1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Clisin

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1 1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Clisin 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Envase calendario con: - 11 grageas color blanco que contienen 2 mg de estradiol valerato por gragea - 10 grageas color rosa que contienen 2 mg de estradiol valerato y 1 mg de ciproterona acetato por gragea. 3. FORMA FARMACÉUTICA Grageas para administración oral. 4. DATOS CLÍN ICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas En mujeres con útero intacto: terapia de sustitución hormonal para el tratamiento del síndrome climatérico y prevención de la pérdida del contenido mineral óseo en mujeres postmenopáusicas que presenten alto riesgo de fracturas Posología y forma de administración Si la paciente todavía presenta ciclos menstruales, el tratamiento debería comenzar en el quinto día de la menstruación. Las pacientes con períodos muy infrecuentes o las pacientes postmenopáusicas pueden empezar el tratamiento en cualquier momento, siempre que se haya excluido previamente la existencia de embarazo (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Durante 21 días se tomará una gragea al día sin interrupción en el siguiente orden: 11 grageas blancas y 10 grageas rosas. Después de 21 días de toma de las grageas se hará una pausa de 7 días, durante la cual, 2-4 días después de la toma de la última gragea, tendrá lugar una hemorragia por deprivación. Se empezará un nuevo envase después de la pausa de 7 días en el mismo día de la semana en que se empezó el envase anterior, independientemente de que haya cesado o no la hemorragia. No es importante la hora de la toma de las grageas, pero una vez seleccionada una determinada hora, ésta deberá mantenerse cada día. Si la paciente olvidara la ingestión de una gragea a la hora habitual deberá tomarla dentro de las 12 horas siguientes. El envase contiene un disco adhesivo marcado con los días de la semana. Después de la separación de la lámina protectora, el disco debe pegarse sobre el blister, de tal forma que el día de la semana en el que comienza la toma de las grageas esté directamente debajo de la marca comienzo. Cada gragea estará, por tanto, marcada con el correspondiente día de la semana, pudiéndose ver fácilmente el día en que se ha tomado la gragea Contraindicaciones Embarazo (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo); lactancia; alteraciones graves de la función hepática; antecedentes o presencia de tumores hepáticos; ictericia o prurito generalizado durante embarazos anteriores; existencia o sospecha de tumores uterinos, ováricos o mamarios; mastopatía; endometriosis; sangrados vaginales irregulares y no diagnosticados; existencia o antecedentes de procesos tromboembólicos; diabetes mellitus grave con alteraciones vasculares; anemia de células falciformes; trastornos del metabolismo lipídico; antecedentes de herpes gravídico; otosclerosis agravada durante embarazos anteriores; hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes Advertencias y precauciones e speciales de empleo Clisin no inhibe la ovulación de forma consistente por lo que es inapropiado su uso como anticonceptivo. Antes de empezar el tratamiento debe excluirse la existencia de embarazo. Si el sangrado no se produce a intervalos aproximados de 28 días desde el inicio de tratamiento, éste debe ser interrumpido hasta que se compruebe la ausencia de embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con Clisin, las pacientes deben someterse a un examen médico y gin ecológico, en el que se hará especial énfasis en el control del peso corporal, presión sanguínea, corazón, mamas, órganos de la pelvis (incluso con evaluación endometrial, si fuese necesario), piernas y piel. Se recomienda realizar una revisión, por lo menos cada 6 meses, durante el tratamiento. Cuando sea necesario instaurar un tratamiento anticonceptivo, se emplearán métodos no hormonales (con la excepción de los métodos del ritmo y la temperatura).

