Estudio de adecuación a la ficha técnica, efectividad, seguridad y coste del Rituximab en el H.U. Virgen de las Nieves
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- Carmelo Henríquez Acosta
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1 TESIS DOCTORAL FACULTAD DE FARMACIA Estudio de adecuación a la ficha técnica, efectividad, seguridad y coste del Rituximab en el H.U. Virgen de las Nieves Mª CARMEN CONDE GARCÍA GRANADA, 2009
2 Editor: Editorial de la Universidad de Granada Autor: María Carmen Conde García D.L.: GR ISBN:
3 Estudio de adecuación a la ficha técnica, efectividad, seguridad y coste del Rituximab en el H.U. Virgen de las Nieves Memoria que presenta Mª Carmen Conde García Para aspirar al Grado de Doctor en Farmacia Esta Tesis Doctoral ha sido realizada bajo la dirección de: Dr. D. Miguel Ángel Calleja Hernández Profa. Dra. Dña: Mª José Faus Dáder Mª Carmen Conde García Aspirante al Grado de Doctor
4 Dª Mª José Faus Dáder, Profesora Titular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de Granada. D. Miguel Ángel Calleja Hernández, Jefe de Servicio de Farmacia Hospital Universitario Virgen de la Nieves. CERTIFICAN Que el trabajo titulado ESTUDIO DE ADECUACIÓN A LA FICHA TÉCNICA, EFECTIVIDAD, SEGURIDAD Y COSTE DEL RITUXIMAB EN EL H.U. VIRGEN DE LAS NIEVES, ha sido realizado por la Licenciada en Farmacia Dª Mª Carmen Conde García bajo nuestra dirección, para la obtención del Grado de Doctor, y considerando que se haya concluido y reúne los requisitos oportunos, autorizamos su presentación para que pueda ser juzgado por el tribunal correspondiente. Y para que así conste, se expide en Granada a 01 de Septiembre de Dra. Dña: Mª José Faus Dáder Dr. D. Miguel Ángel Calleja Hernández
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6 AGRADECIMIENTOS Me gustaría agradecer a las siguientes personas su apoyo y colaboración durante la realización de este trabajo, pues sin ellas no habría sido posible: A mis directores de tesis, Miguel Ángel Calleja y Mª José Faus, por el tiempo dedicado, por haberme asesorado con sus conocimientos y experiencia y sobre todo por su confianza tanto en este proyecto como en mí. Al Servicio de Farmacia del H.U. Virgen de las Nieves, donde he llevado a cabo este trabajo y donde he pasado 4 años de mi vida inolvidables a nivel profesional y sobre todo personal. A la Unidad de Elaboración de Citostáticos del Hospital, y especialmente a Mariví por todo lo que me ha enseñado, por su paciencia, por su esfuerzo, por las horas dedicadas, por tener siempre una palabra amable y por estar siempre ahí. A la Unidad de Investigación del mismo Hospital, por su colaboración a nivel metodológico y su ayuda a la hora de llevar a cabo el análisis estadístico, que era un campo desconocido para mí. A mis compañeros del Servicio de Farmacia del H.G. La Mancha Centro, especialmente a JJ, que me han animado este último año durante el proceso de redacción. Por supuesto, a mi familia, por su apoyo en todo lo que hago, por empujarme siempre a mejorar y por confiar y creer en mí por encima de todo. Y por último, a mi amiga Carolina, a la que siempre tengo presente.
