FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

Transcripción

1 FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Actilyse Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 vial de polvo contiene: 2 mg de alteplasa (correspondientes a UI) o 10 mg de alteplasa (correspondientes a UI) o 20 mg de alteplasa (correspondientes a UI) o 50 mg de alteplasa (correspondientes a UI), respectivamente. La alteplasa es producida mediante la técnica de ADN recombinante, utilizando una línea celular ovárica de hamster chino. La actividad específica de la alteplasa, patrón de referencia interno, es de UI/mg. Esto ha sido confirmado por comparación con el segundo patrón internacional de la OMS para t-pa. La especificación para la actividad específica de la alteplasa es de a UI/mg. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión. El polvo se presenta como una pastilla de liofilizado de incolora a amarilla clara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento trombolítico en el infarto agudo de miocardio - Régimen de dosificación de 90 minutos (acelerado) (ver sección 4.2): para pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 h después de la presentación de los síntomas. - Régimen de dosificación de 3 h (ver sección 4.2): para pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse entre las 6 y 12 h después de la presentación de los síntomas, siempre que el diagnóstico esté claramente confirmado. Actilyse ha demostrado reducir la mortalidad al cabo de 30 días en pacientes con infarto de miocardio agudo. Tratamiento trombolítico en embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica. El diagnóstico deberá ser confirmado, siempre que sea posible, mediante medios objetivos como p.ej. angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía isotópica pulmonar. No hay evidencia de efectos positivos sobre la mortalidad y morbilidad tardía relacionadas con la embolia pulmonar.

2 Tratamiento fibrinolítico del ictus isquémico agudo. El tratamiento debe iniciarse dentro de las 3 horas después de la presentación de los síntomas de ictus y después de la exclusión previa de hemorragia intracraneal mediante técnicas de imagen apropiadas. Tratamiento trombolítico de dispositivos de acceso venoso central ocluidos, incluyendo aquellos utilizados en hemodiálisis. El vial de 2 mg es la única presentación recomendada en esta indicación. 4.2 Posología y forma de administración Actilyse debe administrarse lo antes posible después de la presentación de los síntomas. Se aplican las siguientes instrucciones de dosificación. El contenido de un vial para inyección de Actilyse (2 mg, 10 mg, 20 mg ó 50 mg) debe disolverse bajo condiciones asépticas con agua para preparaciones inyectables, según la tabla siguiente, para obtener una concentración final de alteplasa de 1 mg/ml o de 2 mg/ml: Vial de Actilyse 2 mg 10 mg 20 mg 50 mg Volumen de agua para preparaciones inyectables que debe añadirse al polvo: Concentración final: (a) 1 mg alteplasa/ml (ml) 2, (b) 2 mg alteplasa/ml (ml) no recomendado La solución reconstituida debe administrarse a continuación por vía intravenosa o debe ser instilada en el dispositivo de acceso venoso central cuya función se encuentra alterada. Puede diluirse adicionalmente con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/ml. No se recomienda la dilución de la solución reconstituida con agua esterilizada para preparaciones inyectables o, en general, el uso de soluciones de carbohidratos para perfusión, p. ej. dextrosa. Actilyse no debe mezclarse con otros medicamentos ni en el mismo vial de perfusión ni en el mismo catéter (ni siquiera con heparina). Para más información sobre las instrucciones prácticas de preparación y manipulación, ver las secciones 6.2 y 6.6. La experiencia en niños y adolescentes es limitada. Actilyse está contraindicado en el tratamiento del ictus agudo en niños y adolescentes (ver sección 4.3). Infarto de miocardio a) Régimen de dosificación de 90 minutos (acelerado) para pacientes con infarto de miocardio, en los cuales pueda iniciarse el tratamiento dentro de las 6 horas después de la presentación de los síntomas: ml Concentración de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml

3 15 mg en forma de bolo intravenoso 15 7,5 50 mg en forma de perfusión durante 30 minutos seguidos de una perfusión de 35 mg durante 60 minutos hasta una dosis máxima de 100 mg 35 17,5 En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis debe ajustarse al peso de la siguiente forma: ml Concentración de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml 15 mg en forma de bolo intravenoso 15 7,5 ml/kg p.c. ml/kg p.c. y 0,75 mg/kg de peso corporal (p.c.) durante 30 minutos (máximo 50 mg) 0,75 0,375 seguidos de una perfusión de 0,5 mg/kg peso corporal (p.c.) durante 60 minutos (máximo 35 mg) 0,5 0,25 b) Régimen de dosificación de 3 horas para pacientes en los cuales pueda iniciarse el tratamiento entre las 6 y 12 horas después de la presentación de los síntomas: ml Concentración de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml 10 mg en forma de bolo intravenoso mg en forma de perfusión durante la primera hora seguidos por perfusiones de 10 mg durante 30 minutos, hasta una dosis máxima de 100 mg durante 3 horas ml/30 min 10 5 ml/30 min En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debería ser superior a 1,5 mg/kg. La dosis máxima de alteplasa es de 100 mg. El vial de 2 mg no es adecuado en esta indicación. Tratamiento coadyuvante: Se recomienda tratamiento antitrombótico coadyuvante en cumplimiento con las guías internacionales actuales para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST; debe iniciarse el tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible tras la presentación de los síntomas y debe continuarse durante toda la vida a menos que esté contraindicado. Embolia pulmonar Debe administrarse una dosis total de 100 mg de alteplasa en 2 horas. El siguiente régimen de dosificación es con el que se tiene mayor experiencia: 10 mg en forma de bolo intravenoso durante 1-2 minutos Concentración de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml ml 10 5

