11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07C 229/22. Número de solicitud europea: kfecha de presentación:

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07C 229/22 A61K 31/ A23L 1/ A23K 1/16 C07C 9/2 C07C 21/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: kfecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composiciones sólidas adecuadas para administración oral que comprenden tartrato de L- carnitina colina o tartrato de alcanoil-l-carnitina colina. kprioridad: IT RM k Titular/es: SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare Roma IT k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Santaniello Mose; Scafetta Nazareno y Tinti Maria Ornella ES T3 k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Aviso: k 74 Agente: Dávila Baz Angel En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes de la mención de concesión de la patente europea cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Composiciones sólidas adecuadas para administración oral que comprenden tartrato de L- carnitina colina o tartrato de alcanoil-l-carnitina colina. La presente invención se relaciona con sales estables no higroscópicas farmacológicamente aceptables de L-carnitina y alcanoil(inferior)-lcarnitina que se prestan por sí mismas muy bien para la preparación de composiciones sólidas administrables por vía oral las cuales son de utilidad no solo como productos farmacéuticos sino también para el mercado de productos alimenticios para la salud y nutracéutico. La presente invención se relaciona igualmente con dichas composiciones. Ya se conocen diversos usos terapéuticos de L- carnitina y de sus derivados alcanoilo. Por ejemplo la L-carnitina se ha empleado en el campo cardiovascular para el tratamiento de isquemia miocardíaca aguda y crónica angina de pecho fallo cardiaco y arritmias cardíacas. En el campo nefrológico la L-carnitina ha sido administrada a urémicos crónicos sometidos a un tratamiento de hemodiálisis regular para combatir la miastenia y el inicio de calambres musculares. Otros usos terapéuticos se refieren a la normalización de la relación HDL:LDL + VLDL y a la nutrición parenteral total. Con respecto a las alcanoil-l-carnitinas la acetil-l-carnitina se ha utilizado para el tratamiento de perturbaciones patológicas del SNC particularmente en la enfermedad de Alzheimer y en neuropatía diabética; la propionil-l-carnitina se ha utilizado para el tratamiento de enfermedadesvascularesperiféricas y fallos cardíacos congestivos. También se sabe que las sales de L(-)-carnitina y de sus derivados alcanoilo presentan las mismas actividades terapéuticas o nutricionales que las exhibidas por las denominadas sales internas y por tanto se pueden utilizar en su lugar siempre que estas sales sean farmacológicamente aceptables es decir no presenten efectos tóxicos o secundarios indeseados. En la práctica la elección entre una sal interna y una sal verdadera de L(-)-carnitina o alcanoil-l(-)-carnitina dependerá entonces esencialmente de factores de disponibilidad económicos y farmacéuticos más que de factores terapéuticos o nutricionales. El objeto de la presente invención consiste en proporcionar sales estables y no higroscópicas de L-carnitina y alcanoil-l-carnitina que están provistas de una mayor eficacia terapéutica y/o nutricional con respecto a sus contrapartidas de sales internas. Por tanto ha de entenderse claramente que la utilidad de las sales de la presente invención no queda limitada a su ausencia de higroscopicidad y a su mayor estabilidad en comparación con las correspondientes sales internas sino que también reside en su valor terapéutico y/o nutricional mejorado. En consecuencia este valor dejará ya de ser atribuido exclusivamente a la mitad carnitina o alcanoil-l-carnitina de la sal. Por tanto aunque su carencia de higroscopicidad permita combinar fácilmente estas sales particularmente con vistas a preparar composiciones sólidas administrables por vía oral estas sales son inherentemente útiles también como productos alimenticios para la salud o como productos nutracéuticos. Como es bien sabido para los expertos en farmacia el tratamiento de productos higroscópicos entraña el uso de cámaras de humedad controlada tanto para el almacenamiento como para el propio tratamiento. Además los productos acabados deberán ser envasados en blisters sellados herméticamente con el fin de evitar consecuencias desagradables derivadas de la humedad. Todo esto implica costes adicionales tanto para el almacenamiento de las materias primas como para su tratamiento y envasado. Entre las poblaciones de los países industrializados se están utilizando cada vez más los suplementos nutricionales o dietéticos los productos alimenticios para la salud o los productos nutracéuticos tanto por deportistas (aficionados o profesionales) como por personas que gozan de una buena salud. Los deportistas utilizan L-carnitina o suplementos nutricionales/dietéticos que contienen L- carnitina debido a que tales sustancias facilitan la oxidación de ácidos grasos y producen una cantidad grande de energía disponible para el músculo esquelético permitiendo así un rendimiento mejorado y dando lugar a una menor acumulación de ácido láctico en los músculos de los atletas. Las personas de buen estado de salud utilizan los