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8 ÍNDICE RESUMEN INTRODUCCIÓN CARACTERÍSTICAS DE LOS LINFOMAS DEFINICIÓN CLASIFICACIÓN PREVALENCIA PRONÓSTICO LINFOMA NO HODGKIN (LNH) Clasificación celular del LNH en adultos Linfoma folicular Linfoma linfoplasmocítico Linfomas de zona germinal Linfoma de células B grandes Linfoma periférico de células T El linfoma de Burkitt y el linfoma de células pequeñas no hendidas difuso Linfoma y leucemia de células T en adultos Linfoma de células del manto TRATAMIENTO DEL LNH Cirugía Radioterapia Quimioterapia
9 Inmunoterapia Transplante de células madre Tratamiento de soporte COSTE DE LOS TRATAMIENTOS QUIMIOTERÁPICOS ARTRITIS REUMATOIDE (AR) TRATAMIENTO Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad Tratamientos biológicos Anticuerpos monoclonales RITUXIMAB ANTICUERPOS MONOCLONALES Características Producción Aplicaciones CARACTERÍSTICAS Y MECANISMO DE ACCIÓN TOXICIDAD Reacciones adversas relacionadas con la perfusión Reacciones adversas de tipo hematológico Otras reacciones adversas Respuesta inmunitaria frente a rituximab JUSTIFICACIÓN OBJETIVOS
10 MATERIAL Y MÉTODOS Diseño metodológico Ámbito de actuación Fuentes de información Tiempo de realización Evaluación de las indicaciones Evaluación en función del diagnóstico Evaluación de la seguridad Análisis de la efectividad Estudio económico Revisión de la bibliografía Análisis estadístico de los datos RESULTADOS RESULTADOS DEL OBJETIVO PRINCIPAL: E valuación de las indicaciones Evaluación de las indicaciones en función del diagnóstico Linfoma No-Hodgkin Artritis reumatoide Diagnósticos aprobados Linfoma folicular LCBG Artritis reumatoide Diagnósticos no aprobados PTI LLC-B
11 Linfoma del manto Linfoma malt RESULTADOS DEL OBJETIVO SECUNDARIO 1: Evaluación de la seguridad RESULTADOS DEL OBJETIVO SECUNDARIO 2: Análisis de la efectividad de los tratamientos Duración de la respuesta Beneficio hipotético del tratamiento Tiempo para progresión Supervivencia libre de progresión Supervivencia libre de evento Supervivencia global Resultados de efectividad de los diagnósticos aprobados y no aprobados más frecuentes Diagnósticos aprobados Linfoma folicular Linfoma de células B grandes Artritis reumatoide Diagnósticos no aprobados PTI LLC-B Linfoma del manto Linfoma malt RESULTADOS DEL OBJETIVO SECUNDARIO 3: Coste de los tratamientos Coste medio por episodio Coste medio por paciente
12 Coste hasta progresión de enfermedad RESULTADOS DEL OBJETIVO SECUNDARIO 4: Revisiones bibliográficas Rituximab en Linfoma folicular Rituximab en LCBG Rituximab en artritis reumatoide Rituximab en PTI Rituximab en linfoma linfocítico crónico Rituximab en linfoma del manto Rituximab en linfoma malt Rituximab en linfoma Hodgkin LIMITACIONES DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA
13 ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS FIGURA 1: Anatomía del sistema linfático FIGURA 2: Linfoma linfoplasmocítico FIGURA 3: Linfoma B de la zona marginal FIGURA 4: Linfoma de Burkitt FIGURA 5: Recuento sanguíneo completo FIGURA 6: Aspiración y biopsia de la médula ósea FIGURA 7: Principales campos de tratamiento radioterápico FIGURA 8: Patogenia de la AR FIGURA 9: Papel inmunoregulador de los LB en enfermedades autoinmunes FIGURA 10: Esquema de daño articular mediado por anticuerpos en AR FIGURA 11: Producción de los anticuerpos monoclonales FIGURA 12: Rituximab: un Mab quimérico humano-murino FIGURA 13: Mecanismo de acción de rituximab FIGURA 14: Mecanismo de acción de rituximab en el tratamiento de la artritis reumatoide FIGURA 15: Expresión de receptores CD20 en la células presentes en diferentes tipos de neoplasias con afectación de células B FIGURA 16: Representación del % de pacientes con diagnóstico aprobado frente al de pacientes con diagnóstico no aprobado FIGURA 17: Distribución de los pacientes que reciben rituximab para alguno de los diagnósticos aprobados en ficha técnica FIGURA 18: Esquemas empleados en el tratamiento del linfoma folicular y número de veces que se utiliza cada uno de ellos FIGURA 19: Distribución de los esquemas no autorizados en ficha técnica utilizados para el tratamiento de los pacientes con LCBG FIGURA 20: Distribución del número de ciclos recibido por cada uno de los pacientes con LCBG
