recaptación de las aminas biógenas noradrenalina y serotonina, de los que el prototipo es la imipramina o la amitriptilina. b) nhibidores de la MA como, por ejemplo, la iproniazida o la fenelzina. El término antidepresivo tricíclico tuvo un gran éxito a pesar de que implicaba asociar una estructura química con unas acciones farmacológicas concretas. Con posterioridad se han ido desarrollando nuevos compuestos en los que no se mantiene la estructura de tres ciclos condensados sino que pueden ser desde monocíclicos hasta tetracíclicos, pero que bloquean también más o menos selectivamente la recaptación de alguna de las aminas biógenas. tros antidepresivos (iprindol o tianeptina) son tricíclicos, pero no bloquean la recaptación de aminas. Para todos estos compuestos se utilizó el término antidepresivo atípico, que recibe distintas acepciones, pues puede referirse simplemente, por ejemplo, a la falta de acción anticolinérgica, un efecto secundario típico de los tricíclicos clásicos. Se utiliza también la designación de antidepresivos de segunda y tercera generación para estos antidepresivos desarrollados más recientemente; según esto, los de tercera generación serían los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Utilizando esta terminología, quizá debería hablarse actualmente de antidepresivos de cuarta generación, que serían los denominados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, que en realidad difieren de los antidepresivos tricíclicos en su escasa o nula afinidad hacia receptores muscarínicos o receptores a 1 -adrenérgicos, que son determinantes de algunos de los efectos adversos más importantes de los antidepresivos clásicos. Siendo forzado mantener el grupo terapéutico de los antidepresivos tricíclicos, parece conveniente destacar, entre los fármacos que no inhiben la MA, otro grupo bastante homogéneo en términos generales, que son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Puesto que el término antidepresivo atípico se ha utilizado de forma ambigua, como se comentó anteriormente, parece conveniente huir de esta denominación y considerar un tercer grupo en que se reúnen todos los antidepresivos restantes, señalando sus características diferenciales. o obstante, debe aclararse que en el grupo de los antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor o menor grado la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, se ha incluido, en función de su similitud estructural, un fármaco como la tianeptina, cuya eficacia terapéutica ha sido discutida, que parece que estimula la recaptación de serotonina. Además de todos estos fármacos, la terapia electroconvulsiva (electroshock) continúa teniendo su papel en el tratamiento de la depresión, en los casos que más adelante se indican. La manía se trata específicamente con sales de litio y se utilizan asimismo fármacos neurolépticos y algunos antiepilépticos.. ATDEPRESVS TRCÍCLCS Y FÁRMACS RELACADS Se incluyen en este apartado todos los antidepresivos que no inhiben la MA. 1. Características químicas 1.1. Antidepresivos tricíclicos Las características estructurales comunes a los antidepresivos tricíclicos clásicos se indican en la figura 32-2, utilizando la estructura del prototipo: imipramina. En función de la naturaleza del ciclo central, de siete eslabones, se clasifican en: a) Ciclo sin heteroátomos: amitriptilina, nortriptilina, butriptilina, protriptilina (derivados de dibenzociclohepteno); amineptina, noxiptilina (derivados de dibenzocicloheptenamina) y melitraceno (ciclo central hexagonal). b) Ciclo con un heteroátomo, que preferentemente es nitrógeno: imipramina, desipramina, clomipramina, lofepramina, trimipramina, opipramol (derivados de dibenzoazepina), o también oxígeno: doxepina, o azufre: dosulepina. c) Ciclo con más de un heteroátomo: dibenzepina (una diazepina), amoxapina (una oxazepina) y tianeptina (una tiazepina). En todos estos compuestos, la distancia entre el ciclo y la amina es usualmente de tres carbonos, aunque pueden existir cadenas laterales atípicas (metapramina, amineptina y tianeptina). Las cadenas usuales pueden ser lineales (imipramina y protriptilina) o ramificadas (trimipramina y butriptilina) y puede existir un doble enlace (amitriptilina y doxepina). En cuanto a la amina terminal, puede ser terciaria (imipramina y amitriptilina), secundaria (desipramina y nortriptilina) o puede formar parte de un ciclo (amoxapina y opipramol). La desipramina y la nortriptilina son metabolitos activos de la imipramina y la amitriptilina, respectivamente.

5 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos úcleo tricíclico 3 4 Cadena lateral loxetina y el milnaciprán. La venlafaxina es un inhibidor algo más potente de la recaptación de serotonina que de la de noradrenalina y carece virtualmente de afinidad sobre receptores muscarínicos o a 1 -adrenérgicos, lo que determinará una ausencia de efectos secundarios anticolinérgicos o hipotensores (v., 4). Si bien algunos estudios clínicos al parecer indican una más rápida instauración del efecto antidepresivo con este fármaco, aún es necesaria mayor experiencia clínica para establecer conclusiones inequívocas al respecto nhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Los inhibidores selectivos de la captación de serotonina (denominados en ocasiones antidepresivos de tercera generación), como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y citalopram, pueden considerarse un grupo aparte, también heterogéneo desde el punto de vista químico (fig. 32-3), pero con efectos terapéuticos muy próximos a los de los tricíclicos. De hecho, la clomipramina es también un inhibidor relativamente selectivo de la recaptación de serotonina, si bien su metabolito desmetilado es un potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina. tros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como trazodona y nefazodona (fig. 32-3), muestran algunos efectos farmacológicos diferenciales, que justifican su inclusión en un grupo distinto tros antidepresivos Amina terminal Fig Características estructurales de los antidepresivos tricíclicos, tomando como modelo la molécula de imipramina. Se incluyen en este caso una serie de compuestos de estructura química diversa, que inicialmente fueron englobados dentro de la denominación de antidepresivos atípicos. Entre ellos cabe destacar viloxazina, maprotilina, mianserina, iprindol y bupropión. El término «atípico» alude a alguna acción farmacológica diferencial con respecto al perfil general de los antidepresivos clásicos. Algunas de sus estructuras químicas se recogen en la figura También cabría incluir en este caso los antidepresivos trazodona y nefazodona, el segundo, desarrollado recientemente, que inhiben preferentemente la recaptación de serotonina, como se indicó en el apartado anterior, pero que además son antagonistas de los receptores serotonérgicos 5-HT 2A. Los denominados inhibidores selectivos de la captación de serotonina y noradrenalina constituyen otro grupo en desarrollo, que incluye la venlafaxina (fig. 32-3) y también otros compuestos cuyo desarrollo clínico aún debe completarse, como son la du- tra serie de compuestos, desde hace varios años en fase de desarrollo clínico, son los antagonistas selectivos de los receptores a 2 -noradrenérgicos, de los que el idazoxán puede considerarse el prototipo (v. cap. 16). tros antagonistas a 2 mirtazapina, setiptilina están emparentados estructuralmente con la mianserina, que también es un potente antagonista a Acciones farmacológicas de los antidepresivos 2.1. Acción antidepresiva La mayoría de los fármacos antidepresivos no modifican el estado de ánimo en individuos normales. o producen, en general, efectos euforizantes y, por consiguiente, no son fármacos capaces de crear adicción. En pacientes depresivos deben transcurrir, salvo contadas excepciones, al menos días de tratamiento para que se empiece a manifestar el efecto antidepresivo. Este efecto no se manifiesta como euforizante sino más bien como supresor de las ideas o los sentimientos depresivos. o obstante, el tratamiento puede conducir a una fase de excitación maníaca en algunos pacientes. Los fármacos psicoestimulantes, del tipo anfetamina, carecen de efecto antidepresivo. El espectro de la acción antidepresiva o la rapidez de esta acción no presentan diferencias acusadas entre los distintos fármacos, sino que son más claras las diferencias en la aparición y la gravedad de los efectos secundarios. Todos los antidepresivos continúan siendo referibles al prototipo, imipramina, que, junto con la amitriptilina y la clorimipramina, continúan siendo los antidepresivos más utilizados en la práctica clínica. Existen subtipos de depresión que pueden responder más satisfactoriamente a los MA (v. más adelante). El electroshock se utiliza todavía en depresiones refractarias a todo tratamiento farmacológico Mecanismo de la acción antidepresiva En el apartado, 2.2 se comentaron las distintas teorías monoaminérgicas de la depresión, con todas las limitaciones que éstas tienen. ndependientemente de las consideraciones indicadas, se continúa estimando que un antidepresivo debe bloquear la recaptación de noradrenalina o de serotonina y, salvo excepciones, los antidepresivos son eficaces en este sentido. La tabla 32-1 muestra la potencia relativa de los distintos antidepresivos.