4 seguido de 90 mg como perfusión intravenosa durante 2 horas En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debería ser superior a 1,5 mg/kg. El vial de 2 mg no es adecuado en esta indicación. Tratamiento coadyuvante: Después del tratamiento con Actilyse debe iniciarse (o reanudarse) un tratamiento con heparina si los valores aptt son inferiores al doble del límite superior normal. La perfusión debe ajustarse para mantener los valores de aptt en el rango de segundos (de 1,5 a 2,5 veces el valor de referencia). Ictus isquémico agudo El tratamiento debe ser realizado por un médico experto en cuidados neurológicos (ver sección 4.3 y sección 4.4) La dosis recomendada es de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso (hasta un máximo de 90 mg) perfundidos por vía intravenosa durante 60 minutos con un 10 % de la dosis total administrada como bolo intravenoso inicial. El tratamiento con Actilyse debe iniciarse dentro de las 3 horas después de la presentación de los síntomas. El vial de 2 mg no es adecuado en esta indicación. Tratamiento coadyuvante: La seguridad y eficacia de este régimen con la administración concomitante de heparina y ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas después de la presentación de los síntomas no han sido suficientemente evaluadas. La administración de ácido acetilsalicílico o heparina intravenosa debe evitarse en las primeras 24 horas después del tratamiento con Actilyse. Si se requiere heparina para otra indicación (p.ej. prevención de la trombosis venosa profunda) la dosis no debe exceder las UI por día, administrada por vía subcutánea. Dispositivos de acceso venoso central ocluidos, incluyendo aquellos utilizados en hemodiálisis Pueden utilizarse dosis de hasta 2 mg de alteplasa administradas hasta dos veces en cualquier oclusión, con el fin de restaurar la funcionalidad de puertos y catéteres de una y múltiples luces, incluyendo aquellos utilizados en hemodiálisis, cuya función haya resultado alterada debido a una oclusión trombótica. En esta indicación, se recomienda una concentración final de solución reconstituida de 1 mg de alteplasa por ml. En pacientes con un peso corporal de 30 kg o más, debe instilarse una dosis total de 2 mg de alteplasa en 2 ml de solución reconstituida en el dispositivo de acceso venoso central cuya función se encuentra alterada. En pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg, el volumen de solución reconstituida que debe instilarse en el dispositivo de acceso venoso central cuya función se encuentra alterada, es el correspondiente al 110% del volumen interno de la luz del dispositivo. La dosis total de alteplasa no debe exceder de 2 mg. Es decir, para un catéter de volumen interno 1,0 ml, la dosis total de Actilyse sería 1,1 mg en un volumen de 1,1 ml. Si la funcionalidad del dispositivo de acceso venoso central no se ha restablecido a los 120 minutos después de administrar la primera dosis, puede instilarse una segunda dosis de la misma cantidad. Forma de administración:

5 1. Reconstituir el contenido del vial para inyección hasta obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa por ml. Para los catéteres con un volumen de luz mayor de 2 ml, la solución reconstituida puede diluirse adicionalmente con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta el volumen deseado. Es decir, para un catéter de volumen interno 2,5 ml, la dosis total de Actilyse sería 2,0 mg en un volumen de 2,5 ml. 2. Instilar la dosis apropiada de Actilyse en el dispositivo de acceso venoso central cuya función se encuentra alterada. 3. Dejar actuar durante 30 minutos y evaluar la funcionalidad del catéter intentando aspirar sangre. Si el catéter funciona, pasar al punto 6. Si no funciona, pasar al punto Dejar actuar durante 120 minutos y evaluar la funcionalidad del catéter intentando aspirar sangre y el contenido del catéter. Si el catéter funciona, pasar al punto 6. Si no funciona, pasar al punto Si la funcionalidad del catéter no se ha restablecido después de administrar la primera dosis, puede instilarse una segunda dosis de la misma cantidad. Repetir el procedimiento desde el punto 1. Si después de administrar una segunda dosis de alteplasa no se restablece la funcionalidad del dispositivo, debe considerarse la sustitución del mismo. 6. Si se ha restablecido la funcionalidad del catéter, aspirar 4-5 ml de sangre en aquellos pacientes con un peso corporal de 10 kg o más, ó 3 ml en pacientes con un peso corporal inferior a 10 kg, con el fin de eliminar Actilyse y coágulos residuales, e irrigar el catéter suavemente con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Contraindicaciones adicionales en caso de infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda e ictus isquémico agudo: Actilyse está contraindicado en casos en los que existe un alto riesgo de hemorragia como p.ej.: - trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses - diátesis hemorrágica conocida - pacientes que reciben anticoagulantes orales, p.ej. warfarina de sodio - hemorragia grave o peligrosa manifiesta o reciente - sospecha o historia conocida de hemorragia intracraneal - sospecha de hemorragia subaracnoidea o trastorno después de una hemorragia subaracnoidea por aneurisma - cualquier historia de lesión del sistema nervioso central (es decir, neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o espinal) - masaje cardíaco externo traumático reciente (menos de 10 días), parto obstétrico reciente, punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (p.ej. punción de la vena yugular o subclavia) - hipertensión arterial grave no controlada - endocarditis bacteriana, pericarditis - pancreatitis aguda - enfermedad gastrointestinal ulcerativa documentada durante los últimos 3 meses, varices esofágicas, aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales - neoplasia con riesgo de hemorragia aumentado - enfermedad hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas) y hepatitis activa - cirugía mayor o traumatismo importante en los últimos 3 meses