14 FIGURA 21: Línea de tratamiento en que los pacientes con AR reciben tratamiento con anti-cd FIGURA 22: Distribución de los diagnósticos no aprobados para los que se emplea rituximab FIGURA 23: Distribución de los pacientes con PTI en función de la línea de tratamiento en que reciben rituximab FIGURA 24: Esquemas de tratamiento utilizados en los pacientes con LLC-B y número de veces que se administra cada uno de ellos FIGURA 25: Distribución de los esquemas administrados a pacientes con LCC-B en función de la línea de tratamiento en que se emplea FIGURA 26: Número de ciclos administrado para cada uno de los esquemas de tratamiento empleados en el LLC-B FIGURA 27: Distribución de los esquemas de tratamiento empleados en los pacientes con linfoma del manto FIGURA 28: Número de ciclos administrados de los diferentes esquemas de tratamiento empleados para linfoma del manto FIGURA 29: Esquemas de tratamiento administrados a los pacientes con linfoma malt FIGURA 30: Número de ocasiones en que se administra un determinado número de ciclos para los diferentes esquemas empleados para el linfoma mal FIGURA 31: Número de pacientes que presentan reacciones adversas para cada diagnóstico y ocasiones en que es necesario suspender el tratamiento FIGURA 32: Porcentaje de respuestas, progresiones y resistencias para los diagnósticos aprobados y los no aprobados FIGURA 33: Duración de la respuesta para los diagnósticos aprobados y los no aprobados FIGURA 34: Duración de la respuesta en función de la edad de los pacientes FIGURA 35: Beneficio hipotético del tratamiento para los diagnósticos aprobados y los no aprobados FIGURA 36: Beneficio hipotético del tratamiento en función de la edad FIGURA 37: Tiempo para progresión para los diagnósticos aprobados y los no aprobados
15 FIGURA 38: Tiempo para progresión en función de la edad FIGURA 39: Supervivencia libre de progresión para los diagnósticos aprobados y los no aprobados FIGURA 40: Supervivencia libre de progresión en función de la edad FIGURA 41: Supervivencia libre de evento para los diagnósticos aprobados y los no aprobados FIGURA 42: Supervivencia libre de evento en función de la edad FIGURA 43: Supervivencia global para los diagnósticos aprobados y los no aprobados FIGURA 44: Supervivencia global en función de la edad FIGURA 45: Comparación de los resultados de efectividad (expresados en meses) para los diagnósticos aprobados y no aprobados FIGURA 46: Beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma folicular FIGURA 47: Tiempo para progresión para el linfoma folicular FIGURA 48: Supervivencia libre de progresión para el linfoma folicular FIGURA 49: Supervivencia libre de evento para el linfoma folicular FIGURA 50: Supervivencia global para el linfoma folicular FIGURA 51: Beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma de células B grande FIGURA 52: Tiempo para progresión para el linfoma de células B grande FIGURA 53: Supervivencia libre de progresión para el linfoma de células B grande FIGURA 54: Supervivencia libre de evento para el linfoma de células B grande FIGURA 55: Supervivencia libre de evento para el linfoma de células B grande FIGURA 56: Beneficio hipotético del tratamiento para la artritis reumatoide FIGURA 57: Tiempo para progresión para la artritis reumatoide FIGURA 58: Supervivencia libre de progresión para la artritis reumatoide FIGURA 59: Supervivencia libre de evento para la artritis reumatoide
16 FIGURA 60: Beneficio hipotético del tratamiento para la PTI FIGURA 61: Tiempo para progresión para la PTI FIGURA 62: Supervivencia libre de progresión para la PTI FIGURA 63: Beneficio hipotético del tratamiento para el LLC-B FIGURA 64: Tiempo para progresión para el LLC-B FIGURA 65: Supervivencia libre de progresión para la LCC-B FIGURA 66: Supervivencia libre de evento para el LLC-B FIGURA 67: Supervivencia global para el LLC-B FIGURA 68: Beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma del manto FIGURA 69: Tiempo para progresión para el linfoma del manto FIGURA 70: Supervivencia libre de progresión para el linfoma del manto FIGURA 71: Supervivencia libre de evento para el linfoma del manto FIGURA 72: Supervivencia global para el linfoma del manto FIGURA 73: Beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma mal FIGURA 74: Tiempo para progresión para el linfoma malt FIGURA 75: Supervivencia libre de progresión para el linfoma malt FIGURA 76: Supervivencia libre de evento para el linfoma malt FIGURA 77: Supervivencia global para el linfoma malt FIGURA 78: Representación del coste medio por episodio para los diagnósticos más frecuentes FIGURA 79: Representación del coste medio por episodio que suponen los diagnósticos aprobados en ficha técnica para el rituximab frente a los no aprobados FIGURA 80: Representación del coste medio por paciente para los diagnósticos más frecuentes FIGURA 81: Representación del coste medio por paciente que suponen los diagnósticos aprobados en ficha técnica para el Rituximab frente a los no aprobados