6 554 Farmacología humana ATDEPRESVS TRCÍCLCS CH Amitriptilina H Protriptilina Clomipramina Cl H Desipramina CH Trimipramina CH Doxepina F 3C HBDRES RECAPTACÓ 5-HT H CH H F H C C Fluoxetina Paroxetina Sertralina TRS ATDEPRESVS H 3C H H Mianserina Maprotilina Viloxazina C C () 3 () 2 Trazodona efazodona H 3C HBDRES DE LA MA CH CH H 2 C H Tranilcipromina () 2 H H 2 C H Venlafaxina Fenelzina Moclobemida Fig Estructura química de algunos fármacos antidepresivos representativos.

7 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 555 Tabla Actividad inhibidora in vitro de la recaptación de monoaminas y potencia anticolinérgica de diversos antidepresivos Recaptación Recaptación Potencia de 5-HT de A anticolinérgica Tricíclicos Aminas terciarias mipramina Trimipramina Clomipramina Amitriptilina Doxepina Aminas secundarias Desipramina ortriptilina Protriptilina Bloqueantes de recaptación 5-HT Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina ± Sertralina Citalopram tros antidepresivos Viloxazina prindol 0 ± 0 Mianserina ± ++ 0 Maprotilina Amoxapina ++ + Bupropión 0 ± 0 Trazodona efazodona Venlafaxina Entre los tricíclicos, los que contienen una cadena de amina secundaria son bloqueantes de la recaptación de noradrenalina más potentes que los que contienen una amina terciaria. Entre los derivados no tricíclicos, la maprotilina y, en menor grado, la viloxazina son también bloqueantes selectivos de la recaptación de noradrenalina. El bloqueo de la recaptación de dopamina no es una propiedad inherente a los antidepresivos. El más potente en este sentido, nomifensina, fue retirado por las numerosas reacciones de hipersensibilidad que producía. El bupropión es un bloqueante bastante selectivo de la recaptación de dopamina, si bien su principal metabolito es, sobre todo, un bloqueante de la recaptación de serotonina. tros antidepresivos, de los que el prototipo es el iprindol, que se emplea en algunos países, pero no en España, no bloquean de forma aguda la reincorporación de noradrenalina o serotonina, pero provocan, tras administración crónica, algunos efectos típicos de los antidepresivos clásicos, como puede ser la subsensibilidad de los b-adrenoceptores. Sin embargo, este efecto tampoco es común a todos los antidepresivos pues, por ejemplo, no se observa con la tianeptina o el bupropión y sólo aparece en determinadas condiciones experimentales con mianserina. Debe volver a insistirse en este caso en la incertidumbre existente sobre los mecanismos responsables de la acción antidepresiva. Algunos antidepresivos han pasado al ensayo clínico sólo en función de los resultados en distintos modelos animales de depresión inversión reserpínica, potenciación de la yohimbina, desesperación conductual, indefensión aprendida, etc., los cuales no cumplen enteramente en ningún caso los criterios de validez que serían exigibles a un modelo animal. o es infrecuente, asimismo, que la proyección terapéutica inicial de un fármaco antidepresivo fuese otra distinta. Por ejemplo, la trazodona, de igual forma que el ansiolítico buspirona o la imipramina antes citada, fue un fármaco estudiado originalmente como antipsicótico Acción ansiolítica y sedante La distinción entre trastornos de ansiedad y depresión no siempre es muy neta y existe un grupo importante de pacientes en los que se superponen ambos síndromes hasta el punto de que algunos manuales de clasificación psiquiátrica adoptan una categoría de estados mixtos de ansiedad-depresión. De hecho, los trastornos de pánico (ansiedad intensa con síntomas vegetativos) tienden hoy día a considerarse trastornos afectivos que responden a menudo a los antidepresivos. En el tratamiento de las neurosis de ansiedad, de la agorafobia y otras fobias, de la bulimia y de los trastornos obsesivo-compulsivos también se emplean con éxito varios antidepresivos. En general, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina al parecer son algo más eficaces que los tricíclicos en el tratamiento de los componentes de ansiedad de la depresión. La acción sedante se ha asociado tradicionalmente al bloqueo de los receptores a 1 -adrenérgicos centrales y existen antidepresivos, por ejemplo, amitriptilina, amoxapina y trazodona, en los que esta propiedad es importante (tabla 32-2). La acción sedante determina que algunos antidepresivos se utilicen como hipnóticos, efecto que puede ser de interés en pacientes con depresión que presenten insomnio. En este sentido se ha propuesto que la nefazodona, que es además un potente bloqueante de los receptores 5-HT 2, puede resultar de particular interés en el tratamiento de pacientes con depresión unipolar grave e insomnio Acción analgésica Varios antidepresivos, como amitriptilina, clomipramina o trimipramina, se emplean con frecuencia en el tratamiento de distintas formas de dolor crónico, sea éste de índole neurogénica o no. Su acción es independiente del efecto antidepresivo o sedante y se utilizan tanto solos como en combinación con otros analgésicos, incluidos los opioides. bviamente, también son de gran utilidad en situaciones en las que el dolor forma parte de la somatización de la depresión. En relación con el mecanismo de esta acción analgésica, se considera que una parte importante debe estar mediada por la potenciación de las acciones de las vías serotonérgicas que descienden desde los núcleos del rafe hasta el asta dorsal de la médula, las

8 556 Farmacología humana Tabla Afinidad de algunos antidepresivos por diversos receptores cerebrales Acetilcolina oradrenalina 5-Hidroxitriptamina Dopamina Histamina Muscarínicos a 1 a 2 5-HT 1 5-HT 2 D 2 H 1 Amitriptilina ± ++ ± +++ ortriptilina ± ± + mipramina Desipramina Clomipramina Doxepina ± Mianserina ± Maprotilina prindol Amoxapina ± Trazodona efazodona Fluoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina cuales tienen un papel muy importante en los mecanismos endógenos de antinocicepción (v. fig. 25-3). o existe, sin embargo, una correlación directa entre la potencia bloqueante de la recaptación de serotonina por los antidepresivos y su potencia analgésica. Algunos resultados experimentales sugieren que los antidepresivos potencian los sistemas de opioides endógenos, lo que daría una base racional a su utilización conjunta con analgésicos opioides, aunque esta sinergia no es siempre demostrable en la clínica tras acciones farmacológicas Pueden ser muy variadas y están determinadas por la afinidad de los antidepresivos por distintos receptores. Los antidepresivos no muestran afinidad por los receptores b-adrenérgicos. Como puede verse en la tabla 32-2, la actividad bloqueante de receptores a 1 -adrenérgicos