6 Contraindicaciones adicionales en el infarto agudo de miocardio: - cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido - historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores, excepto ictus isquémico agudo actual durante las 3 horas anteriores. Contraindicaciones adicionales en la embolia pulmonar aguda: - cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido - historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores, excepto ictus isquémico agudo actual durante las 3 horas anteriores. Contraindicaciones adicionales en el ictus isquémico agudo: - síntomas de accidente isquémico que empiezan más de 3 horas antes del inicio de la perfusión o cuando se desconoce la hora del inicio de los síntomas, - déficit neurológico leve o síntomas de rápida mejora antes del inicio de la perfusión, - ictus grave evaluado clínicamente (p.ej. NIHSS>25) y/o por técnicas de imagen apropiadas, - convulsiones al inicio del ictus, - evidencia de una hemorragia intracraneal en la TC - síntomas que sugieran hemorragia subaracnoidea, incluso con TC normal - administración de heparina dentro de las 48 horas previas y un tiempo de tromboplastina que exceda el límite superior normal, - pacientes con historia previa de ictus y diabetes concomitante, - ictus previo en los últimos 3 meses, - recuento plaquetar inferior a /mm 3, - presión sanguínea sistólica > 185 o presión sanguínea diastólica > 110 mm Hg, o controles agresivos (farmacoterapia intravenosa) necesarios para reducir la presión sanguínea a estos límites, - niveles de glucosa en sangre < 50 ó > 400 mg/dl. Uso en niños, adolescentes y pacientes ancianos Actilyse no está indicado en el tratamiento del ictus agudo en pacientes pediátricos menores de 18 años o adultos mayores de 80 años. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El tamaño de envase adecuado de Actilyse debe elegirse con precaución y en función del uso al que esté destinado. El tamaño de envase de 2 mg no es adecuado para ser utilizado en las indicaciones de infarto de miocardio, embolia pulmonar o ictus isquémico agudo. Advertencias y precauciones especiales en las indicaciones de infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda e ictus isquémico agudo: El tratamiento trombolítico/fibrinolítico requiere una monitorización adecuada. Actilyse debe ser utilizado sólo por médicos entrenados y con experiencia en la administración de tratamiento trombolítico y con los medios para monitorizar esta administración. Se recomienda que cuando se administre Actilyse esté disponible en todos los casos un equipo de resucitación estándar y farmacoterapia. El riesgo de hemorragia intracraneal es mayor en pacientes de edad avanzada, por lo tanto en estos pacientes debe valorarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

7 Hasta el momento sólo existe experiencia limitada en la administración de Actilyse a niños y adolescentes. Como con todos los agentes trombolíticos, el beneficio terapéutico esperado debe ponderarse cuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con: - traumatismos menores recientes, como biopsias, punciones de vasos mayores, inyecciones intramusculares, masaje cardíaco para resucitación - trastornos con un mayor riesgo de hemorragia no mencionadas en la sección 4.3. Debe evitarse la utilización de catéteres rígidos. Advertencias y precauciones especiales adicionales en el infarto agudo de miocardio: No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de alteplasa debido a que ha sido asociada con un incremento adicional de hemorragias intracraneales. Debe procederse con especial cuidado, para asegurar que la dosis de alteplasa que se perfunde corresponda a la descrita en la sección 4.2. Existe experiencia limitada con la administración repetida de Actilyse. No se sospecha que Actilyse pueda provocar reacciones anafilácticas. Si se presenta alguna reacción anafilactoide, debe suspenderse la perfusión e iniciarse un tratamiento adecuado. El beneficio terapéutico esperado debe ser ponderado cuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con la presión sanguínea sistólica > 160 mm Hg. Antagonistas GPIIb/IIIa El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia. Advertencias y precauciones especiales adicionales en la embolia pulmonar aguda: Las mismas que para el infarto agudo de miocardio (ver más arriba). Advertencias y precauciones especiales adicionales en el ictus isquémico agudo: Precauciones especiales de empleo: El tratamiento debe ser realizado sólo por un médico entrenado y con experiencia en cuidados neurológicos. Advertencias especiales/condiciones con una relación beneficio/riesgo reducida: Comparado con otras indicaciones, los pacientes con ictus isquémico agudo tratados con Actilyse tienen un riesgo marcadamente aumentado de hemorragia intracraneal, ya que la hemorragia tiene lugar principalmente en el área del infarto. Esto es aplicable en particular a los casos siguientes: - todas las situaciones enumeradas en la sección 4.3 y en general todas las situaciones que conlleven alto riesgo de hemorragia - aneurisma pequeño asintomático de los vasos cerebrales. - pacientes pre-tratados con ácido acetilsalicílico (AAS) pueden tener un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, sobre todo si se retrasa el tratamiento con Actilyse. No debe administrarse más de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso corporal (90 mg como máx.) debido al riesgo aumentado de hemorragia cerebral. El tratamiento no debe iniciarse más tarde de 3 horas después de la presentación de los síntomas (ver sección 4.3) debido a una relación beneficio/riesgo no favorable, basado principalmente en lo siguiente: - disminución de los efectos positivos del tratamiento con el tiempo