suplementos nutricionales como alimentos para la salud es decir al objeto de favorecer una reducción de los niveles de grasa en suero y la normalización de la relación entre las diversas fracciones de colesterol con el fin de evitar enfermedades relacionadas con trastornos del metabolismo de lípidos. Se ha estimado que la cantidad de L-carnitina y sus derivados comercializada para fines no éticos es el doble de la comercializada para fines éticos. El mercado US de suplementos alimenticios o productos nutracéuticos asciende a billones de dólares aproximadamente mientras que la cifra estimada para el mercado europeo es de alrededor de 00 billones de dólares (Food Labeling News 1994 Nutraceuticals Market said to be a vast one Marzo Vol. 2 n 2; King Communications Group Inc Nutraceuticals Foods Drink in Global Market Food and Drink Daily Abril Vol. 3 n 03). Ya se conocen algunas sales no higroscópicas de L-carnitina. Por ejemplo la EP (LONZA) presentada el 21 de diciembre de 1990 describe el uso de L(+)tartrato no higroscópico de L(-)carnitina (2:1) (cuya preparación y caracterización físicoquímica fueron descritas no obstante por D. Müller y E. Strack en Hoppe Seyler s Z. Physiol. Chem Abril 1972) para la preparación de formas sólidas adecuadas para administración oral. Sin embargo esta sal presenta algunos inconvenientes tal como por ejemplo la liberación

3 3 ES T3 4 después de un almacenamiento prolongado de trazas de trimetilamina que dan lugar a que el producto tenga un olor a pescado desagradable. Además el L(+)-tartrato de L(-)-carnitina (2:1) llega a ser delicuescente a una humedad relativa ligeramente mayor del %. Por otro lado el ácido L-(+)-tartárico es incapaz de proporcionar sales no higroscópicas con las alcanoil- L-carnitinas tal como por ejemplo acetil-lcarnitina. Por otro lado ha de observarse que el anión tartárico es incapaz por sí mismo de mejorar el valor terapéutico/nutricional de L- carnitina. El objeto de la presente invención antes referido es decir proporcionar nuevas sales farmacológicamente aceptables tanto de L-carnitina como de alcanoil(inferior)-l-carnitina que no sólo sean estables y no higroscópicas sino que posean también un valor terapéutico y/o nutricional mayor que el de las correspondientes sales internas se consigue mediante las sales de fórmula (I): N + CO OR COO N + (I) en donde R es hidrógeno o un grupo alcanoilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene 2- átomos de carbono. Aunque la colina hidróxido de (β-hidroxietil)- trimetilamonio está presente en grandes cantidades en alimentos (por ejemplo yema de huevo hígado soja germen de trigo cacahuetes etc.) y es ingerida principalmente en forma de lecitina (fosfatidilcolina) estudios recientes han demostrado que ciertos estados clínicos y patológicos dan lugar a una deficiencia tanto de colina como de L-carnitina y que resulta beneficiosa la suplementación de la dieta con estos compuestos. El cloruro y el bitartrato de colina se mencionan en el US Code of Federal Regulations como suplementos nutricionales/dietéticos que han recibido el estado GRAS (Generally Recognised As Safe) (reconocidos en general como seguros). De hecho tales compuestos se añaden a productos a base de leche y nutricionales para niños (fórmulas infantiles) para asegurar la presencia de colina en una cantidad aproximadamente igual a la cantidad presente en la leche fresca. Las regulaciones estatutorias US referentes a productos nutricionales para niños (1980 Infant Formula Act) (Ley de Fórmulas Infantiles de 1980) fijan el contenido en cloruro de colina en 7 mg por 0 caloríascomolacantidadrequerida para tales productos cuando los mismos no contienen leche como un constituyente básico. La colina al igual que la sal interna de L-carnitina es un compuesto altamente higroscópico que cuando se descompone emite un olor desagradable a pescado derivado de la trimetilamina. La colina actúa como una fuente de grupos metilo para biosíntesis de otros productos metilados. Es la precursora de la acetilcolina neurotransmisora. Se ha comprobado que la administración de colina resulta beneficiosa en pacientes que padecen de cualquier trastorno relacionado con una neurotransmisión colinérgica defectuosa. La colina es también un componente principal junto con la lecitina de fosfolípidos y esfingomielina. En virtud de sus funciones fundamentales en la estructura de las membranas una deficiencia de colina causa toda una gama de anormalidades fosfolípidas que se expresan clínicamente por sí mismascomohígado graso lesiones renales (necrosis renal hemorrágica) y deterioro del metabolismo de lipoproteínas. Con una dieta deficiente en colina se acumulan ésteres de colesterol ygrasasenelhígado. Sin embargo por otro lado recientemente se ha comprobado que una ingesta suplementaria de colina conduce a una reducción de los niveles de L-carnitina y acil-l-carnitina en suero y orina en ambos sexos y que la suplementación de la dieta con L-carnitina exógena permite restablecer los niveles normales. No es necesario resaltar la importancia de la L-carnitina en el transporte de acil-coa desde el citoplasma a la membrana mitocondrial en donde tiene lugar la β-oxidación y producción de energía y que las deficiencias de carnitina tanto primarias como secundarias son responsables de diversas