cerebrales es pronunciada en el caso de amitriptilina, clomipramina, doxepina y mianserina. Esta acción se correlaciona más o menos con la actividad sedante. A nivel periférico, el bloqueo a 1 determinará un efecto simpaticolítico y, como consecuencia, efectos secundarios, de los que el más importante es la hipotensión ortostática. El bloqueo de receptores adrenérgicos presinápticos a 2 es potente con mianserina y también con amitriptilina. Esta acción tenderá a reforzar el efecto bloqueante de la recaptación de noradrenalina. El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D 2 se observa fundamentalmente con amoxapina, lo que determinará la posible aparición de efectos secundarios de tipo neuroléptico con este compuesto. La mayoría de los antidepresivos tricíclicos clásicos tienen un efecto anticolinérgico bastante pronunciado, lo que determinará la aparición de los efectos secundarios derivados del bloqueo muscarínico. Este efecto suele ser de menor importancia con los bloqueantes selectivos de la recaptación de serotonina. La acción antihistamínica (receptores H 1 ) es variable, siendo importante, por ejemplo, en el caso de doxepina y de amitriptilina. La acción sobre receptores serotonérgicos no ha sido suficientemente estudiada de forma sistemática, a la luz de la multiplicidad de subtipos de receptores que en la actualidad se conocen. Cabe destacar en este sentido la potente acción bloqueante de los receptores 5-HT 2 de la mianserina. 3. Características farmacocinéticas Los antidepresivos tricíclicos son fármacos que se absorben bien por vía oral, si bien el efecto de primer paso suele ser intenso y la biodisponibilidad es generalmente baja (tabla 32-3). Se fijan fuertemente, en el %, a las proteínas plasmáticas. El fármaco libre alcanza con rapidez los distintos tejidos y su volumen aparente de distribución es alto (10-50 l/kg). La alta liposolubilidad de los antidepresivos determina que atraviesen también la barrera placentaria y que pasen a la leche materna, donde pueden alcanzar concentraciones elevadas. La semivida de eliminación es alta y, si bien usualmente se sitúa entre 10 y 20 horas, puede llegar a alcanzar las 80 horas (protriptilina) o incluso más en pacientes de edad avanzada. En función de esta alta semivida, suelen ser suficientes 1-2 administraciones diarias de fármaco para conseguir un efecto terapéutico. Las concentraciones plasmáticas de antidepresivos tricíclicos a las que se manifiesta un efecto terapéutico suelen estar comprendidas entre 50 y 300 ng/ml, y generalmente empiezan a aparecer efectos tóxicos a partir de concentraciones de 0,5-1 µg/ml. Aunque la monitorización de los niveles plasmáticos no suele

9 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 557 Tabla Características farmacocinéticas de los antidepresivos Biodispo- Semi- ntervalo ivel nibilidad vida de dosis terapéutico (%) (h) (mg/día) (ng/ml) mipramina Desipramina Clomipramina Amitriptilina ortriptilina Protriptilina Doxepina Viloxazina Maprotilina Amoxapina Bupropión Trazodona efazodona Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Venlafaxina ser de gran utilidad para predecir la respuesta terapéutica o los efectos adversos en la práctica habitual, puede ser necesaria en ocasiones para asegurar que los niveles plasmáticos se encuentran en el intervalo terapéutico, máxime si se tiene en cuenta que los tricíclicos presentan la denominada ventana terapéutica, lo cual significa que estos fármacos carecen de eficacia tanto si los niveles están por debajo como por encima del intervalo terapéutico. El metabolismo de los tricíclicos se produce por dos vías fundamentales, -desmetilación e hidroxilación del anillo aromático, dando lugar a metabolitos que, en general, retienen toda la actividad biológica o parte de ella. La inactivación se lleva a cabo por glucuronidación de los metabolitos oxidados para dar origen a derivados que se excretan por vía renal. En cuanto a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, sólo la fluoxetina, la sertralina y el citalopram dan lugar a metabolitos que mantienen la actividad biológica. La norfluoxetina, metabolito desmetilado de la fluoxetina, tiene una semivida de 7-15 días. 4. Reacciones adversas e interacciones Los efectos adversos de los antidepresivos pueden llegar a manifestarse con reacciones de cierta importancia hasta en el 5 % de los pacientes. Como se ha comentado, varios antidepresivos tienen acciones potentes sobre distintos receptores centrales o periféricos (tabla 32-2), de donde derivan muchos de los efectos secundarios de estos fármacos. En general, los antidepresivos que bloquean selectivamente la recaptación de serotonina muestran menos efectos secundarios que los más clásicos Efectos anticolinérgicos umerosos antidepresivos bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos, lo que provocará sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento y visión borrosa, en función de la dosis y de la edad y la susceptibilidad del paciente. El síndrome anticolinérgico central, con desorientación, delirios y alucinaciones, depende de la acción bloqueante más o menos pronunciada de los antidepresivos sobre los receptores muscarínicos centrales. Puesto que a veces la depresión puede cursar con alguno de los síntomas periféricos antes indicados, en ocasiones es difícil distinguir entre los síntomas somáticos de la depresión y los efectos secundarios de los antidepresivos Efectos cardiovasculares Los más frecuentes son la hipotensión postural, las palpitaciones y la taquicardia, aunque también puede aparecer depresión directa del miocardio. La hipotensión postural deriva del bloqueo de los receptores a 1 -adrenérgicos, mientras que la taquicardia se produce como consecuencia del bloqueo de la captación de noradrenalina y del efecto antimuscarínico. La hipotensión postural y la producción de arritmias pueden limitar seriamente el uso de antidepresivos, sobre todo en pacientes con trastornos cardíacos. Son preferibles en estos casos los bloqueantes selectivos de la recaptación de serotonina con los que, en principio, los efectos secundarios de índole cardiovascular son mucho menos graves. Los efectos secundarios gastrointestinales de estos últimos fármacos suelen ser, sin embargo, más pronunciados tros efectos La sedación es un efecto central que puede ser beneficioso o indeseable, según el caso, y que se considera, como ya se comentó, en función de la acción bloqueante sobre receptores a l -adrenérgicos. La aparición de reacciones extrapiramidales no es usual, excepto con aquellos antidepresivos, como la amoxapina, que presentan una gran potencia bloqueante de receptores dopaminérgicos. Se ha descrito con cierta frecuencia la aparición de un temblor persistente de manos y cabeza, que responde en ocasiones al propranolol. Los antidepresivos también pueden llegar a producir crisis convulsivas al rebajar el umbral necesario para que tenga lugar la descarga; con bupropión y maprotilina el riesgo puede ser alto. La precipitación de la fase maníaca en enfermos con depresión bipolar es, además, relativamente frecuente en el tratamiento antidepresivo. También aparecen con cierta frecuencia estados de confusión y problemas de pérdida de memoria, sobre todo en personas de edad. Se ha descrito asimismo aumento de peso, exceso de sudación y otras reacciones más específicas, como hepatitis alérgica, erup-