8 - aumento de la tasa de mortalidad, especialmente en pacientes con un tratamiento previo con AAS - aumento del riesgo con respecto a hemorragias sintomáticas La monitorización de la presión sanguínea durante la administración del tratamiento y hasta 24 horas después parece justificada; también se recomienda un tratamiento antihipertensivo por vía intravenosa si la presión sistólica es > 180 mm Hg o la presión diastólica es > 105 mm Hg. El beneficio terapéutico se reduce en pacientes con un ictus previo o en los cuales se conoce una diabetes no controlada; de este modo la relación beneficio/riesgo en estos pacientes se considera menos favorable pero todavía positiva. En pacientes con ictus muy leve, el riesgo supera el beneficio esperado (ver sección 4.3). Los pacientes con ictus muy grave presentan un riesgo mayor de hemorragia intracerebral y muerte y no deben ser tratados (ver sección 4.3). Los pacientes con infartos extensos presentan un mayor riesgo de resultados insatisfactorios, incluyendo hemorragia grave y muerte. En estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo. En los pacientes con ictus la probabilidad de un buen desenlace disminuye al aumentar la edad, al aumentar la severidad del ictus y con los niveles de glucosa en sangre altos en el momento del ingreso, mientras que la probabilidad de discapacidad grave y muerte o hemorragias intracraneales destacables aumenta, independientemente del tratamiento. Los pacientes de más de 80 años, pacientes con ictus grave (evaluado clínicamente y/o mediante técnicas de imagen apropiadas) y pacientes con niveles basales de glucosa en sangre < 50 mg/dl ó > 400 mg/dl, no deben ser tratados con Actilyse (ver sección 4.3). Otras advertencias especiales La reperfusión del área isquémica puede inducir a edema cerebral en la zona del infarto. Debido a un riesgo aumentado de hemorragia, el tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria no debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas después de la trombolisis con alteplasa. Advertencias y precauciones especiales en el tratamiento de la obstrucción de los dispositivos de acceso venoso central, incluyendo aquellos utilizados en hemodiálisis. General: La administración conjunta de heparina con Actilyse no ha demostrado que mejore la tasa de restablecimiento de la funcionalidad de los catéteres y no se recomienda. Si se considera necesario el uso de heparina para prevenir nuevas obstrucciones, debe administrarse por separado una vez que la funcionalidad del catéter se haya restablecido. La alteración del funcionamiento de un catéter puede deberse a varias alteraciones además de la formación de trombos, como puede ser la incorrecta posición del catéter, un fallo mecánico, la contracción de una sutura y la presencia de depósitos de lípidos o precipitados de medicamentos en la luz del catéter. Cuando se evalúa la obstrucción de un catéter no deben realizarse succiones enérgicas, ya que existe riesgo de dañar las paredes vasculares o de colapsar los catéteres de pared blanda. Debe evitarse ejercer una presión excesiva cuando se instila Actilyse en el catéter, ya que esta fuerza podría romper el catéter o producir el desprendimiento de un trombo que se liberaría a la circulación.

