Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP)

Transcripción

1 Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) Dr. Leal Fisiología: Producción hormonal: Sabemos que hay un eje endocrinológico, en donde a nivel del hipotálamo se secreta GnRH que va a estimular a nivel hipofisiario para que se produzcan las gonadotropinas (LH y FSH), las cuales viajan al ovario donde se van a producir los estrógenos. La FSH lo que va a hacer, sobretodo en los primeros cinco días del ciclo, es reclutar los folículos. A las 20 semanas de gestación tiene aproximadamente entre seis y siete millones de folículos, al nacimiento entre uno y dos millones y al llegar a la pubertad entre 300 y 500 mil. De estos solamente entre van a ovular, la mayoría están destinados a atresia y posterior desaparición. La FSH recluta incluso hasta 85 días antes, cuáles folículos tendrán la capacidad de desarrollarse en el siguiente ciclo. Caso contrario con la LH, en donde un pico prematuro por ejemplo de esta gonadotropina va a reducir el crecimiento de los folículos y su posterior potencial de ovulación. Los folículos a su vez van a tener células de la granulosa que van a estar estimuladas por la FSH. Estas células van a ser las encargadas de dirigir la esteroidogenésis (formación de estrógenos). Hacia la segunda mitad del ciclo para que la señora pueda ovular la FSH genera una regulación a la baja de sus receptores, para que por el contrario fomente el aumento en los receptores para LH; de forma que haya mayor cantidad de receptores en los folículos sobretodo en el dominante o de Graaf y la señora logre ovular. La LH por su parte permite el ingreso de colesterol a las células de la teca para poder producir andrógenos: androstenediona y sulfato de dehidroepiandrostenediona. Su pico permite la ovulación de 12 a 24h después. Estos a nivel de las células de la granulosa van a sufrir aromatización y por ende producción de estrona y estradiol (principal). Recordar que el pico prematuro de LH no favorece la ovulación. Recordar que la teoría de las dos células-dos hormonas se resume en: células de la teca/células de la granulosa LH/FSH. El factor de crecimiento insulínico, IGF, cumple un papel fundamental en la esteroidogénesis aumentando la actividad de la aromatasa, así como síntesis de receptores de LH y la secreción de inhibina. La inhibina B una vez que la FSH ya a mitad del ciclo ha alcanzado su mayor función, inhibe a FSH a nivel hipofisiario. El IGF I potencia la síntesis de progesterona inducida por la LH. Cuando la secreción/función de FSH, LH o IGF falla, inician los problemas de amenorrea y dismenorrea. Después de la ovulación tanto FSH como LH disminuyen por efecto de la inhibina. Teoría de dos células-dos hormonas: Sabemos que a nivel hipotalámico se da la liberación de GnRH que va a llegar a la hipófisis donde estimula la secreción de LH y FSH. Y ambas van hacia sus células respectivas, teoría de dos célulasdos hormonas, donde la LH permite el ingreso del colesterol a nivel de las células de la teca y posteriormente se da el paso de ese colesterol a pregnenolona y luego a progesterona la cual sufre

2 otra conversión a androstenediona y testosterona. Como la aromatasa es de las células de la granulosa, estos andrógenos deben pasar de las células de la teca hacia las células de la granulosa donde se forma estradiol y estrona. La FSH además está favoreciendo esa esteroidogénesis. El éxito del folículo que va a favorecer posteriormente la ovulación y un posible embarazo, depende de su capacidad de convertir un micromedio androgénico ( m a s c u l i n o ) e n u n m i c r o m e d i o estrogénico (femenino); en otras palabras: la capacidad de que esa androstenediona y testosterona sean convertidos por medio de la aromatasa en estrona y estradiol. Si este equilibrio por medio de la aromatasa no logra generarse, entonces actúan otras enzimas como es el caso de la 5 α reductasa que va a formar un metabolito más activo (sobretodo de la testosterona) que es el que da las características masculinas al hombre: barba, pelo en pecho, etc. Es decir, la paciente empieza a tener cierto fenotipo masculino, estas características son las que vamos a ver en el síndrome de ovario poliquístico (vello de distribución masculina, cara grasosa, acné, alopecia, oligomenorrea). Definición: - Trastorno de hiperactividad ovárica determinado por anormalidades genéticas y la intervención de factores extraováricos que condicionan una esteroidogénesis anormal, con mayor producción de andrógenos y detención de crecimiento de los folículos. - Se nace con una secreción aberrante de LH por una alteración genética. La LH en las células de la teca provoca la producción de androstenediona y testosterona. Cuando hay exceso de secreción de testosterona y androstenediona los receptores de las células de la granulosa sufren down regulation y así no se produce una hiperestimulacion, pero hay un medio predominantemente androgénico. No se desarrollan folículos así que no se va a tener menstruación. - Recordar entonces que las hormonas implicadas son FSH, LH y el IGF. - La paciente con síndrome de ovario poliquístico no tiene menstruaciones, sino que sangra todos los días, esta es la gran diferencia. Esto se da porque hay una hipertrofia en el endometrio el cual se descama y sangra anormalmente. - Otro aspecto de este síndrome es la infertilidad. - Hay 2 teorías para el síndrome de ovario poliquístico:

3 1. Secreción aberrante de LH: - Desde el punto de vista genético se dice que hay pacientes que nacen con cierta predisposición a secreción inadecuada de LH. Entonces se pierde la relación LH/FSH, al predominar LH hay un pico prematuro que va a detener el crecimiento de los folículos, no alcanzan el grado de crecimiento máximo y entonces no ovulan, no tienen menstruación y no pueden quedar embarazadas. Es el por qué las amenorreas y sangrados anormales. - Por otro lado, se está desviando la vía de producción hacia androstenediona y testosterona y se llega a esta otra característica del síndrome: hirsutismo (vello de distribución masculina: barba, bigote, pecho, muslos y periné). 2. Secreción de insulina (Hiperinsulinismo): - La insulina puede tener efecto sobre los receptores de IGF que hay tanto en la teca como en la granulosa. En el caso específico de la teca aumenta los receptores de LH; entonces hay que sumarle que tenemos una señora que tiene una secreción aberrante de LH y un síndrome metabólico con hiperinsulinismo que va a aumentar los receptores de LH. - Aún sin la secreción aberrante de LH; en un estado de hiperinsulinismo al haber aumento en los receptores de LH (por la insulina), va a aumentar entonces en las células de la teca la producción de androstenediona y testosterona. - Regulando el hiperinsulinismo se mejora el ovario poliquístico, por eso se da metformina. Esto fue lo que estudió Stein Leventhal en los años sesentas al examinar a pacientes que venían con la misma sintomatología y el factor común de que eran gorditas y con vello de distribución masculina, que dio paso al Síndrome de Stein Leventhal o Síndrome de Ovario Poliquístico. Otros efectos de la insulina: Por su parte la insulina no se limita a estos receptores, sino que tiene acción en otros órganos. Por ejemplo en el hígado donde va a disminuir la globulina transportadora de hormonas sexuales. Entonces, insulina va y se pega a los receptores de IGF por lo que aumenta la síntesis de androstenediona y testosterona, esto sumado además gracias al aumento en los receptores de LH (dos flechas anaranjadas en la imagen). Entonces, estos andrógenos van a viajar libres en sangre en su fracción libre o biológicamente activa (1%), porque hay menos proteínas transportadoras (globulinas transportadoras de hormonas sexuales). En síntesis de todo esto: el aumento en los niveles de andrógenos no solo se da por el aumento en la producción, sino también por el efecto de la insulina sobre el hígado disminuyendo estas proteínas transportadoras.