10 558 Farmacología humana ciones dérmicas, fotosensibilidad o priapismo. Por último, los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina producen en general anorexia y mayor intolerancia gastrointestinal, así como trastornos en la eyaculación, si bien carecen de otros efectos secundarios ntoxicación Dada la tendencia al suicidio de algunos enfermos depresivos, la frecuencia de intoxicación por sobredosificación es elevada, por lo que es conveniente que el enfermo depresivo grave no disponga libremente de grandes cantidades de medicamento. Los síntomas de la intoxicación representan una exacerbación de los efectos secundarios antes comentados. La toxicidad cardiovascular se manifiesta con taquicardia sinusal o supraventricular, extrasístoles, taquicardia y fibrilación ventricular, que puede producir muerte súbita. La toxicidad neurológica se manifiesta por excitación, convulsiones, movimientos coreoatetoides, depresión respiratoria y coma. Los síntomas derivados del bloqueo muscarínico son también pronunciados. En el tratamiento de la intoxicación se utiliza fenitoína para la corrección de las alteraciones cardíacas y de las convulsiones. Los bloqueantes b-adrenérgicos y la lidocaína también están indicados. La fisostigmina, inhibidor de la colinesterasa, puede aliviar muchos de los síntomas asociados a la intoxicación por antidepresivos, lo que resulta indicativo de la importancia de los efectos atropínicos de éstos. El diazepam se utiliza para controlar las convulsiones nteracciones En la medida en que los antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina, potencian las acciones farmacológicas de esta amina biógena. Bloquean, sin embargo, la acción de aquellos compuestos que para ejercer sus efectos farmacológicos deben incorporarse a la terminación presináptica utilizando el mismo mecanismo de transporte que la noradrenalina. Entre estos compuestos figuran simpaticomiméticos indirectos, como la tiramina, o bloqueantes de neuronas adrenérgicas, como la guanetidina. También potencian lógicamente la acción de los MA y se han descrito alguna vez efectos neurotóxicos, si bien pueden administrarse en forma conjunta, controlando adecuadamente el desarrollo del tratamiento. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, sobre todo paroxetina y fluoxetina, son los más problemáticos ya que inhiben sistemas oxidativos de los microsomas hepáticos, sobre todo el citocromo P-450 (CYP2D6), que interviene en el metabolismo de varias otras clases de fármacos que incluyen no sólo los antidepresivos tricíclicos sino también antiarrítmicos, bloqueantes b-adrenérgicos, etc. Desde un punto de vista farmacocinético, varios fármacos (fenitoína, aspirina, fenotiazinas, etc.) pueden desplazar la fijación de los antidepresivos a las proteínas plasmáticas. A su vez, los antidepresivos pueden desplazar la fijación de los anticoagulantes orales o inhibir su metabolismo, con riesgo de producción de hemorragias. Los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos se afectan por el tratamiento conjunto con fármacos que activan los sistemas oxidativos hepáticos (p. ej., fenobarbital) o que los inhiben (p. ej., cimetidina). Por mecanismos no bien conocidos, los antidepresivos tricíclicos potencian fuertemente los efectos del alcohol y se han llegado a registrar muertes por depresión respiratoria tras la ingestión de cantidades normales de una bebida alcohólica. 5. Aplicaciones terapéuticas 5.1. Síndromes depresivos Se estima que alrededor del 40 % de las depresiones remiten espontáneamente. Mediante la utilización de fármacos antidepresivos, es posible llegar a alcanzar el % de remisiones. El tratamiento puede complementarse con una psicoterapia adecuada. Los antidepresivos tricíclicos han constituido durante mucho tiempo el tratamiento más usual de los distintos síndromes depresivos, fueran éstos unipolares o bipolares, endógenos o reactivos, típicos o atípicos y estuvieran acompañados de otra sintomatología ajena al núcleo del síndrome depresivo o no. Si bien los antidepresivos tricíclicos continúan siendo muy utilizados, en la actualidad se tiende a iniciar el tratamiento con alguno de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, de acuerdo con la menor incidencia de reacciones adversas que suelen presentar. La utilización del tricíclico suele representar una segunda opción cuando la eficacia del inhibidor de recaptación de serotonina no es suficiente. La elección del fármaco debe hacerse, en cualquier caso, en función del cuadro clínico que se pretenda tratar y también de la posible gravedad en cada situación concreta de los efectos secundarios previsibles. Por ejemplo, la amitriptilina o la mianserina pueden ser fármacos de elección cuando se quiere conseguir además un efecto sedante, mientras que la viloxazina y la fluoxetina tienen un perfil estimulante. Las cardiopatías o la hipertrofia prostática representarán, entre otras, contraindicaciones serias al uso de los tricíclicos. La pauta posológica también debe individualizarse. En general, durante la primera semana se aumenta gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis mínima eficaz (tabla 32-3). En la segunda semana se sigue aumentando la dosis hasta llegar a la que se considere en cada caso dosis media, que se mantiene o se va disminuyendo paulatinamente durante 2-3 meses. Si transcurridas 3-4 semanas no se ha observado mejoría alguna, debe llegarse a la dosis máxima. En el caso concreto de la imipramina, prototipo de antidepresivo al que se refieren los demás fármacos, el tratamiento se empieza con 50 mg diarios, para llegar usualmente a los 150 mg y sólo en circunstancias excepcionales se alcanza la dosis máxima de 300 mg. Cuando se ha obtenido ya una buena respuesta al tratamiento, conviene continuar manteniendo la medicación durante algunos meses para evitar en la medida posibles recaídas.