2 2 En caso de hemorragias intermedias persistentes debe realizarse una evaluación endometrial, que incluirá biopsia en su caso. En la actualidad hay algunos indicios que sugieren un leve aumento del riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas sometidas a tratamiento hormonal sustitutivo durante largos períodos. Antes de tratar a la paciente durante períodos de más de 5 a 10 años deberá realizarse una cuidadosa evaluación del riesgo frente a los beneficios. Algunas mujeres tienen predisposición a colestasis durante los tratamientos con esteroides. Deberá prestarse especial atención a las posibles manifestaciones de procesos patológicos que se sabe que empeoran durante el embarazo, tales como la esclerosis múltiple, epilepsia, diabetes, patología mamaria benigna, hipertensión, alteraciones funcionales cardíaca o renal, asma, porfiria, tetania y otosclerosis. Del mismo modo, las pacientes con antecedentes familiares importantes de cáncer de mama deben controlarse cuidadosamente. Después del tratamiento con sustancias similares a la contenidas en este preparado, en casos excepcionales, se han observado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, que en casos aislados produjeron hemorragia intraabdominal de riesgo vital. En el caso de que se presentase dolor abdominal superior intenso, hepatomegalia o signos de hemorragia intraabdominal, ha de considerarse la posibilidad de tumor h epático en el diagnóstico diferencial. Aunque se ha informado de algunos casos de tromboembolismo en conexión con tratamientos de substitución con estrógenos, hasta la fecha no existe evidencia de que aumente la incidencia global. Causas para la inmediata suspensión del tratamiento con Clisin: Bajo la influencia de los estrógenos, el tamaño de los fibromas preexistentes puede aumentar. Si se observase esto, deberá suspenderse el tratamiento. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si, por primera vez, se presentan migrañas o dolores de cabeza frecuentes e inusitadamente intensos, así como de manifestarse síntomas posiblemente precursores de oclusión vascular. El tratamiento se suspenderá, igualmente, en caso de que se considere que una enfermedad, traumatismo o intervención quirúrgica prevista puedan entrañar riesgo de trombosis. En caso de ictericia y de embarazo, el tratamiento deberá suspenderse inmediatamente, al igual que si se produjera una elevación significativa de la presión sanguínea, patología tromboembólica o un aumento de las crisis epilépticas. Otras advertencias Este medicamento contiene aproximadamente 34 miligramos de sacarosa por gragea, lo que debe ser tenido en cuenta por las enfermas diabéticas. Esta especialidad contiene lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente en niños y adolescentes, aunque probablemente la cantidad presente en el preparado no sea suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Al iniciar el tratamiento con Clisin debe interrumpirse la administración de anticonceptivos hormonales, y la paciente deberá ser advertida para que adopte otras medidas anticonceptivas no hormonales. Los fármacos que inducen los sistemas microsomales de enzimas hepáticos, por ejemplo, barbitúricos, fenitoína y rifampicina, aceleran el metabolismo de las combinaciones estroprogestativas, tales como Clisin, pudiendo reducir su efic acia. Se ha observado una reducción de la concentración hemática de la sustancia en caso de administración simultánea de algunos antibióticos (por ej., ampicilina) probablemente debido a alteraciones de la flora intestinal. La administración simultánea de Clisin y ciclosporina puede aumentar las tasas circulantes de esta última, de creatinina y transaminasas, por un mecanismo de disminución de la eliminación hepática de la ciclosporina. Puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales o de insulina Embarazo y lactancia La administración de Clisin está contraindicada durante el embarazo y la lactancia Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No procede debido al perfil farmacológico del producto Reacciones adversas Durante los primeros meses de tratamiento pueden producirse hemorragias intermedias, manchado, mastodinia o aumento del tamaño de las mamas. Estos síntomas son normalmente pasajeros

3 y por lo general desaparecen cuando se continua el tratamiento. Otros síntomas que pueden presentarse incluyen: ansiedad, aumento del apetito, hinchazón, palpitaciones, síntomas depresivos, dolor de cabeza, migraña, mareos, dispepsia, dolor de piernas, edema, alteraciones de la libido, nauseas, erupción cutánea, vómitos, alteraciones del peso, cloasma. 3