enfermedades que van desde una forma severa de miopatía (miopatía de almacenamiento de lípidos de tipo I) a trastornos en el metabolismo de los lípidos y trastornos del sistema cardiovascular. Los usos terapéuticos de L-carnitina y de alcanoil-l-carnitina han sido además ya citados anteriormente. Las ventajas que pueden obtenerse con las sales de fórmula (I) son por tanto evidentes: (1) desde los puntos de vista nutricional y terapéutico dichas sales proporcionan cantidades equilibradas tanto de L-carnitina (o alcanoil-l-carnitina) como de colina; y (2) desde el punto de vista de la tecnología farmacéutica y de los procesos de producción a escala industrial y teniendo en cuenta que estas sales son estables no higroscópicas y carentes del olor desagradable de la sal interna de L-carnitina y de la colina las mismas facilitan la producción y almacenamiento de las composiciones que contienen tales sustancias. El siguiente ejemplo no limitativo muestra la preparación de una sal no higroscópica según la 3

4 ES T3 6 presente invención. Ejemplo Preparación de L-(+)-tartrato de L-carnitina colina (ST 16) N + CO OR COO N + Se disolvió hidrocloruro de colina (14 g; 001 moles) en H 2 O y la solución resultante fue eluida en una resina fuertemente básica AMBERLITE IRA 2 activada en la forma.aleluadose añadieron cantidades equimolares de sal interna de L-carnitina (161 g; 001 moles) y de ácido L- (+)-tartárico (1 g; 001 moles). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente hasta que se consiguió ladisolución completa y la solución se concentró entonces bajo vacío a C. El residuo se recibió primeramente en etanol y luego en acetona y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación durante la noche y se concentró bajo vacío. El residuo con apariencia de brea así obtenido se adicionó con acetona y la mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a C durante 2 horas. Por filtración se obtuvo un compuesto sólido no higroscópico (3 g). [α] D 2 =+08(c=1%H 2 O) Análisis elemental para C 16 H 34 N 2 O C% H% N% Calculado Encontrado NMR D 2 O δ; 4 (1H m CH); 44 (2H s 2CH); 39(2HmCH 2 ); 34(2HtN + CH 2 CH 2 ); 33(2HmN + CH 2 ); 31- (18H2s2(CH 3 ) 3 N + ); 24(2HdCH 2 CO) HPLC: Columna: Inertsil-ODS-3 (µm) X 46 mm Temperatura: C Fase móvil: NaClO 4 01M + NaH 2 PO 4 00M ph=2 con H 3 PO 4 conc. Velocidad de flujo: 07 ml/min Acido L-(+)-tartárico: R t = 38 min Colina: R t = 438 min L-carnitina: R t = 06 min La presente invención se relaciona también con composiciones que comprenden como uno o más principios activos al menos una de las referidas sales no higroscópicas y farmacológicamente aceptables y opcionalmente uno o más excipientes farmacológicamente aceptables e ingredientes activos que son ya bien conocidos para los expertos tanto en farmacia como en la tecnología alimentaria. En particular se prefieren las composiciones sólidas administrables por vía oral tales como comprimidos comprimidos masticables y cápsulas que comprenden una sal de L-carnitina o de alcanoil-l-carnitina de fórmula (I) en una cantidad correspondiente a 0-00 mg preferentemente 0-00 mg de sal interna de L-carnitina o de alcanoil-l-carnitina. Por ejemplo una composición para la preparación de comprimidos es como sigue: Sal no higroscópica de L-carnitina de fórmula (I): Almidón: Talco: Estearato de calcio: 00 mg mg mg 1 mg 31 mg Una composición adecuada para la preparación de cápsulas es como sigue: Sal no higroscópica de L-carnitina de fórmula (I): Almidón Lactosa Talco Estearato de calcio: 00 mg mg 0 mg mg 2 mg 77 mg Las composiciones de la presente invención se pueden emplear como suplementos dietéticos/nutricionales para uso humano o como suplemento de piensos para uso veterinario. 6 4

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Una sal de L-carnitina o de alcanoil-lcarnitina de fórmula (I) N + CO OR COO N + (I) en donde R es hidrógeno o un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2- átomos de carbono Una sal según la reivindicación 1 caracterizada porque R se elige del grupo consistente en acetilo propionilo butirilo valerilo e isovalerilo. 3. Tartrato de L-carnitina colina. 4. Tartrato de acetil-l-carnitina colina.. Tartrato de propionil-l-carnitina colina. 6. Una composición que comprende como ingrediente activo una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a. 7. Una composición según la reivindicación 6 caracterizada porque comprende además una o más sustancias seleccionadas entre excipientes farmacológicamente aceptables e ingredientes activos. 8. Una composición según la reivindicación 6 o 7 en forma de comprimidos comprimidos masticables cápsulas gránulos o polvos. 9. Una composición según las reivindicaciones 6 a 8 en forma de unidad de dosificación que comprende como ingrediente activo una sal de L-carnitina o de alcanoil-l-carnitina de fórmula (I) en una cantidad correspondiente a 0-00 mg preferentemente 0-00 mg de sal interna de L-carnitina o de alcanoil-l-carnitina.. Una composición según las reivindicaciones 6 a 9 como suplemento dietético/nutricional para uso humano. 11. Una composición según las reivindicaciones 6 y 7 como suplemento para piensos de uso veterinario NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986 de de octubre relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.