11 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 559 Si a pesar del buen cumplimiento del tratamiento por el paciente no se observa mejoría, debe cambiarse de antidepresivo o utilizar la asociación de un tricíclico con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Alternativamente puede recurrirse a un MA, o bien incorporar el MA a una dosis previamente establecida de tricíclico. tra estrategia para aumentar la eficacia antidepresiva consiste en incorporar al tratamiento una pequeña dosis de hormona tiroidea (T 3 ). En algunos casos se recurre al electroshock Utilización en situaciones especiales La depresión se presenta también frecuentemente en ancianos, si bien en menor grado que en adultos más jóvenes. Las diferencias más importantes asociadas a la edad en respuesta al tratamiento antidepresivo son debidas a la disminución en el aclaramiento hepático y renal, que da lugar a niveles plasmáticos mayores y a semividas de eliminación prolongadas. La reacción adversa más peligrosa de los antidepresivos en individuos de edad avanzada es la cardiotoxicidad: alteraciones en la conducción derivadas de la formación de metabolitos hidroxilados cuya excreción depende de la función renal. La hipotensión ortostática a que pueden dar lugar algunos de los antidepresivos tricíclicos clásicos (p. ej., amitriptilina o imipramina; v., 4.2) sugiere la conveniencia de prescindir de estos fármacos en personas de edad avanzada. Las acciones anticolinérgicas de algunos antidepresivos pueden conducir a una pérdida de concentración y memoria, con el consiguiente deterioro de un posible estado de demencia que coexista con el cuadro depresivo. Con estas salvedades, tampoco cabe hablar de que algún antidepresivo concreto resulte particularmente recomendable en ancianos. Los niños parecen especialmente sensibles a los efectos cardiotóxicos de los antidepresivos. Debe evitarse, asimismo, la administración a niños de aquellos antidepresivos capaces de producir crisis convulsivas (v., 4.3). Por lo que se refiere a la administración de antidepresivos durante el embarazo, parece claro que los antidepresivos tricíclicos más clásicos no son teratógenos. Debe actuarse con precaución en el caso de los restantes antidepresivos. Una atención particular debe prestarse al tratamiento de la depresión consecutiva a un infarto de miocardio. En este caso, debe evitarse en la medida de lo posible la utilización de la mayoría de los antidepresivos tricíclicos Síndromes de ansiedad Los antidepresivos se utilizan también ampliamente en el tratamiento de trastornos o ataques de pánico (ansiedad intensa con signos autónomos), de agorafobia y otras fobias, y de la bulimia Síndromes de hiperactividad Una aplicación relativamente reciente de los antidepresivos tricíclicos, imipramina y otros es el tratamiento de los trastornos hipercinéticos con déficit de atención en niños, para los que usualmente se han estado empleando psicoestimulantes como el metilfenidato (v. cap. 34) Dolor Varios antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipramina y amitriptilina) se emplean con éxito en el tratamiento de dolores neurogénicos (neuralgia postherpética, dolor de miembro fantasma, etc.), en el dolor oncológico, en el dolor artrítico y en cefaleas (v., 2.4). En esta indicación se utilizan tanto por vía oral como parenteral, V o M, a dosis que, en el caso de la imipramina, pueden llegar a los 150 o 200 mg/día, respectivamente tras aplicaciones La enuresis nocturna constituye una indicación usual de la imipramina, administrada a dosis bajas antes de acostarse, y también de otros antidepresivos. gualmente es útil la imipramina en los pacientes de edad con incontinencia urinaria.. HBDRES DE LA MA 1. Características químicas Los inhibidores de la MA se han dividido tradicionalmente en dos grandes grupos: a) Derivados hidrazínicos: iproniazida, isocarboxazida, fenelzina y nialamida. b) Derivados no hidrazínicos: tranilcipromina y pargilina. Todos los compuestos anteriores inhiben de forma no selectiva las dos formas enzimáticas, A y B, de la MA. Existen también inhibidores selectivos de una u otra forma enzimática; los más conocidos son la clorgilina, para la forma A de la MA, y la selegilina (o deprenilo), para la forma B. Tanto los inhibidores selectivos como los no selectivos antes citados inhiben de forma irreversible la enzima. Recientemente se han desarrollado otros inhibidores selectivos de la forma A de la MA que, a diferencia de los anteriores, determinan una inhibición reversible de la enzima. El más utilizado hasta la fecha es la moclobemida; otros inhibidores reversibles de la MA A son la brofaromina y la toloxatona. 2. Acciones farmacológicas 2.1. Acción antidepresiva Los inhibidores de la MA fueron los primeros fármacos de reconocida utilidad en el tratamiento de la depresión. Más tarde cayeron en desuso, en parte debido a su supuesta menor eficacia en comparación con los tricíclicos y en parte debido al peligro, quizás exagerado, de hepatotoxicidad o de crisis hipertensivas en pacientes que consumieran alimentos ricos en tiramina («efecto del

12 560 Farmacología humana queso»). En la actualidad ha vuelto a aumentar la utilización de los inhibidores de la MA para el tratamiento de la depresión. La MA existe en dos formas funcionales (v. cap. 15). La forma A desamina preferentemente noradrenalina y serotonina, y es inhibida por clorgilina, mientras que la bencilamina y la feniletilamina son sustratos preferentes de la forma B enzimática, que es inhibida selectivamente por la selegilina; la pargilina a dosis bajas también se comporta como inhibidor selectivo de esta forma. La tiramina es un sustrato común para ambas formas enzimáticas, mientras que la dopamina es igualmente sustrato común en distintas especies animales, pero al parecer es sustrato preferente de la forma B en el cerebro humano. La gran mayoría de los tejidos, incluyendo el hígado y el cerebro, contienen las dos formas enzimáticas. Los inhibidores irreversibles de la MA inhiben completamente la enzima tras pocos días de administración, aunque los efectos terapéuticos pueden tardar 2 semanas o más en aparecer, al igual que ocurre con los antidepresivos tricíclicos. Para que se restauren los niveles enzimáticos normales deben transcurrir alrededor de 2 semanas tras la retirada del fármaco, pues debe volver a sintetizarse la proteína enzimática. Los efectos inhibidores de la tranilcipromina son algo menos duraderos. Este fármaco, que estructuralmente es un análogo cíclico de la anfetamina, tiene un espectro peculiar ya que, al igual que la anfetamina, libera catecolaminas. La anfetamina, por su parte, es también un inhibidor de la MA, si bien muy débil. En principio, teniendo en cuenta la implicación preferente de la noradrenalina y de la serotonina en la depresión, los inhibidores selectivos de la forma A deberían utilizarse con