17 TABLA 1: Tabla comparativa de la terminología en la clasificación REAL y la nueva clasificación de la OMS para los linfomas No Hodgkin TABLA 2: Distribución de las enfermedades linfoides de células B según la OMS TABLA 3: Clasificación en estadios clínicos de Ann Arbor y modificación de Costwolds TABLA 4: Clasificación de Rappaport TABLA 5: Criterios de respuesta para los linfomas TABLA 6: Esquemas de quimioterapia más usados en el LNH TABLA 7: Medicamentos empleados para tratamiento de la AR y monitorización de los mismos TABLA 8: Indicaciones autorizadas en ficha técnica para cada uno de los siguientes fármacos en lo referente a cada tipo de linfoma TABLA 9: Criterios de mejora de la EULAR basados en el DAS TABLA 10: Resumen de los aspectos más importantes de las publicaciones seleccionadas TABLA 11: Resumen de las indicaciones de rituximab a lo largo del periodo de estudio TABLA 12: Número de ocasiones en que se utiliza cada uno de los siguientes esquemas quimioterápicos para el tratamiento de los siguientes diagnósticos TABLA 13: Medias y medianas de la duración de la respuesta TABLA 14: Medias y medianas de la duración de la respuesta en función de la edad TABLA 15: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento TABLA 16: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento en función de la edad TABLA 17: Medias y medianas del tiempo para progresión TABLA 18: Medias y medianas del tiempo para progresión en función de la edad TABLA 19: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión TABLA 20: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión en función de la edad
18 TABLA 21: Medias y medianas del tiempo de supervivencia TABLA 22: Medias y medianas del tiempo libre de evento en función de la edad TABLA 23: Medias y medianas de la supervivencia global TABLA 24: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global en función de la edad TABLA 25: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma folicular TABLA 26: Medias y medianas del tiempo para progresión para el linfoma folicular TABLA 27: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para el linfoma folicular TABLA 28: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para el linfoma folicular TABLA 29: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para el linfoma folicular TABLA 30: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para el LCBG TABLA 31: Medias y medianas del tiempo para progresión para el LCBG TABLA 32: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para el LCBG TABLA 33: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para el LCBG TABLA 34: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para el LCBG TABLA 35: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para la AR TABLA 36: Medias y medianas del tiempo para progresión para la AR TABLA 37: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para la AR TABLA 38: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para la AR
19 TABLA 39: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para la AR TABLA 40: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para la PTI TABLA 41: Medias y medianas del tiempo para progresión para la PTI TABLA 42: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para la PTI TABLA 43: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para la PTI TABLA 44: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para la PTI TABLA 45: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para el LLC-B TABLA 46: Medias y medianas del tiempo para progresión para el LLC-B TABLA 47: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para el LLC-B TABLA 48: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para el LLC-B TABLA 49: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para el LLC-B TABLA 50: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma del manto TABLA 51: Medias y medianas del tiempo para progresión para el linfoma del manto TABLA 52: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para el linfoma del manto TABLA 53: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para el linfoma del manto TABLA 54: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para el linfoma del manto TABLA 55: Medias y medianas del beneficio hipotético del tratamiento para el linfoma malt
