Hiperandrogenismo ovárico Sindrome de ovario poliquístico

Transcripción

1 Carrera de Especialidad en Bioquímica Clínica Área Endocrinología Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales - Universidad Nacional de Misiones Hiperandrogenismo ovárico Sindrome de ovario poliquístico Prof.Dra. Viviana Mesch Área Endocrinología Dpto. Bioq. Clínica FFyB - UBA

2 Sindrome de Ovario Poliquístico 1935 Stein y Leventhal Trastornos menstruales Hirsutismo Obesidad Ovarios poliquísticos bilaterales

3 SOP Anovulación crónica Exceso de andrógenos Diagnóstico por exclusión: HSC no clásica Tumores productores de andrógenos Hirsutismo idiopático Sindrome de Cushing Hiperprolactinemia, hipotiroidismo

4 SOP Desorden heterogéneo de etiología multifactorial. Riesgo aumentado de SOP con historia familiar de anovulación crónica y exceso de andrógenos. Patrón de herencia poligénica

5 Reunión de expertos del NIH -Hiperandrogenismo clínico o bioquímico -Oligo-ovulación crónica -Exclusión de patologías relacionadas

6 Consenso de Rotterdam (ESHRE/ASRM) *Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico *Oligo o anovulación 2 de 3 *Ovarios poliquísticos *Exclusión de otras patologías

7 2006 Sociedad de Exceso de Andrógenos (AES) -Hiperandrogenismo: hiperandrogenemia y/o hirsutismo -Disfunción ovárica: oligo o anovulación y/u ovarios poliquísticos -Exclusión de patologías relacionadas 2008 AE/PCOS Reafirma los criterios de 2006

8 Alteraciones en SOP Disfunciones menstruales 75% Infertilidad 55-75% Hirsutismo 60-90% Hiperandrogenemia 60-80% Ovarios poliquísticos 75% IR e hiperinsulinemia 70-80% Obesidad 40-60% Acné 15-25% Alopecía 5%

9 SOP - Cuadro bioquímico *Andrógenos Testosterona total Testosterona libre y biodisponible Androstenodiona SDHEA ( 50% de los casos)

10 Contribución de los distintos andrógenos al diagnóstico de SOP To libre elevada 60% de pacientes Fertil Steril 2010; 93: 1938 To total elevada 1/3 de pacientes; solo el 2% como aumento aislado Fertil Steril 2009; 91:456 SDHEA elevada 20-30% de pacientes; 10% como único andrógeno aumentado. 4 Androstenodiona Fertil Steril 2009; 91:456 Niveles aumentados incrementan en un 10% el diagnóstico de hiperandrogenismo. JCEM 2006; 91:4237

11 20 a 40% de mujeres con SOP presentan todos los andrógenos normales No deben utilizarse como único criterio diagnóstico JCEM 2006; 91:4237

12 SOP - Cuadro bioquímico *Gonadotrofinas LH FSH N Relación LH/FSH (no en obesas) Hiperrespuesta de LH al Gn-RH

13 El aumento de la frecuencia de pulsos de LH es una característica específica de SOP, independiente de la obesidad LH bioactiva/inmunoreactiva aumentada El hallazgo de una relación LH/FSH aumentada no es un requisito para diagnóstico de SOP

14 SOP - Cuadro bioquímico *Estrógenos Estradiol: FFM (cte) Estrona: Relación E 2 /E 1 Fuente: Williams Textbook of Endocrinology-11 th edition

15 NORMAL LH FSH TECA ANDROG GRANULOSA ESTROG OVULACION PQO LH FSH TECA ANDROG GRANULOSA ESTROG QUISTES CIRCULACION

16 SOP - Cuadro bioquímico *Otras determinaciones Prolactina ( 30%) 17 hidroxiprogesterona SHBG Marcador de hiperandrogenismo e IR Insulina, PTOG y pruebas de RI alteradas, tanto en mujeres obesas como en delgadas Estudio de lípidos y lipoproteínas

17 SHBG como marcador de Insulino resistencia Baja variación biológica intraindividual Seria útil en mujeres no obesas con SOP para predecir IR Valor de corte: 35 nmol/l J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Estudios longitudinales asocian valores bajos de SHBG con mayor riesgo de desarrollo de Diabetes Mellitus tipo 2 Clin Endocrinol 2013; 78: 321-9

18 SOP - Cuadro bioquímico *Otras determinaciones Prolactina ( 30%) 17 hidroxiprogesterona SHBG Insulina, PTOG y pruebas de RI alteradas, tanto en mujeres obesas como en delgadas Estudio de lípidos y lipoproteínas

19 SHBG IGFBP-1 LH INSULINO RESISTENCIA HIPERINSULINEMIA Actividad P 450 adrenal Actividad P 450 ovárica andrógenos intraováricos Desarrollo folicular Anovulación

20 Cuál es el mecanismo molecular responsable de la IR en SOP? N y afinidad de los receptores de Ins: comparable a mujeres N Se postula un defecto post-receptor: Aumento de la fosforilación en serina y disminución de la fosforilación en tirosina del receptor de insulina.