preferencia a los de la B en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, la clorgilina nunca se ha llegado a utilizar mucho en psiquiatría. Los nuevos inhibidores reversibles de la forma A, sobre todo la moclobemida, parecen fármacos de interés en el tratamiento de varios síndromes depresivos. Con independencia de la seguridad que puede proporcionar la inhibición reversible de la enzima, la moclobemida es un antidepresivo útil y con efectos secundarios no muy importantes, aunque quizá menos eficaz que los antidepresivos tricíclicos. Su semivida es muy corta, inferior a 2 horas. Los inhibidores de la MA producen inicialmente una fuerte subida de los niveles de aminas biógenas que, sin embargo, vuelven a sus valores normales tras algunas semanas de tratamiento debido a procesos reguladores sobre las enzimas determinantes de la velocidad de síntesis, tirosina-hidroxilasa y triptófano-hidroxilasa. Al igual que en el caso de los antidepresivos tricíclicos, existe una falta de correlación entre la rapidez de aparición de los efectos agudos y la lentitud de la acción terapéutica. Asimismo, los efectos de la administración crónica de inhibidores de la MA a animales de experimentación sobre distintos receptores (b-adrenérgicos, serotonérgicos 5-HT 2, etc.) son sustancialmente iguales que los producidos por los antidepresivos tricíclicos. Por consiguiente, las mismas incertidumbres existentes en cuanto al mecanismo responsable de la acción terapéutica de los antidepresivos tricíclicos se dan en el caso de los inhibidores de la MA tras acciones centrales Suprimen el sueño paradójico, lo que puede representar un efecto secundario o una propiedad de interés en el tratamiento de la narcolepsia. En el paciente depresivo suele ocurrir que un componente de la acción terapéutica de los inhibidores de la MA es su efecto corrector de los trastornos del sueño, independientemente de la dirección en que éstos ocurran. La acción ansiolítica es también importante y, con independencia de los problemas diagnósticos siempre presentes, se utilizan en el tratamiento de neurosis de ansiedad y de diversos trastornos fóbicos. 3. Características farmacocinéticas Los inhibidores irreversibles se absorben bien por vía oral y se metabolizan abundantemente en el hígado. Las hidrazinas se metabolizan por acetilación del grupo hidrazínico, pero esta reacción es muy variable de un individuo a otro (acetiladores lentos y rápidos). La tranilcipromina sufre metabolismo oxidativo para formar un derivado -acetilado. En cuanto a la moclobemida, se absorbe bien por vía oral, pero el fenómeno de primer paso muestra saturabilidad, por lo que el aumento de dosis puede representar un fuerte aumento en la concentración plasmática; su semivida es de 1-2 horas (v. datos sobre selegilina en cap. 30). 4. Reacciones adversas Algunos inhibidores de la MA, por ejemplo la pargilina, se han utilizado en el pasado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Como mecanismo posible se sugirió que los niveles altos de noradrenalina podían frenar, por una reacción de retroalimentación, la síntesis del neurotransmisor y desviar el proceso hacia la b-hidroxilación de tiramina para dar octopamina, que podría actuar como falso neurotransmisor. Este mismo mecanismo se invoca, entre otros, para explicar la hipotensión ortostática, que puede obligar a reducir la medicación o incluso a suprimir el tratamiento. La hepatotoxicidad fue una reacción tóxica muy alarmante producida por algunos inhibidores de la MA inicialmente utilizados, sobre todo la iproniazida, que puede ser transformada in vivo en isopropilhidrazina, un metabolito altamente hepatotóxico. Con los inhibidores más utilizados en la actualidad, el riesgo de hepatotoxicidad es bajo. Pueden producir episodios de agitación e incluso de hipomanía y, muy raramente, alucinaciones y convulsiones. Se han señalado en ocasiones otros efectos adversos: neuropatía periférica, aturdimiento, cefaleas, debilidad y fatiga, sequedad de boca y estreñimiento.

13 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos nteracciones La reacción tiramínica es la interacción de los inhibidores de la MA más popular. La tiramina es un simpaticomimético indirecto (v. cap. 15) contenido en alta concentración en quesos fermentados («reacción del queso») y en otros alimentos y bebidas: hígado, salchichas, embutidos, higos, chocolate, vinos, cerveza, etc. La inhibición del metabolismo de la tiramina puede determinar mayor liberación de catecolaminas y la producción de una crisis hipertensiva. Son menos peligrosos en este sentido los inhibidores selectivos de la MA puesto que, al ser la tiramina un sustrato común para ambas formas enzimáticas, la amina simpática siempre podrá ser desaminada por una de las dos formas no afectadas. o obstante, debe mantenerse siempre cierta precaución con los alimentos consumidos, aun en el caso de los inhibidores selectivos, puesto que esta selectividad puede ser menor o incluso llegar a perderse tras la administración repetida del fármaco. Los simpaticomiméticos de acción indirecta, incluidos a menudo en preparaciones anticatarrales, como efedrina o fenilpropanolamina, constituyen un peligro serio de interacción farmacodinámica. Los inhibidores de la MA inhiben las reacciones de oxidación metabólica de varios grupos de fármacos, entre los que se incluyen anestésicos generales, sedantes, alcohol, antihistamínicos, anticolinérgicos, analgésicos opioides (en particular, petidina), etc. La posible potenciación del efecto de otros fármacos debe sopesarse cuidadosamente en pacientes depresivos tratados con inhibidores de la MA. La asociación de estos inhibidores con antidepresivos tricíclicos puede hacerse en ciertos casos siempre que se empiece el tratamiento con el tricíclico y posteriormente se incorpore el inhibidor; si se hace a la inversa, es necesario dejar transcurrir unos 7 días antes de cambiar de tratamiento. 