4 Sobredosificación Los estudios de toxicidad aguda tras administración única de Clisin demuestran que los principios activos contenidos en la preparación, estradiol valerato y ciproterona acetato, pueden ser considerados como prácticamente atóxicos. Incluso después de la ingestión inadvertida de múltiplos de la dosis diaria requerida para el tratamiento, no se espera riesgo de intoxicación aguda. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Clisin es una combinación estroprogestativa eficaz para el rápido alivio y la eliminación de alteraciones climatéricas producidas por un déficit hormonal, por ejemplo: sofocos, tendencia a episodios de sudoración, alteraciones del sueño, estados depresivos, irritabilidad nerviosa, cefaleas, mareos. Pueden afectarse favorablemente los signos de involución cutánea y de las membranas mucosas (particularmente en la región del tracto urogenital). El uso de Clisin previene la pérdida de sustancia ósea asociada al déficit de estrógenos. El gestágeno contenido en Clisin, ciproterona acetato, tiene propiedades antiandrogénicas y no altera los niveles de lipoproteínas en suero. Como consecuencia, los efectos favorables del estradiol sobre el metabolismo lipídico pueden aprovecharse al máximo, lo que constituye una ventaja en relación con los cambios arterioescleróticos del sistema cardiovascular Propiedades farmacocinéticas Estradiol valerato: Tras la administración oral, la absorción del estradiol valerato es rápida y completa. Durante la absorción y primer paso hepático, se produce la hidrólisis del éster en estradiol y ácido valérico. Simultáneamente, el estradiol experimenta una extensa metabolización adicional. Por tanto, en plasma se alcanzaron concentraciones bajas y relativamente variables de estradiol, que es el metabolito más activo del estradiol valerato. Después de la administración oral de 2 mg de estradiol valerato, se alcanzaron en el plasma concentraciones máximas de pg/ml entre las 1-12 horas después de la adminis tración. La estrona, otro metabolito del estradiol valerato, con actividad estrogénica, alcanza en el suero niveles 10 veces más altos que el estradiol. Los niveles en suero de conjugados de estrona son aproximadamente 5 veces más altos que los correspondientes a estrona libre. El estradiol se metaboliza rápidamente, siendo el aclaramiento metabólico de aproximadamente 30 ml/min/kg. Tras la administración oral de una dosis de 4 mg, la vida media de eliminación del plasma fue de 13 horas aproximadamente. El estradiol se une a las proteínas séricas en un 97% aproximadamente, alrededor del 35% se une específicamente a la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales - sex hormone binding globulin). El estradiol valerato no se excreta inalterado. Los metabolitos del estradiol se excretan por orina y bilis en una relación 9:1 con una vida media de 1 día aproximadamente. Tras la administración diaria repetida, no es de esperar una acumulación marcada de estradiol, estrona o conjugados de estrona. En la fase de equilibrio, los niveles de estrógeno en plasma fueron de un 50% más altos en comparación con la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta del estradiol procedente del estradiol valerato es de alrededor del 3%, estando en el mismo rango que tras la administración oral de estradiol, cuya biodisponibilidad absoluta es del 5%. Ciproterona acetato: Tras la administración oral, la ciproterona acetato se absorbe completamente en un amplio rango de dosis. La ingestión de 1 mg de ciproterona acetato produce un nivel sérico máximo de aproximadamente 8 ng/ml a las 1,5 horas. A continuación los niveles descienden en dos fases de eliminación, caracterizadas por vidas medias de 0,8 horas y 2,3 días. El aclaramiento sérico total de ciproterona acetato fue de 3,6 ml/min/kg. La ciproterona acetato se metaboliza por varias vías que incluyen hidroxilaciones y conjugaciones. El principal metabolito en el plasma humano es el derivado 15βhidroxilado. Una fracción de la dosis se excreta inalterada con la bilis. La mayor parte de la dosis se excreta en forma de metabolitos, en una proporción orina/bilis de aproximadamente 3:7. Se ha observado que la excreción renal y biliar se produce con una vida media de 1,9 días. Los metabolitos del plasma se eliminan con una velocidad parecida (vida media de aproximadamente 1,7 días). La ciproterona acetato se une casi exclusivamente a la albúmina plasmática. Sólo el 3,5-4,0% aproximadamente de los niveles totales de substancia se halla en forma libre. Como la unión a proteínas plasmáticas es inespecífica, las variaciones de la concentración plasmática de SHBG no afectan la farmacocinética de la ciproterona acetato.