9 Se debe tener especial precaución si se utilizan jeringas pequeñas en la administración ( 1 ml), especialmente si se utilizan catéteres de volumen pequeño, tal y como suele suceder en población pediátrica. Hemorragia: La reacción adversa más frecuente asociada al uso de todos los trombolíticos en todas las indicaciones aprobadas es la hemorragia. No se ha estudiado Actilyse en pacientes con catéteres obstruidos y riesgo de hemorragia que pudiera estar asociado al uso de trombolíticos. Debe tenerse precaución en pacientes con hemorragias internas activas o que durante las últimas 48 horas hayan presentado cualquiera de los siguientes cuadros : cirugía, parto obstétrico, biopsia percutánea de las vísceras o de tejidos internos, o punción de vasos sanguíneos no comprimibles. Además debe tenerse precaución en pacientes con trombocitopenia, otras alteraciones hemostáticas (incluyendo aquellas secundarias a enfermedades hepáticas o renales graves) o cualquier otra afección para la cual la hemorragia constituya un peligro importante o pueda ser particularmente difícil de manejar por su localización, o que presenten alto riesgo de complicaciones embólicas (p. ej. trombosis venosa en la región del catéter). Se ha notificado casos de muerte e incapacidad permanente en pacientes que han experimentado ictus y otros episodios hemorrágicos graves al recibir dosis farmacológicas de un trombolítico. En caso de presentarse hemorragia grave en una localización crítica (p.ej, intracraneal, gastrointestinal, retroperitoneal, pericárdica) debe interrumpirse el tratamiento con Actilyse y debe retirarse el medicamento del catéter. Infección: El uso de Actilyse en pacientes cuyos catéteres están obstruidos por trombos infectados puede liberar microorganismos a la circulación sistémica y producir sepsis. Al igual que con todos los procedimientos de cateterización, debe tenerse precaución para realizar la técnica en condiciones asépticas y utilizar el tratamiento antibiótico adecuado según sea necesario. Re-administración: Los pacientes pueden recibir hasta 2 mg de alteplasa hasta dos veces en cualquier oclusión. En caso de continuas alteraciones en el funcionamiento del catéter deberían buscarse otras causas para la disfunción. Si se presentaran oclusiones posteriores pueden tratarse de modo similar aunque debe tenerse en cuenta que la frecuente aparición de nuevas oclusiones puede indicar la necesidad de sustitución del catéter. No se ha estudiado la formación de anticuerpos en pacientes que reciben una o más dosis de alteplasa para restaurar la funcionalidad de dispositivos de acceso venoso central disfuncionales. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios formales de interacciones con Actilyse y medicamentos comúnmente administrados en pacientes con infarto agudo de miocardio. El riesgo de hemorragia aumenta si se administran derivados cumarínicos, anticoagulantes orales, inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (LMWH) u otros agentes que inhiban la coagulación (antes, durante o dentro de las primeras 24 horas después del tratamiento con Actilyse) (ver sección 4.3). El tratamiento concomitante con inhibidores del ECA puede aumentar el riesgo de sufrir una reacción anafilactoide, debido a que en los casos en los que se han descrito estas reacciones una proporción de pacientes relativamente alta estaba recibiendo simultáneamente inhibidores del ECA. El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia. 4.6 Embarazo y lactancia

10 Existe experiencia muy limitada en la utilización de alteplasa durante el embarazo y la lactancia. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). En caso de una enfermedad aguda que supone un riesgo para la vida del paciente, debe evaluarse el beneficio frente al riesgo potencial. Se desconoce si alteplasa se excreta en la leche materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No procede. 4.8 Reacciones adversas La frecuencia de las reacciones adversas se ha descrito utilizando el convenio de frecuencias MedDRA*. *Convenio de frecuencias MedDRA: Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 y 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 y 1/100 Raras > 1/ y 1/1.000 Muy raras 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas Reacciones adversas en las indicaciones infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda e ictus isquémico agudo. A excepción de la hemorragia intracraneal como reacción adversa en la indicación ictus y de las arritmias de reperfusión en la indicación infarto de miocardio, no existe ninguna razón médica para suponer que el perfil cualitativo y cuantitativo de reacciones adversas de Actilyse en las indicaciones embolia pulmonar e ictus isquémico agudo sea diferente del perfil en la indicación infarto de miocardio. Hemorragia La reacción adversa más frecuente asociada a Actilyse es la hemorragia con un descenso en los valores de hematocrito y/o hemoglobina: muy frecuentes: frecuentes: - hemorragia de vasos sanguíneos lesionados (como hematoma) - hemorragia en el lugar de inyección (hemorragia en el lugar de punción, hematoma en el lugar de inserción de catéter, hemorragia en el lugar de inserción de catéter) - hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus hemorrágico, transformación hemorrágica del ictus, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea) en el tratamiento del ictus isquémico agudo. La hemorragia intracerebral sintomática representa la reacción adversa más importante en el tratamiento del ictus isquémico agudo (hasta un 10% de los pacientes pero sin aumento de la mortalidad o morbilidad global) - hemorragia en el tracto respiratorio (como hemorragia faríngea, epistaxis, hemoptisis) - hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gástrica, úlcera gástrica sangrante, hemorragia rectal, hematemesis, melena, hemorragia bucal, hemorragia gingival) - equimosis - hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia del tracto urinario) - transfusión sanguínea (necesaria)