6. Aplicaciones terapéuticas La utilización de los inhibidores de la MA ha aumentado bastante en los últimos años, en parte por el convencimiento de que sus efectos adversos no son tan serios como en un tiempo se pensó y en parte por el desarrollo de nuevos inhibidores reversibles, selectivos para la forma A de la enzima, que han mostrado eficacia terapéutica. En cualquier caso, estos fármacos se utilizan en general cuando falla el tratamiento con los antidepresivos tricíclicos u otros antidepresivos. o obstante, son también medicamentos de primera elección en el tratamiento de depresiones atípicas y, sobre todo, de depresiones u otros trastornos psíquicos en los que el componente de ansiedad es importante: agorafobia y otras fobias, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos y disforia histeroide. Las indicaciones anteriores se refieren a los inhibidores no selectivos o selectivos para la forma A de la enzima. Los inhibidores selectivos de la forma B, sobre todo deprenilo, no han sobrepasado prácticamente la fase de ensayo clínico en el tratamiento de la depresión. En cambio, la selegilina se utiliza cada vez más, en general asociada a L-dopa, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (v. cap. 30), y se está ensayando en la enfermedad de Alzheimer. V. TRS ATDEPRESVS El alprazolam, una triazolobenzodiazepina (v. cap. 26), se utiliza mucho en pacientes con síntomas mixtos de ansiedad y depresión. En la depresión endógena también su eficacia supera la que cabría esperar del espectro ansiolítico-hipnótico de las benzodiazepinas. Tiene el inconveniente de que, a diferencia de los antidepresivos, el riesgo de dependencia es serio. tras benzodiazepinas utilizadas en la depresión son el adinazolam y el clonazepam. En línea con la hipótesis serotonérgica de la depresión, se han empleado el L-triptófano y el 5-hidroxitriptófano, que elevan los niveles plasmáticos y cerebrales de serotonina y pueden potenciar la respuesta a los antidepresivos convencionales. Los agonistas parciales de los receptores serotonérgicos 5-HT 1A, como la ipsapirona, están siendo evaluados clínicamente desde hace años en cuanto a su potencialidad antidepresiva. La ademetionina (S-adenosilmetionina) es un donador endógeno de grupos metilo, que puede aumentar la síntesis de serotonina. Algunos estudios han demostrado un efecto antidepresivo rápido tras su administración V, con escasos efectos secundarios. tros no han podido poner de manifiesto claramente su eficacia. Se ha señalado también recientemente que el antihipertensivo captopril, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (v. cap. 39), puede tener además propiedades antidepresivas. V. ATMAÍACS: SALES DE LT Se introdujeron en psiquiatría en 1949 para el tratamiento de la manía y para la profilaxis de las enfermedades maníaca y depresiva. Para las crisis agudas de manía se utilizan sobre todo los neurolépticos. Los anticonvulsivantes carbarmazepina y valproato se emplean también en el tratamiento de la manía. 1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción El litio es un metal alcalino monovalente, del que se utilizan varias sales, sobre todo el carbonato y el citrato. Las sales de litio constituyen el tratamiento más específico de la manía, así como la profilaxis más adecuada de la depresión bipolar. El mecanismo de acción de estas sales no está bien definido. A diferencia de los demás fármacos psicotropos, su administración a animales de experimentación, incluso a dosis altas, no produce signos aparentes.

14 562 Farmacología humana Los mecanismos que se han invocado para explicar la acción terapéutica del litio son muy variados. A continuación se citan los que han sido más generalmente aceptados, tanto según su efecto profiláctico en la depresión bipolar como según su acción antimaníaca: a) El litio es capaz de pasar por los canales de sodio dependientes del voltaje, pero no por los de potasio y puede alterar procesos de trasiego iónico. Se ha descrito que en los eritrocitos de pacientes con trastorno bipolar es más baja la velocidad máxima de transporte activo de Li + -a +. Se ha asociado también el tratamiento con litio a un aumento en la actividad de la ATPasa-a + /K + sensible a digoxina de eritrocitos de pacientes maníacos y depresivos. Se ha sugerido igualmente que el Li + podría competir con los sitios de fijación del calcio y afectar la liberación calcio-dependiente de neurotransmisores. b) La potenciación de los sistemas serotonérgicos centrales ha recibido también mucha atención a la hora de explicar los mecanismos de acción del litio. Este ion aumenta la velocidad de recambio de serotonina en animales de experimentación y además hay estudios clínicos demostrativos de que potencia algunas de las respuestas al precursor de serotonina 5-hidroxitriptófano. De hecho, se ha encontrado en algunos casos que el litio puede acelerar la respuesta al tratamiento con tricíclicos de la depresión unipolar. c) Hay numerosos estudios demostrativos de que en animales el desarrollo de las manifestaciones conductuales de supersensibilidad de receptores dopaminérgicos tras tratamiento crónico con neurolépticos puede ser bloqueado con litio. El mecanismo de esta acción del litio no ha sido establecido. d) Gracias al litio se pudo bloquear el ciclo de los fosfatidilinositoles y llegar a conocer el papel de segundos mensajeros del P 3 y otros inositolfosfatos, así como del diacilglicerol (v. cap. 3). El litio inhibe la mioinositol-1-fosfatasa, enzima que transforma el mioinositol-1-fosfato en mioinositol (fig. 3-17). Esta enzima, que ha sido recientemente purificada y secuenciada, es crucial para el mantenimiento de inositol destinado a la síntesis de los correspondientes fosfolípidos. El litio inhibe esta monofosfatasa a concentraciones (0,5-1 mm) que están dentro del intervalo terapéutico y, además, la inhibición es mayor con concentraciones crecientes de sustrato. Esta propiedad confiere una selectividad para la acción del litio en función de la intensidad del estímulo sobre el receptor asociado, que dará lugar a mayor o menor producción de inositolfosfatos. Así, neuronas sometidas a un alto nivel de estimulación, situación concebible en la manía, serán muy sensibles a la acción del litio, mientras que otros sistemas en reposo no serán afectados. o obstante, no ha podido precisarse aún si estas acciones también se producen tras la administración in vivo de litio y, por encima de esto, la ubicuidad del sistema de fosfatidilinositoles hace dudar de que un fármaco de acción tan específica tenga un mecanismo de acción asociado a un sistema de segundos mensajeros tan ampliamente utilizado en distintos sistemas de neurotransmisión. 2. Características farmacocinéticas Las sales de litio se absorben satisfactoriamente por vía gastrointestinal y alcanzan un t máx en plasma al cabo de 2-4 horas. Con los preparados de liberación lenta se consiguen niveles plasmáticos más estables. El volumen de distribución final es algo mayor que el total de agua corporal. El paso a través de la barrera hematoencefálica es lento. La semivida de eliminación está en torno a las horas. Los problemas de la terapéutica con litio se derivan de que su índice terapéutico es muy bajo (2-3) y de que existen amplias diferencias interindividuales en la absorción. Por lo tanto, para obtener una respuesta satisfactoria sin la aparición de reacciones adversas de importancia es imprescindible la monitorización de sus niveles plasmáticos. La dosis diaria inicial de carbonato de litio suele ser 600 mg, 3 veces al día, para posteriormente bajar a la mitad, de forma que se alcance una concentración plasmática de 0,6-1 meq/l. Por encima de 1 meq/l suelen empezar a aparecer los efectos secundarios que más adelante se indican. 