21 Receptores con actividad tirosina kinasa Receptor de insulina Fuente: Williams Textbook of Endocrinology-11 th edition

22 Insulino resistencia en SOP Diamanti-Kandarakis and Dunaif, Endocrine Rev 2012

23 Fosforilación en serina Disminución del transporte de glucosa Aumento de la actividad P OH lasa/17-20 liasa Hiperinsulinemia Aumento de andrógenos adrenales y ováricos

24 Hiperinsulinemia en SOP Secreción basal Ins Clearance hepático Ins

25 En todas las mujeres con SOP se debe realizar una PTOG y/o evaluación de IR? 30-40% de estas pacientes presentan tolerancia a la glucosa alterada y aprox. 10% DBT tipo 2 en la 4ta década de vida

26 Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society Recomienda realizar PTOG (2hs post 75g glucosa) en las pacientes con SOP e IMC 30 kg/m 2 Alternativamente, realizarla en pacientes delgadas con factores de riesgo (> 40 años, historia familiar de diabetes, historia personal de diabetes gestacional) Realizar PTOG cada 2 años si el resultado es normal o antes si aparecen factores de riesgo adicional En caso de TGA, se debe realizar la prueba anualmente. Hemoglobina A1 c > 6.5% como criterio diagnóstico de DBT J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:

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28 Guía ALAD 2013

29 Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group PCO es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de TGA y DBT 2 La obesidad exacerba el desarrollo de TGA y DBT2 en SOP Se recomienda realizar PTOG con 75 g de glucosa como screening de TGA y DBT2 (Basal y 2 hs) Realizarla en pacientes con hiperandrogenismo y anovulación, acantosis nigricans, obesidad (IMC 30 kg/m 2 ), historia familiar de DBT2 o de diabetes gestacional. Se recomienda dieta y modificación del estilo de vida como tratamiento de 1 línea para mejorar la fertilidad y prevenir DBT2 Fertil Steril 2012; 97: 28-38

30 Insulina en ayunas -Discordancias en límites de corte -Alto CV% entre distintas metodologías Indice HOMA Valoración bioquímica de IR -Buena correlación con el clamp euglucémico hiperins. -VB intraindividual del 30% -Resultados en diferentes centros no son comparables PTOG con medida de Glu e Ins -B, 30,60,90 y 120`. -Pico de Ins a los 30-60min; IR: 100 uui/ml en cualquier punto o 60 a los 120` sugieren IR en adultos

31 Insulina (uu/ml) Insulina y SOP NORMAL SOP Se observan mayores concentraciones de Insulina en muestras correspondientes a mujeres con SOP respecto de las mujeres Normales. 16 El valor de corte de Insulina es método-dependiente. -4 EQLIA IQMA-DI RIA-DS IQMA-AC MEIA-AX IQMA-SP Fenili y col. Insulina y HOMA con diferentes metodologías en sindrome de ovario poliquístico (SOP).Fenili y col. III Curso de Bioquímicos Especialistas en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva. Años Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva (SAEGRE), Ciudad Autónoma de Bs. As., Argentina. Congreso SAEGRE 2008.

32 Insulino-resistencia en SOP Intolerancia a la glucosa Dislipemia Obesidad abdominal HTA Sindrome metabólico DBT tipo 2 ECV

33 Secuelas asociadas a IR Sindrome metabólico Disfunción endotelial Hígado graso no alcohólico Diabetes gestacional HTA inducida por el embarazo

34 Obesidad en SOP Aumento de grasa abdominal: mayor CC, mayor ICC Aumento de tamaño de adipocitos subcutáneos Disminución de adiponectina Inflamación crónica de bajo grado: aumento de TNF-, PCR-hs e IL Sin cambios en leptina Aumento de la producción hepática de glucosa IR

35 IR/hiperinsulinemia Tejido adiposo abdominal SHBG To libre

36 Pacientes con SOP Con sobrepeso u obesas (IMC 25) vs peso normal (IMC<25) Disminución significativa de: SHBG, col-hdl Aumento significativo de: To total, FAI, score de hirsutismo, glucosa e insulina en ayunas, HOMA, glucosa e insulina a las 2 h en TTOG, col total, col-ldl y triglicéridos Obes Rev 2013; 14:

37 Efectos de la dieta en el tratamiento del SOP Pérdida de peso del 5 al 10 % Normalización del perfil endócrino-metabólico -Descenso de IR con < glucemias e insulinemias -Mejoría del perfil lipídico y aumento de SHBG -Disminución de andrógenos séricos Fertilidad - Recuperación de ciclos ovulatorios - Gestaciones espontáneas

38 Actividad física y SOP Se recomienda 150 minutos de actividad física semanal (en especial si IMC > 25) De estos 150 minutos, al menos 90 deberían ser de actividad aeróbica de moderada a alta intensidad para optimizar los resultados clínicos Med J Aust 2011

39 METFORMINA

40 ACCIONES DE LA METFORMINA Tejidos periféricos Regulación de secreción de LH? Gluconeogénesis Captación de Glu Glicólisis SHBG Oxidación AGL Utilización Glucosa Mejora de la insulino sensibilidad Captación Glucosa Andrógenos libres INSULINO SENSIBILIDAD HIPERINSULINEMIA Captación Glucosa Hirsutismo Hiperandrogenemia Disfunción ovárica Anomalías endometrales Andrógenos adrenales Captación Glucosa Adaptado de Endocr Rev 2009; 30: 1-50 Desórdenes menstruales Infertilidad Andrógenos ováricos

41 ACCIONES DE LA METFORMINA Tejidos periféricos Regulación de secreción de LH? Gluconeogénesis Captación de Glu Glicólisis SHBG Oxidación AGL Utilización Glucosa Mejora de la insulino sensibilidad Captación Glucosa Andrógenos libres INSULINO SENSIBILIDAD HIPERINSULINEMIA Captación Glucosa Hirsutismo Hiperandrogenemia Disfunción ovárica Anomalías endometrales Andrógenos adrenales Captación Glucosa Adaptado de Endocr Rev 2009; 30: 1-50 Desórdenes menstruales Infertilidad Andrógenos ováricos

42 METFORMINA EN SOP Mujeres con sobrepeso u obesas con SM o TGA Mujeres con DBT2 Complemento de la modificación del estilo de vida Tratamiento de 1era línea Eur J Endocrinol 2010; 162:

43 Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group La metformina está indicada en mujeres con TGA y con DBT2. Debe evitarse el uso de otros agentes insulino sensibilizantes como las tiazolidinedionas No existe evidencia de que la metformina mejore la tasa de RN vivos o que disminuya las complicaciones del embarazo, ya sea administrada antes de la concepción o durante la gestación. Fertil Steril 2012; 97: 28-38

44 SOP - Cuadro bioquímico *Otras determinaciones Prolactina ( 30%) 17 hidroxiprogesterona SHBG Insulina, PTOG y pruebas de RI alteradas, tanto en mujeres obesas como en delgadas Estudio de lípidos y lipoproteínas

45 Estudio de la dislipemia Colesterol total Triglicéridos LDL col HDL col TG/col HDL >3.0: marcador 2 dario de IR >3.5: estimativo de LDL peq y densa Apo B

46 AMH y SOP Hum Reprod Update 2014;20(3):

47 SOP - Diagnóstico diferencial *Deficiencias enzimáticas adrenales 21 hidroxilasa no clásica: marcado aumento de 17OH P 4, tanto basal como en respuesta al estímulo con ACTH. *Tumores productores de andrógenos Grado de virilización y niveles de To que en PQO; imágenes. *Sindrome de Cushing PQO: hipera, obesidad, trastornos menstruales. PQO: cortisol alto, pérdida de ritmo circadiano y falta de respuesta a dosis bajas de DXM.

48 E 1 + E 2 Señales inadecuadas Hipotálamo Gn-RH Adrenal Conv. Perif. Hipof 4 +To LH / FSH Insulina To bio SHBG E 2 bio 4 +To Desarr. Folic. Ovario Hirsutismo Hiperplasia endometrial E 2 Anovulación

49 Etiología de SOP Defecto neuroendócrino (falla hipotálamo-hipofisaria) Defecto en la síntesis de andrógenos adrenales/ováricos Defecto en la acción y/o secreción de la insulina Anomalías genéticas (desorden multigénico) Combinación de las anteriores

50 Fertil Steril 2013;100(1):2-11

51 Fertil Steril 2012;97(1):28-38

52 Muchas gracias