20 TABLA 56: Medias y medianas del tiempo para progresión para el linfoma malt TABLA 57: Medias y medianas de la supervivencia libre de progresión para el linfoma malt TABLA 58: Medias y medianas de la supervivencia libre de evento para el linfoma malt TABLA 59: Medias y medianas del tiempo de supervivencia global para el linfoma malt TABLA 60: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en linfoma folicular TABLA 61: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en LCBG TABLA 62: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en artritis reumatoide TABLA 63: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en PTI TABLA 64: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en linfoma linfocítico crónico TABLA 65: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en linfoma del manto TABLA 66: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en linfoma malt TABLA 67: Resumen de los ensayos de mayor calidad encontrados para rituximab en linfoma Hodgkin TABLA 68: Variables de eficacia que incrementan significativamente al añadir rituximab a un esquema de tratamiento quimioterápico para distintos tipos de LNH TABLA 69: Calidad de los estudios encontrados para los esquemas no aprobados en las indicaciones de Ficha Técnica y los esquemas de las indicaciones no aprobadas TABLA 70: Grado de recomendación del rituximab para cada diagnóstico en algunas Guías de Práctica Clínica TABLA 71: Comparación entre los resultados de eficacia de los EC y los de efectividad de nuestro estudio
21 DOCUMENTO 1: Petición de citotóxicos DOCUMENTO 2: Hoja de seguimiento de los pacientes
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24 RESUMEN Introducción: La aparición de los anticuerpos monoclonales, y en concreto de rituximab, ha supuesto una gran novedad en el tratamiento de los linfomas No Hodgkin y de la artritis reumatoide. Este estudio pretende analizar la adecuación de la práctica clínica de este fármaco a ficha técnica, evaluar la eficacia de este tratamiento y determinar el coste que supone. Objetivos: El objetivo principal es evaluar la adecuación de la práctica clínica a lo establecido en ficha técnica en lo que se refiere a utilización de Rituximab en el H.U. Virgen de las Nieves de Granada, en relación al diagnóstico del paciente y al resto de aspectos del tratamiento (esquema, línea, dosis, frecuencia de administración y número de ciclos). Los objetivos secundarios suponen un análisis de la seguridad, efectividad y coste de los tratamientos, además de una revisión bibliográfica de todos aquellos artículos que estudian la eficacia de rituximab en cada una de las indicaciones para las que este fármaco ha sido utilizado en nuestro hospital. Material y métodos: Se trata de un estudio observacional, unicéntrico y ambispectivo de utilización de medicamentos del tipo prescripción-indicación, en el que se incluyen todos aquellos pacientes que inician tratamiento con Rituximab en el H.U. Virgen de las Nieves de Granada entre el 1 de marzo de 2003 y el 31 de diciembre de 2007, con un periodo de seguimiento que finaliza el 30 de abril de Resultados: Se incluyen en este estudio 221 pacientes y 82 de ellos (37,10%) presentan una patología no contemplada en ficha técnica para rituximab. Del total de pacientes, 19 presentan reacciones adversas graves (8,60%) y para 9 de ellos fue necesario suspender el tratamiento como consecuencia de la toxicidad. Un análisis de la efectividad de los tratamientos muestra documentación de respuesta y progresión en el 51,10% y 27,50% de las ocasiones para los diagnósticos aprobados y en el 34,90% y 46,70% de las ocasiones para los no aprobados, con un 25,30% y un 41,50% de fallecimientos respectivamente. El coste medio mensual hasta progresión de la enfermedad ha sido superior en el grupo de diagnósticos no aprobados (352,12 frente a 286,77 ). Discusión: La causa principal del elevado porcentaje de no cumplimiento con ficha técnica encontrado es la falta de respuesta a los tratamientos estándares y la existencia de Guías de Práctica Clínica que sustentan la utilización de rituximab fuera de sus indicaciones autorizadas. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de rituximab en esos diagnósticos no autorizados son de baja calidad metodológica, en fase II, abiertos, con bajo número de pacientes y no comparativos en algunos casos.