11 poco frecuentes: raras: muy raras: - hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus hemorrágico, transformación hemorrágica del ictus, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea) en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la embolia pulmonar aguda - hemopericardio - hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal) hemorragia en los órganos parenquimatosos (tal y como hemorragia hepática, hemorragia pulmonar) - hemorragia en el ojo En pacientes que han padecido un ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodios hemorrágicos graves se han notificado casos de muerte y discapacidad permanente. Si se produce una hemorragia potencialmente peligrosa, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse el tratamiento fibrinolítico. Sin embargo, por regla general, no es necesario sustituir los factores de coagulación debido a la corta vida media de la alteplasa y al efecto mínimo sobre los factores de la coagulación sistémicos. La mayoría de los pacientes que presentan hemorragia pueden controlarse mediante interrupción del tratamiento trombolítico y anticoagulantes, sustitutivos del plasma y aplicación de presión manual a un vaso comprimible. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas después de la presentación de la hemorragia. Puede indicarse el uso racional de productos de transfusión en pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras. Después de cada administración debe realizarse una reevaluación mediante análisis clínicos y de laboratorio, para considerar la necesidad de transfundir crioprecipitado, plasma congelado reciente y plaquetas. Con perfusión de crioprecipitado es deseable alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/l. Como última alternativa se dispone de agentes antifibrinolíticos. Trastornos del sistema inmunológico poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad / reacciones anafilactoides (p.ej. reacciones alérgicas incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo, angioedema, hipotensión, shock o cualquier otro síntoma asociado con reacciones alérgicas) muy raros: anafilaxia grave Raramente y a dosis bajas se ha observado formación transitoria de anticuerpos contra Actilyse, pero no pudo establecerse la relevancia clínica de este hallazgo. Trastornos del sistema nervioso muy raros: acontecimientos relacionados con el sistema nervioso (p.ej. ataque epiléptico, convulsiones, afasia, trastorno del habla, delirio, síndrome cerebral agudo, agitación, confusión, depresión, psicosis) a menudo asociados a acontecimientos concurrentes de isquemia o hemorragia cerebrovascular Trastornos cardíacos Como ocurre con otros agentes trombolíticos, se han notificado los siguientes acontecimientos como secuelas de infarto de miocardio y/o administración trombolítica. muy frecuentes: isquemia / angina recurrentes, hipotensión e insuficiencia cardíaca / edema pulmonar, arritmias de reperfusión (tal y como arritmias, extrasístoles, bloqueo auriculo-ventricular (AV) de primer grado, fibrilación / aleteo (flutter) auricular, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, taquicardia / fibrilación ventricular, disociación electromecánica [DEM]) frecuentes: poco frecuentes: paro cardíaco, shock cardiogénico y reinfarto regurgitación mitral, embolia pulmonar, otras embolias sistémicas / embolia cerebral, defecto septal ventricular

12 Estos acontecimientos cardíacos pueden suponer un riesgo para la vida del paciente, llegando a producir la muerte. Trastornos vasculares poco frecuentes: embolia (embolización trombótica), la cual puede conducir a las correspondientes consecuencias en los órganos afectados Trastornos gastrointestinales frecuentes: náusea, vómitos Exploraciones complementarias muy frecuentes: descenso de la presión arterial frecuentes: aumento de la temperatura corporal Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos raros: embolia grasa (embolización de cristales de colesterol), lo cual puede conducir a las correspondientes consecuencias en los órganos afectados Reacciones adversas en la indicación de tratamiento de dispositivos de acceso venoso central ocluidos incluyendo aquellos utilizados en hemodiálisis. En general, todas las reacciones adversas halladas en la administración sistémica de Actilyse pueden presentarse durante el tratamiento de los catéteres ocluidos en los casos en que Actilyse llegue a la circulación sistémica. Los siguientes efectos adversos fueron hallados en ensayos clínicos con Actilyse en que se estudiaba el tratamiento de catéteres ocluidos: Infecciones e infestaciones poco frecuentes: sepsis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración poco frecuentes: complicaciones relacionadas con los catéteres raras: fiebre 4.9 Sobredosis A pesar de la especificidad relativa por la fibrina, puede producirse una reducción clínica significativa del fibrinógeno y otros componentes de la coagulación sanguínea después de una sobredosificación. En la mayoría de los casos, es suficiente esperar la regeneración fisiológica de estos factores después de haber finalizado el tratamiento con Actilyse. Sin embargo, si se presentan hemorragias graves, se recomienda la perfusión de plasma congelado reciente o sangre fresca y, si fuese necesario, pueden administrarse antifibrinolíticos sintéticos. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo fármacoterapéutico: agente trombolítico, código ATC: B01AD02 El componente activo de Actilyse es la alteplasa, un activador recombinante del plasminógeno tisular humano, una glucoproteína que activa directamente el plasminógeno a plasmina. Cuando se administra por vía intravenosa, la alteplasa permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Una vez se conjuga con la fibrina, es activada, induciendo la conversión del plasminógeno en plasmina, lo cual produce la disolución del coágulo de fibrina.