5 Debido a la larga vida media de la fase terminal de eliminación del plasma (suero) y a la dosis diaria, la ciproterona acetato se puede acumular en el suero durante un ciclo de tratamiento por un factor de 2-2,5. La biodisponibilidad absoluta de la ciproterona acetato es casi completa (88% de la dosis). 5

6 Datos preclínicos sobre seguridad No se han realizado estudios de toxicidad por administración repetida de la combinación del estradiol valerato y ciproterona acetato. De acuerdo con los estudios farmacológicos y de unión a receptores no se esperan interacciones significativas que supongan riesgo para el paciente. Los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida de estradiol valerato y ciproterona acetato por separado no revelaron ningún resultado indicativo de riesgo específico asociado al empleo de Clisin. No se han realizado estudios de toxicología reproductiva con la combinación de los dos principios activos. No se dispone de la correspondiente experiencia en seres humanos. No se espera riesgo para el feto tras la administración del preparado, debido a que se producen concentraciones fisiológicas de estradiol en plasma tras la administración del estradiol valerato. La administración de dosis elevadas de ciproterona acetato durante la fase hormono-sensible, de diferenciación de los órganos genitales (desde aproximadamente el día 45 de la gestación) podría inducir signos de feminización en fetos masculinos. A pesar de que la observación de niños recién nacidos varones expuestos en el útero a ciproterona acetato no ha mostrado ningún signo de feminización, el embarazo es una contraindicación para el empleo de Clisin. Los ensayos internacionalmente reconocidos y aceptados de genotoxicidad de primera línea realizados con ciproterona acetato no arrojaron indicio de actividad genotóxica. Sin embargo, algunas otras pruebas han mostrado que ciproterona acetato puede formar aductos con DNA (e incrementar la actividad reparadora del DNA) en hepatocitos de rata y mono, así como en hepatocitos humanos recientemente aislados. Esta formación de aductos se observa a exposiciones que pueden esperarse tengan lugar con los regímenes de dosis recomendadas para CPA. Una consecuencia in vivo del tratamiento con CPA en animales es una mayor incidencia en ratas hembra de lesiones hepáticas focales, posiblemente pre-neoplásicas, en las que se observan alteraciones enzimáticas celulares. La importancia clínica de estos hallazgos es actualmente incierta. La experiencia clínica disponible no apoya la hipótesis de una mayor incidencia de tumores hepáticos en el ser humano. Los estudios de carcinogénesis en roedores efectuados con CPA tampoco muestran evidencia alguna de potencial carcinogén ico específico. No se han realizado estudios del potencial tumorigénico con la combinación de estradiol valerato y ciproterona acetato. Si se tienen en cuenta los muchos años de experiencia clínica, la investigación de los dos componentes individuales no evidencia que pueda esperarse un mayor riesgo tumorigénico tras el empleo de Clisin. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden favorecer el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes. No se han llevado a cabo estudios para la detección del efecto sensibilizante de Clisin. De acuerdo con todos los hallazgos toxicológicos disponibles no se plantea ninguna objeción al empleo de Clisin en seres humanos, siempre que se utilice para las indicaciones prescritas y a las dosis recomendadas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Relación de excipientes Lactosa; Almidón de maíz; Povidona ; Talco; Estearato magnésico; Sacarosa; Povidona ; Macrogol 6000; Carbonato cálcico; Cera montana glicolada; Dióxido de titanio (E 171); Pigmento amarillo de óxido férrico (E 172); Pigmento rojo de óxido férrico (E 172) 6.2. Incompatibilidades No aplicable Periodo de validez 5 años Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales Naturaleza y contenido del recipiente Clisin se presenta en envase calendario tipo blíster con 21 grageas Instrucciones de uso/manipulación Todos los medicamentos deben conservarse adecuadamente y mantenerlos fuera del alcance de los niños Nombre y domicilio permanente del titular de la autorización de comercialización

7 JUSTE, S.A.Q.F. Julio Camba, Madrid. 7