4 Clínica y Diagnóstico: - Afecta del 5 al 10% de la población. Se habla de un factor genético y una secreción aberrante de LH. - Específicamente es una mutación en el gen encargo de regular el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. - Hay 2 fenotipos distintos de ovarios poliquísticos: la paciente obesa y la delgada. Obesa: asociado a la insulina y la delgada: mutación del gen secretor de LH. Cómo hacemos el diagnóstico? - Historia Clínica: paciente que refiere amenorrea u oligomenorrea (le viene la regla menos de 8 veces al año) - Examen Físico: hiperandrogenismo (hirsutismo) - Laboratorio: hiperandrogenemia al medir testosterona libre en sangre principalmente. Otra sería ver la relación LH/FSH, eso sí teniendo en cuenta la parte del ciclo donde se encuentre. - Gabinete: ultrasonido que muestra ovarios grandes, y cumple con la regla de los tres: tiene más de 10 folículos, de menos de 10 mm y de más de 10 cc. Se les dice que tienen un patrón en collar de perlas porque se encuentran hacia la periferia y son pequeños, el estroma ovárico sí es muy grande. - El diagnóstico se hace con dos de los tres criterios. - Pero dado que este síndrome es un diagnóstico de exclusión, hay que descartar primero que la paciente no tenga: hiperprolactinemia, hiperplasia adrenal congénita no clásica (mandan a pedir es la DHEA-S porque se genera a nivel suprarrenal), síndrome de Cushing, neoplasia productora de andrógenos o acromegalia. Entre otros también se encuentra tiroides, sobretodo hipotiroidismo. - En adolescentes los ciclos irregulares son comunes (hasta los años), más o menos la maduración hipofisiaria dura 7 años. Consecuencias: Del 30 al 75% son obesas. No es que las pacientes con SOP son más obesas, sino que las obesas tienen más SOP que las delgadas, por el hiperinsulinismo. El 40% tienen intolerancia a los carbohidratos. El 10% desarrolla DM tipo 2 por su síndrome metabólico más que por su SOP. Por problemas de lípidos e intolerancia a los carbohidratos, desarrollo de enfermedad cardiovascular (porque se adquiere perfil

5 metabólico del hombre, recordar que antes de los 50 años la relación de enfermedad cardiovascular es de 2:1, predominando hombres; esto se iguala después de la menopausia). Dado que de forma periférica hay aromatasas, en las mujeres postmenopáusicas la aromatasa actúa sobretodo en las células grasas para producir estrona. Esta estrona tiene una particularidad, que si bien es cierto tiene menos actividad o es menos fuerte que el estradiol, tiene la capacidad de estimular a las células endometriales; entonces a las señoras no les viene la regla, pero ese endometrio está creciendo hasta que las arterias espiraladas que no le dan soporte a la parte más distal por lo tanto se descama. No es menstruación, porque para que haya menstruación tiene que haber progesterona, y para que haya progesterona requiero de un cuerpo lúteo, y para un cuerpo lúteo necesita ovular, y ya no ovula porque tiene muchos folículos pequeños que no alcanzan el potencial de desarrollo por un trastorno metabólico y/o endocrino. Por lo que si estas pacientes se descuidan, llegan a hiperplasia endometrial y se predisponen a un cáncer de endometrio. También, se pueden tener problemas de infertilidad. Tratamiento: - Recordar que ante el aumento en los andrógenos, hay un down regulation de receptores a nivel de las células de la granulosa, y de esta forma aumenta la fracción libre y logran hacer el efecto. Por lo tanto lo primero es: disminuir la producción de andrógenos. - La secreción aberrante de LH se trata con anticonceptivos orales a dosis altas, 35ug de etinilestradiol. - Regular el efecto de la insulina que está disminuyendo la globulina transportadora de hormonas sexuales, para esto entonces se da metformina que tiene su acción sobre el efecto de la insulina. Se aumenta la unión de los andrógenos a estas proteínas transportadoras, con lo que se disminuye el hiperinsulinismo y aumento la sensibilidad de ésta. Además, los estrógenos tienen la particularidad de que aumentan a nivel hepático la formación de la globulina transportadora de hormonas sexuales, por lo que a esta paciente le doy de la misma manera anticonceptivos orales. - Lo otro sería llegar a bloquear el efecto de los andrógenos a nivel del órgano blanco. Por ejemplo llegar a bloquear la 5 α reductasa y así disminuyo el efecto androgénico a nivel periférico (por ejemplo el crecimiento del vello). - Ciproterona y espironolactona son los principales antiandrógenos. - Glucocorticoides es solo para aquellos casos con componente endocrinológico importante como la hiperplasia adrenal. - Propecia, se utiliza mucho en E.E.U.U. para la alopecia. En C.R. a Jorge Martínez no le funcionó. - El clomifeno se utiliza para inducir la ovulación. De primera línea los estrógenos por la acción hepática. También importantes los antiandrógenos como la ciproterona. Si ya le salió pelo no hay pastilla que se lo vaya a quitar, si quiere le toca láser. En resumen el esquema de tratamiento es: 1. Disminuir la producción de andrógenos. 2. Aumentar proteínas fijadoras de hormonas. 3. Bloquear efecto de andrógenos de la piel.