13 Debido a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplasa a dosis de 100 mg produce una modesta disminución de los niveles de fibrinógeno circulante hasta el 60% aproximadamente a las 4 horas, que generalmente revierte a más del 80% después de 24 horas. El plasminógeno y la -2- antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20% y el 35% respectivamente, después de 4 horas y aumentan de nuevo a más del 80% a las 24 horas. Sólo en unos pocos pacientes se observa una disminución marcada y prolongada del nivel de fibrinógeno circulante. En un estudio que incluía más de pacientes con infarto de miocardio agudo (GUSTO), la administración de 100 mg de alteplasa durante 90 minutos, con perfusión concomitante de heparina intravenosa, redujo la mortalidad a los 30 días (6,3%), en comparación con la administración de estreptoquinasa, 1,5 millones U durante 60 minutos, con heparina subcutánea o intravenosa (7,3%). Los pacientes tratados con Actilyse mostraron una mayor permeabilidad de los vasos relacionados con el infarto a los 60 y 90 minutos de la trombolisis que los pacientes tratados con estreptoquinasa. No se encontraron diferencias en la permeabilidad a los 180 minutos, ni más tarde. La mortalidad al cabo de 30 días se reduce, en comparación con pacientes que no reciben terapia trombolítica. La liberación de -hidroxibutirato-deshidrogenasa (HBDH) se reduce. La función ventricular global así como la motilidad de la pared regional resulta menos afectada, en comparación con pacientes que no reciben terapia trombolítica. Infarto de miocardio Un estudio controlado con placebo realizado con 100 mg de alteplasa durante 3 horas (LATE), demostró una reducción de la mortalidad al cabo de 30 días, en comparación con el placebo, en pacientes tratados dentro de las 6-12 horas después de la presentación de los síntomas. El tratamiento puede ser beneficioso en los casos en que todavía se observan signos claros de infarto de miocardio, si el tratamiento se inicia hasta 24 horas después de la presentación de los síntomas. Embolia pulmonar En pacientes con embolia pulmonar masiva aguda e inestabilidad hemodinámica, el tratamiento trombolítico con Actilyse conduce a una rápida reducción del tamaño del trombo y a una disminución de la presión arterial pulmonar. No se dispone de datos sobre mortalidad. Ictus agudo En dos estudios de Estados Unidos (NINDS A/B) una proporción de pacientes significativamente mayor, cuando se comparó con el placebo, presentó un desenlace favorable (sin o con mínima discapacidad). Estos hallazgos no se confirmaron en dos estudios europeos ni en un estudio adicional de Estados Unidos. Sin embargo, en estos estudios la mayoría de pacientes no fueron tratados dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus. En un meta-análisis de todos los pacientes tratados dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus, se confirmó el efecto beneficioso de la alteplasa. La diferencia de riesgo en frente a placebo para una buena recuperación fue del 14,9 % (CI 95 % 8,1% a 21,7 %), a pesar de un riesgo aumentado de hemorragia intracraneal grave y mortal. Los datos no permiten sacar una conclusión definitiva sobre el efecto del tratamiento sobre la mortalidad. No obstante, en conjunto el beneficio/riesgo de la alteplasa, administrada dentro de las 3 horas después de la presentación del ictus y considerando las precauciones que constan en la ficha técnica, se considera favorable. Meta-análisis de todos los datos clínicos demuestran que el agente es menos eficaz en pacientes tratados más tarde de 3 horas después de la presentación de los síntomas (de 3 a 6 horas) en comparación con aquellos tratados dentro de las 3 horas después de la presentación de los síntomas, mientras que los riesgos son superiores, lo cual hace la relación beneficio/riesgo de alteplasa no favorable fuera del intervalo de 0-3 horas.

14 Dispositivos de acceso venoso central ocluidos incluyendo aquellos utilizados en hemodiálisis En dos ensayos clínicos se trató con alteplasa a más de pacientes, principalmente adultos, con dispositivos de acceso venoso central disfuncionales. Las tasas de restauración de la función del catéter fueron de entre el 74% y el 77% tras la administración de una dosis y de entre el 87% y el 90% tras la administración de dos dosis de alteplasa. En estudios con catéteres de hemodiálisis, utilizando tiempos de residencia que variaban entre 2 horas y hasta la próxima sesión de diálisis, las tasas de restauración notificadas fueron comparables. En un estudio realizado con 310 niños, la tasa global de recuperación de la funcionalidad del catéter después de hasta dos dosis de alteplasa fue del 83%, similar a la observada en adultos. En los ensayos clínicos pivotales de limpieza de catéteres, un total de 432 pacientes menores de 17 años de edad recibieron dosis de hasta 2 mg de alteplasa en hasta dos administraciones. Los resultados globales de seguridad y eficacia fueron similares en pacientes pediátricos y adultos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La alteplasa se elimina rápidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente a través del hígado (aclaramiento plasmático ml/min). La vida media plasmática relevante, t 1/2 alfa es de 4-5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos de un 10% del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que permanece en un compartimento profundo, se determinó una vida media beta de aproximadamente 40 minutos. Cuando se administra Actilyse para restaurar la funcionalidad de los dispositivos de acceso venoso central según las instrucciones, no es probable que los niveles plasmáticos de alteplasa alcancen concentraciones farmacológicas. Si se administrara mediante bolo intravenoso una dosis de 2 mg de alteplasa directamente a la circulación sistémica (en lugar de ser instilada en el catéter), la concentración circulante de alteplasa se espera que vuelvan a límites indetectables en minutos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En estudios de toxicidad subcrónica en ratas y monos titís, no se han observado reacciones adversas inesperadas. En estudios de mutagenicidad, no se observaron indicios de potencial mutagénico. En animales gestantes no se observaron efectos teratogénicos tras la perfusión intravenosa de dosis farmacológicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/día dieron lugar a efectos embriotóxicos (embrioletalidad, retraso en el crecimiento). En ratas, no se observaron efectos en el desarrollo peri-postnatal ni en los parámetros de fertilidad con dosis de hasta 10 mg/kg/día. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Polvo para solución: Arginina Acido fosfórico diluido Polisorbato 80 Disolvente: Agua para preparaciones inyectables El ph de la solución reconstituida es de 7,3 ± 0,5.