3. Reacciones adversas Cuando los niveles plasmáticos de litio son superiores a 1 meq/l, suelen presentarse trastornos intestinales y anorexia. Por encima de 1,5 meq/l aparecen sacudidas musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteraciones electroencefalográficas e incluso convulsiones. Estos efectos adversos son más probables en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con dieta sin sodio o sometidos a tratamiento con diuréticos que provoque una depleción de este ion. En estos casos, la eliminación urinaria del litio será menor o bien aumentará su reabsorción, con lo que el riesgo de intoxicación será mayor. El litio también puede alterar la función tiroidea y producir bocio. Reduce la acción de la vasopresina y pueden aparecer los síntomas de la diabetes insípida. Un aspecto muy debatido es su posible acción teratógena al administrarlo en los primeros meses del embarazo (v. cap. 7). Los efectos secundarios suelen tratarse con diuréticos osmóticos. En ocasiones debe recurrirse incluso a la hemodiálisis. 4. Aplicaciones terapéuticas El litio es el tratamiento de elección en la profilaxis de las enfermedades maníaca y depresiva. Reduce significativamente la frecuencia de las crisis, tanto maníacas como depresivas, así como su gravedad. El efecto profiláctico es generalmente mejor frente a la recurrencia de las crisis maníacas que de las depresivas. También se utiliza en el tratamiento agudo de la manía, si bien el efecto tarda en instaurarse y además existe siempre un porcentaje de pacientes refractarios al tratamiento. Recientemente se ha extendido el uso del litio asociado a antidepresivos en el tratamiento de la enfermedad unipolar. V. TRS FÁRMACS ATMAÍACS Los neurolépticos haloperidol y otros constituyen el tratamiento más usual de los ataques agudos de manía (v. cap. 31). En ocasiones se utilizan asociados al litio. También se emplean los antiepilépticos carbamazepina y valproato sódico (v. cap. 29). La carbamazepina es un fármaco que, además de su utilización en crisis convulsivas y en la neuralgia del trigémino, representa una alternativa de interés para los pacientes maníacos y depresivos que no mejoran con litio. La eficacia de la carbamazepina en el tratamiento de los episodios agudos de

15 32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 563 manía es comparable a la de los neurolépticos, con la ventaja de que los efectos adversos suelen ser menores. Sin embargo, como profiláctico de las recurrencias de crisis maníacas, parece menos eficaz que el litio. El valproato ha sido hasta ahora menos utilizado, pero también produce remisión de la sintomatología maníaca en los pacientes (más del 30 %) que no responden al litio o bien que presentan una intolerancia acusada. El efecto suele observarse a los 1-4 días de alcanzarse una concentración plasmática mínima de 50 µg/l. tros fármacos que se han estudiado para el tratamiento de la manía son: clonazepam, oxcarbazepina, L-triptófano, verapamilo, propranolol y clonidina. BBLGRAFÍA American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4.ª ed. Washington: APA Press, Artigas F. Selective serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors (S- Rs). Pharmacology and therapeutic potential in the treatment of depressive disorders. CS Drugs 1995; 4: Artigas F, Romero L, de Montigny C, Blier P. Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5-HT 1A antagonists. Trends eurosci 1996; 19: Barden, Reul JMHM, Holsboer F. Do antidepressants stabilize mood through actions on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system? Trends eurosci 1995; 18: Burke MJ, Preskorn SH. Short term treatment of mood disorders with standard antidepressants. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. ueva York: Raven Press, Calabrese JR, Bowden C, Woyshville. Lithium and the anticonvulsants in the treatment of bipolar disorders. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. ueva York: Raven Press, Coppen AJ, Doogan DP. Serotonin and its place in the pathogenesis of depression. J Clin Psychiatry 1988; 49(supl): Cusak B, elson A, Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psychopharmacology 1994; 230: Danish University Antidepressant Group. Moclobemide: a reversible MA-A-inhibitor showing weaker effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1993; 28: Del Río J, Lasheras B. The role of different serotonin receptor subtypes in psychiatric syndromes. En: Palomo T, Archer T, eds. Strategies for Studying Brain Disorders.. Depressive, Anxiety and Drug Abuse Disorders. Londres: Farrand Press, Del Río J, Montero D, De Ceballos ML. Long-lasting changes after perinatal exposure to antidepressants. Prog Brain Res 1988; 73: Feinmann C. Pain relief by antidepressants: Possible modes of action. Pain 1985; 23: 1-8. Goodnick PJ, Benitez A. ew antidepressant agents: Recent pharmacological developments leading to improved efficacy. Exp pin nvest Drugs 1995; 4: Johnson, F. Handbook of Lithium Therapy. Baltimore: University Press, Leonard BE. Biochemical strategies for the development of antidepressants. CS Drugs 1994; 1: Mann JJ, Stanley M, McBride A, McEwen, BS. ncreased serotonin-2 and b-adrenergic receptor binding in the frontal cortices of suicide victims. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: Martin JB. Molecular genetic studies in the neuropsychiatric disorders. Trends eurosci 1989; 12: Meana JJ, Barturen F, García-Sevilla JA. a 2 -Adrenoceptors in the brain of suicide victims: increased receptor density associated with major depression. Biol Psychiatry 1992; 31: Montgomery SA. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of depression. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. ueva York: Raven Press, ibuya M, estler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant administration increases the expression of camp response binding protein (CREB) in rat hippocampus. J eurosci 1996; 16: Paykel ES, White SL. A European study of views on the use of monoamine oxidase inhibitors. Br J Psychiatry 1989; 155(supl 6): Pinder RM, Wieringa JH. Third-generation antidepressants. Med Res Rev 1993; 13: Pope HG Jr., McElroy SL, Keck PE Jr., Hudson JL. Valproate in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Popper C, ed. Psychiatric Pharmacosciences of Children and Adolescents. Washington: American Psychiatric Press, Richelson E. Antidepressants and brain neurochemistry. Mayo Clin Proc 1990; 65: Rudorfer MV, Potter WZ. Antidepressants. A comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the «newer» versus the «older» drugs. Drugs 1989; 37: Stabl M, Biziére K, Schmid-Burgk W, Amrein R. Review of comparative clinical trials. Moclobemide vs tricyclic antidepressants and vs placebo in depressive states. J eural Transm Suppl 1989; 28: Van Harten J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 1993; 24: Willner P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology 1984; 83: 1-16.