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26 INTRODUCCIÓN CARACTERÍSTICAS DE LOS LINFOMAS DEFINICIÓN El sistema linfático es parte del sistema inmunitario y está compuesto por: 1 - Linfa: líquido incoloro, acuoso, que recorre el sistema linfático y transporta glóbulos blancos denominados linfocitos. Los linfocitos protegen el cuerpo contra infecciones y el crecimiento de tumores. - Vasos linfáticos: red de conductos delgados que recogen linfa de diferentes partes del cuerpo y la regresan al torrente sanguíneo. - Ganglios linfáticos: estructuras pequeñas con forma de frijol que filtran la linfa y almacenan los glóbulos blancos que ayudan a proteger contra infecciones y enfermedades. Los ganglios linfáticos se encuentran a lo largo de la red de vasos linfáticos que se localizan en todo el cuerpo. Grupos de ganglios linfáticos se sitúan en la axila, la pelvis, el cuello, el abdomen y la ingle. - Bazo: órgano que fabrica linfocitos, filtra la sangre, almacena células y destruye glóbulos viejos. Está en el lado izquierdo del abdomen, cerca del estómago. - Timo: órgano en el cual crecen y se multiplican los linfocitos. El timo está ubicado en el pecho detrás del esternón. - Amígdalas: dos masas pequeñas de tejido linfático en la parte de atrás de la garganta. Las amígdalas fabrican linfocitos. - Médula ósea: tejido blando, esponjoso en el centro de los huesos planos. La médula ósea fabrica glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. Figura 1: Anatomía del sistema linfático: se muestran los vasos linfáticos y los órganos linfáticos, incluidos los ganglios linfáticos, las amígdalas, el timo, el bazo y la médula ósea. La linfa y los linfocitos se desplazan a través de los vasos linfáticos hasta los ganglios linfáticos, donde los linfocitos destruyen las sustancias que son dañinas. La linfa entra en la sangre a través de una vena cercana corazón. 1 3
27 Los linfomas son un conjunto de enfermedades cancerosas que se desarrollan en el sistema linfático. A los linfomas también se les llama los tumores sólidos hematológicos para diferenciarlos de las leucemias. 2 Una gran parte de los linfomas y algunas leucemias son trastornos proliferativos de células inmunológicamente activas, de ahí el término de enfermedades inmunoproliferativas. 3,4 Durante el desarrollo de esta enfermedad se produce una merma en el funcionamiento del sistema inmunitario que puede ser más severa cuanto más se haya diseminado la enfermedad. Además, si la médula ósea se ha visto afectada pueden producirse anemia u otros cambios en las células de la sangre. 5 Por regla general los linfomas se presentan como ganglios linfáticos aumentados de tamaño, que cuando aparecen en zonas accesibles como el cuello, las axilas o la ingle se pueden palpar evidenciando este aumento. En otras ocasiones los ganglios afectados se localizan más internamente (abdomen, mediastino...) y pueden pasar desapercibidos, por 4
28 lo que el diagnóstico es más difícil y sólo se consigue cuando aparecen otros síntomas (fiebre, pérdida importante de peso...) que obligan a realizar estudios más exhaustivos. 5 La causa exacta de los linfomas sigue sin conocerse, pero la investigación se ha centrado en algunos aspectos que podrían contribuir a su aparición, como los factores genéticos, las alteraciones del sistema inmunológico y virus, como el del VIH. 6 Principales síntomas: 6 - Inflamación sin dolor de los ganglios linfáticos en el cuello, ingle o axila. - Pequeños bultos en la piel; sarpullidos. - Amígdalas inflamadas. - Distensión abdominal. - Fiebre, escalofríos. - Debilidad, fatiga, cansancio inusual. - Pérdida del apetito y peso. - Dolor de cabeza. - Sudor durante la noche. - Picazón persistente en todo el cuerpo. 5
29 CLASIFICACIÓN La principal clasificación de los linfomas los divide en dos tipos según su origen celular, evolución, tratamiento y pronóstico que son: 2 1. Enfermedad de Hodgkin o linfoma de Hodgkin: Debe este nombre al médico que la descubrió Thomas Hodgkin en A partir de la década de 1990 la incidencia de la Enfermedad de Hodgkin va descendiendo. 2. Linfoma no Hodgkin (LNH): Son un conjunto de linfomas diferentes al linfoma de Hodgkin del que existen múltiples clasificaciones. El linfoma no Hodgkin lo forman más de 30 linfomas diferentes. Al contrario que la enfermedad de Hodgkin la incidencia va en aumento a partir de A finales de los años 60 y principios de los 70 del siglo pasado, la mayoría de las nuevas clasificaciones ampliamente reconocidas de los LNH fueron propuestas por Rappaport y Kiel. Sin embargo, con los avances en el campo de los marcadores inmunohistoquímicos a principios de los 70, surgieron nuevos conceptos que completaron el abordaje tradicional, puramente morfológico, para el diagnóstico y clasificación de estos tumores. 7,8 Los linfomas fueron ampliamente reconocidos como neoplasias del sistema inmune, como consecuencia de su proliferación maligna, que conservaba muchas de las características morfológicas y funcionales de sus contrapartes normales. 