15 6.2 Incompatibilidades La solución reconstituida puede diluirse con una solución inyectable estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta una concentración mínima de 0,2 mg de alteplasa por ml. Diluciones adicionales, el uso de agua para preparaciones inyectables para dilución o en general el uso de soluciones de carbohidratos para perfusión, como dextrosa, no se recomiendan, debido al aumento de la turbidez de la solución reconstituida. Actilyse no debe mezclarse con otros medicamentos ni en el mismo vial de perfusión ni en el mismo catéter (ni siquiera con heparina). 6.3 Periodo de validez Envase de 2 mg : 2 años Envases de 10 mg, 20 mg y 50 mg: 3 años Después de la reconstitución se recomienda un uso inmediato. Sin embargo, se ha demostrado una estabilidad durante el uso de 24 horas entre 2ºC y 8ºC y de 8 horas a 25ºC. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Envase de 2 mg: Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Envases de 10 mg, 20 mg y 50 mg: No conservar a temperatura superior a 25ºC. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección Naturaleza y contenido del envase Polvo para solución: Viales de vidrio esterilizados de 2 ml, 10 ml, 20 ml ó 50 ml, sellados con tapones de goma butílica, de color gris, siliconados y estériles y con cápsulas "flip-off" de aluminio/plástico. Disolvente: En el envase de 2 mg, el agua para preparaciones inyectables se envasa en ampollas de vidrio estériles de 5 ml. En los envases de 10 mg, 20 mg y 50 mg, el agua para preparaciones inyectables se envasa en viales de 10 ml, 20 ml ó 50 ml, según el tamaño de los viales de polvo. Los viales de agua para preparaciones inyectables se sellan con tapones de goma y cápsulas "flip-off" de aluminio/plástico. Cánula de transferencia (incluida únicamente en los envases de 20 mg y 50 mg) Tamaños de envase: 2 mg: 5 viales con 93 mg de polvo para solución para inyección y para perfusión 5 ampollas con 2.2 ml de agua para preparaciones inyectables 10 mg 1 vial con 467 mg de polvo para solución para inyección y para perfusión 1 vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables 20 mg

16 1 vial con 933 mg de polvo para solución para inyección y para perfusión 1 vial con 20 ml de agua para preparaciones inyectables 1 cánula de transferencia 50 mg 1 vial con mg de polvo para solución para inyección y para perfusión 1 vial con 50 ml de agua para preparaciones inyectables 1 cánula de transferencia Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones El vial de 2 mg no es adecuado para ser utilizado en las indicaciones de infarto de miocardio, embolia pulmonar o ictus isquémico y debe reconstituirse siempre para obtener una concentración final de alteplasa de 1 mg/ml. Para obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa por ml tras la reconstitución, todo el volumen del disolvente proporcionado debe transferirse al vial que contiene el polvo de Actilyse. Con este propósito debe utilizarse la cánula de transferencia que se incluye en los envases de 20 mg y 50 mg. Para los envases de 2 mg y 10 mg debe utilizarse una jeringa. Para obtener una concentración final de 2 mg de alteplasa por ml tras la reconstitución, sólo debe utilizarse la mitad del disolvente proporcionado. En estos casos, siempre debe utilizarse una jeringa para transferir la cantidad necesaria de disolvente al vial que contiene el polvo de Actilyse. En la sección 4.2 se proporciona una tabla en la que se muestran, para cada envase, los volúmenes de disolvente necesarios para la reconstitución para obtener las concentraciones finales. Al reconstituir el producto con las cantidades correspondientes de polvo y disolvente, la mezcla debe agitarse suavemente hasta la completa disolución. Debe evitarse agitar la mezcla enérgicamente para evitar la formación de espuma. La preparación reconstituida es una solución límpida y de incolora a amarilla clara. Antes de la administración, debe inspeccionarse visualmente la presencia de partículas y el color. La solución reconstituida es para administración única. Cualquier fracción de solución no utilizada debe desecharse. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein Alemania 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

17 Fecha de la primera autorización: 4 de abril de 2001 Fecha de la última renovación: 26 de abril de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2008