9 Estos avances llevaron a la aparición de nuevas clasificaciones propuestas entre , que causaron confusión tanto entre los clínicos como entre los patólogos, que fue muy evidente en el Congreso Internacional de Cáncer de Para tratar de resolver este problema el National Cancer Institute (USA), patrocinó en 1975 un taller internacional con patólogos y clínicos. Este grupo trabajó en un proyecto colaborativo masivo que sirvió de base para la Formulación de Trabajo para Uso Clínico (Working Formulation (WF)), que se propuso como un vehículo para integrar seis esquemas probados. Desde que se publicó la Working Formulation 10 en 1982 ha habido avances alimentados por contribuciones de la inmunología, la citogenética y la biología molecular. En la década de los 80 y principios de los 90, la clasificación de los linfomas se caracterizó por 3 hechos: Falta de acuerdo con respecto a los criterios para la clasificación. 2. Introducción y generalización de las técnicas de inmunohistoquímica y de genética molecular que permiten identificar y aplicar criterios diferenciales y reproducibles de los linfomas. 3. Descripción de nuevas entidades, definidas con técnicas de inmunohistoquímica y de biología molecular con una correlación clínica característica, que permite por ello la consideración de entidades anatomoclínicas, inmunofenotípicas y genéticas
30 Con objeto de conocer y difundir el entendimiento de estas nuevas observaciones, el Grupo Internacional de Estudio de los Linfomas (ILSG), en 1994, promulgó una nueva propuesta titulada: A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm (R.E.A.L.). 15 Esta clasificación estaba basada en el principio de que una clasificación es una lista de entidades patológicas reales, que se definen por una combinación de morfología, inmunofenotipo, hallazgos genéticos y características clínicas, La importancia relativa de cada uno de estos hallazgos varía entre las enfermedades y no hay un estándar de oro. En algunos casos la morfología es de gran importancia, en otros lo es el inmunofenotipo, una anormalidad genética específica o las características clínicas. 16 En un estudio realizado por el ILSG se demostraba que la clasificación R.E.A.L. se pudo utilizar por los patólogos, con reproducibilidad inter e intraobservador mejor que otras clasificaciones (> 85%). El inmunofenotipo fue útil en algunos diagnósticos, pero no se requirió para muchos otros. Se identificaron nuevas entidades no reconocidas, especialmente en la WF, hasta en el 27% de los casos. Por otro lado, enfermedades que se habían venido agrupando como linfomas de bajo grado o intermedio/alto en la WF mostraron marcadas diferencias en la supervivencia, confirmando la necesidad de ser tratadas como entidades diferentes, además, los hallazgos clínicos y el Índice Pronóstico Internacional (IPI) también fueron importantes para determinar la evolución del paciente En marzo de 1994 se completó un segundo estudio retrospectivo a gran escala realizado por patólogos y clínicos en el Instituto Nacional de Cáncer (USA), que se presentó en la Sexta Conferencia Internacional sobre Linfoma Maligno en junio de 1996, junto con información de otras instituciones y grupos cooperativos. 20 La clasificación REAL tiene su base en la clasificación de Kiel, 12 pero se diferencia de ésta en: 4 a. Cada entidad tiene definición clínica, morfológica, inmunofenotípica y genética. b. Distingue cada grupo histopatológico según la diferenciación y el tamaño celular y la agresividad en relación con el pronóstico. c. Consideran los linfomas extraganglionares como grupos bien caracterizados. d. Se identifica al linfoma del manto con criterios definidos de corta supervivencia y continua progresión. e. El inmunocitoma se identifica con la enfermedad de Waldestrom, destacando la ausencia de proliferación de centros germinales y la ausencia del antígeno CD5. 13,21 Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL
31 La clasificación REAL/OMS tiene hoy una aplicación generalizada y existe en relación con ella una gran aceptación intelectual y científica, consecuencia de su notable reproducibilidad cuando se utilizan las técnicas adecuadas para su estudio, ya sean tanto inmunológicas como de biología molecular. Esto posibilita identificar, conocer el estadio madurativo de la célula tumoral, la patogenia de las alteraciones que inciden en la proliferación, la diferenciación o la apoptosis del tumor, la situación inmunológica, e incluso en algunos casos, la aproximación etiológica. 25,26 La modificación de la clasificación REAL por la OMS reconoce 3 categorías principales de neoplasias linfoides basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T y células asesinas naturales (NK natural killer), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran en muchas neoplasias linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasias precursores que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación y neoplasias maduras diferenciadas La clasificación REAL actualizada de la OMS queda de la siguiente manera: 2 1º Linfomas de células B Este tipo de linfoma deriva de los linfocitos B que pierden antígenos y poseen alteraciones cromosómicas tipo t (14;18), t (8;14) y t (11;14), aunque mantienen parte de sus propiedades y funciones. 27,28 Linfomas precursores de células B. 1. Leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (LLA-B). 2. Linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL). Linfomas periféricos de células B. 1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B. 2. Leucemia prolinfocítica de células B. 3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmocítico. 8
32 Figura 2: Linfoma linfoplasmocítico Linfoma de células de manto. 5. Linfoma folicular. 6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT. 7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide). Figura 3: Linfoma B de la zona marginal, tipo nodal Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos). 9. Leucemia de células pilosas. 10. Plasmocitoma y mieloma de células plasmáticas. 11. Linfoma de células B grandes difuso. 12. Linfoma de Burkitt. 9
33 Figura 4: Linfoma de Burkitt 29 2º Linfomas de células T y células NK Los linfomas linfoblásticos T en el 85 % de los casos, tienen un fenotipo inmaduro, similar al córtex tímico, y por ello son Tdt+ con coexpresión de CD4 y CD8, e infrecuentemente CD10+. Otras formas presentan aberraciones de antígenos T como CD7+, CD1-, CD4- y CD8- y débil Tdt; y si son más maduros tienen un solo tipo T funcional, más frecuentemente CD4+ que CD8. Algunas formas raras expresan antígenos NK como CD16+ y CD57+ y tienen un curso más agresivo. 27,30 Linfomas precursores de células T: leucemia linfoblástica precursora aguda de células T (LLA-T) y linfoma linfoblástico precursor de células T (LBL, por sus siglas en inglés). Linfomas de células asesinas naturales (NK) y células T periféricas. 1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T. 2. Leucemia linfocítica granular de células T. 3. Micosis fungoide y síndrome de Sezary. 4. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización. 5. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta. 6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T. 7. Linfoma angioinmunoblástico de células T. 8. Linfoma extranodal de células T y de células NK, tipo nasal. 9. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático. 10. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+). 11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario. 12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario. 13. Leucemia agresiva de células NK. 10
34 3º Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin) Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos. Linfoma de Hodgkin clásico. 1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. 2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. 3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. 4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos. Tabla 1: Tabla comparativa de la terminología en la clasificación REAL y la nueva clasificación de la OMS para los linfomas No Hodgkin
35 PREVALENCIA Los linfomas son una forma de cáncer que afecta a más de un millón de personas en todo el mundo. El linfoma No Hodgkin es el tercer tipo de cáncer con mayor crecimiento, después del melanoma y del cáncer de pulmón. 2 La incidencia de linfomas aumenta en un 3% anual y desde el año 2000 es la quinta causa de mortalidad por cáncer, con unas cifras de aproximadamente nuevos casos diagnósticos cada año en Estados Unidos. 2 Los expertos prevén que en un futuro a medio plazo, en 20 años, los linfomas se conviertan en la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo. 32 Según el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, los linfomas constituyen el 5% de todos los tipos de cáncer en los Estados Unidos, y la Enfermedad de Hodgkin el 1% de todos los casos de cáncer en los Estados Unidos. 2 Aproximadamente se diagnostican nuevos casos en el mundo cada año, lo que representa nuevos diagnósticos cada día. 33 Más de personas mueren anualmente a causa del linfoma. 33 El número estimado de nuevos casos y de defunciones a causa del linfoma No Hodgkin (LNH) en los Estados Unidos en 2008 ha sido de: 34 - Nuevos casos: (frente a casos en 2007) - Mortalidad: (frente a casos en 2007) A nivel internacional los linfomas presentan en el 77 % de los pacientes una supervivencia global de 5 años La incidencia de este tipo de cáncer está creciendo un 4% anual con una edad media de 60 años, diagnosticándose cada vez más casos entre población joven adulta. 32 En nuestro país, los linfomas se encuentran entre los 10 primeros lugares de cáncer en ambos sexos, con una prevalencia ligeramente superior en el sexo masculino (1,3:1). 4 Se estima que los linfomas tienen una incidencia media en España de 3 nuevos casos por habitantes cada año. 2 En el año 2000 se registraron tasas de mortalidad por LNH de 5,5 casos y 3,6 casos por habitantes en hombres y mujeres respectivamente, ocupando España el 5º lugar en hombres y el 6º en mujeres en incidencia entre los países europeos
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