SOP e inducción de ovulación

Transcripción

1 SOP e inducción de ovulación Fundamentos del algoritmo de manejo Dr Luigi Devoto C.

2 Diabetes Mellitus Tipo 2 Dislipidemia Hipertensión Arterial Patología Cardiovascular Sangrado Disfuncional Hiperplasia endometrial Carcinoma Endometrio? OBESIDAD/? RESISTENCIA INSULINA DISFUNCIÓN OVULATORIA 8-10 % SOP HIPER- ANDROGENISMO POLIQUISTOSIS The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored Consensus Workshop group, F&S 2004 Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of the Androgen Excess Society. JCEM 2006 Infertilidad

3 Disfunción Desarrollo Folicular

4 Desarrollo mono-folicular FSH GDF-9 SCF NGF Independiente Gondotropinas Independiente Gondotropinas Responden Gonadotropinas Dependientes Gonadotropinas

5 Deben se evaluadas y corregidas las patologías asociadas al SOP antes de la concepción, para disminuir los factores de riesgo de enfermedades perinatales? DM2 Alteración de la programación epigenética Enfermedad cardiovascular Síndrome metabólico EHE Diabetes gestacional Obesidad Dislipidemia Macrosomia fetal Bart C, et al. Fertil Steril 2012;97:28 38.

6 Efecto de la obesidad La obesidad tiene un impacto negativo sobre el embarazo Aumenta las tasas de aborto, de malformaciones congénitas (defectos del tubo neural, onfalocele y defectos cardiacos) y de enfermedades metabólicas en la vida adulta Las mujeres con obesidad responden menos a las gonadotropinas y se cancelas más los ciclos de reproducción asistida.

7 Recomendaciones Cambios en el estilo de vida (dieta y/o ejercicio) que logren una disminución en el peso de las pacientes con sobrepeso u obesidad y SOP son la primera línea de tratamiento.

8 Cambios en el estilo de vida Las intervenciones del estilo de vida mejoran: El hiperandrogenismo La composición corporal y la resistencia a la insulina en mujeres con SOP No se sabe el tipo de dieta que debe ser usada por las pacientes con PCOS La dieta con restricción de calorías per se, en lugar de dietas con cambios en la composición de macronutrientes, parece ser más eficaz para la pérdida de peso y los beneficios clínicos. Moran et al.cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 7.

9 Citrato de Clomifeno Serm moldulador selectivo del receptor de estradiol Tasa de ovulación : %. Tasa acumulativa de embarazo : 33 to 50 % (6 ciclos ovultorios) 75% of de los embarazos se obtienen en los primeros seis meses Tasa de aborto: 17-30%

10 RESISTENCIA A CITRATO A CLOMIFENO. Falla en la ovulación > 3 ciclos anovulatorios con la dosis máxima de CC (150 mg/dia por 5 dias) Falla en la concepción > 6 ciclos ovulatorios sin embarazo Eje hipotalamohipofisis-ovario Endometrio

11 El citrato de clomifeno es eficaz para mejorar los resultados de fertilidad en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico? La terapia anti-estrógeno con CC se ha utilizado tradicionalmente como terapia de primera línea para el SOP anovulatorio La dosis inicial de CC es de 50 mg / día durante 5 días (por lo general a partir del día 2 del ciclo). La dosis de CC sólo debe aumentarse si no hay respuesta después de dos ciclos. El ~ 20% que son resistentes a el CC (es decir, permanecen con ciclos anovulatorios) se identifica generalmente dentro de los tres primeros ciclos. Balen A. Human Reprod Update, 2016: 1 22

12 Recomendaciones El CC debe ser la primera línea de tratamiento en mujeres con SOP para mejorar la fertilidad, sin otros factores de infertilidad La inducción de la ovulación debe ser cuidadosamente monitorizada Riesgo de embarazo múltiple

13 Letrozol Inhibicio n reversible y selectiva de aromatasa Andostrenediona en estrona Testosterona en estradiol Hipoestrogenismo: Aumento de los niveles de FSH Aumento andro genos intraova ricos que aumentari an la sensibilidad folicular a FSH No se han demostrado mayores defectos congénitos No interfiere con ERs Hipota lamo (permanece intacto el feedback ) Ciclos monofoliculares Endometrio Moco Cervical

14 Recomendaciones El letrozol puede ser utilizado como un tratamiento de primera línea para la inducción de ovulación Disponibilidad del medicamento El letrozol es un tratamiento adecuado para las pacientes con resistencia al CC

15 El letrozol mejora los resultados de embarazo vs CC Tasa acumulativa de embarazo: Letrozol 103 of 374 (27.5%) CC 72 of 376 (19.1%), P=0.007 Legro RS. N Engl J Med 2014;371:

16 Es la metformina eficaz para mejorar los resultados de fertilidad en las pacientes con SOP? Naderpoor N et al. Human Reprod Update. 2015; 21:

17 Las modificaciones del estilo de vida + metformina se asocia con: Un menor índice de masa corporal Un menor índice de tejido adiposo subcutáneo Mejor patrón menstrual en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico en comparación con el estilo de vida + placebo durante 6 meses. Naderpoor N et al. Human Reprod Update. 2015; 21:

18 Recomendaciones La metoformina puede ser usada sola para mejorar la tasa de ovulación en mujeres con SOP anovulatorias que no pueden ser monitorizadas estrechamente. La metformina en combinación con CC mejora las tasas de embarazo, incluso en aquellas que se consideraron resistentes al CC, pero no incrementa las tasas de nacido vivo.

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20 Inmunohistoquímica de GLUT-4 en endometrio humano normal y de SOP A=Proliferativo B =Secretor C=control. D= NIR-PCOS E= IRPCOS P<0.05

21 Es la cirugía ovárica efectiva para mejorar las tasas de fertilidad en pacientes con SOP? Te cnica: 4-8 punciones x4 seg x 40W Resultados: Monofolicular Sensibiliza a CC y a MTF 45-90% ovulacio n 50-70% embarazo 15-30% aborto Complicaciones 20% adherencias Disminucio n reserva ova rica

22 Recomendaciones La cirugía ovárica es un tratamiento de segunda línea en la inducción de ovulación. La tasa de embarazo clínico, nacido vivo y/o aborto en mujeres resistentes al CC y cirugía ovárica no es diferente de la de otros tratamientos. La reducción en la tasa de embarazo múltiple hace esta opción atractiva, sin embargo se debe tener en cuenta un efecto deletéreo de la reserva ovárica a largo plazo.

23 Las gonadotropinas son efectivas para mejorar los resultados de fertilidad en las pacientes con SOP? Las gonadotropinas son una terapia de segunda línea para el tratamiento de inducción de ovulación en pacientes con SOP CC Letrozol resistente Protocolos Step-up de bajas dosis son superiores que el step down.

24 Step-up: IO-50 Study Group Calaf et al. BJOG 2003:110;

25 Recomendaciones La dosis inicial recomendada de gonadotropina es de 37,5-50 UI/día. La duración de la terapia con gonadotropinas generalmente no debe superar los seis ciclos ovulatorios. Los protocolos de dosis baja de FSH son eficaces para lograr la ovulación en las mujeres con SOP. Se necesita un control adicional en el control de estos regímenes.

26 Es la reproducción medicamente asistida con ciclos de hiperestimulación ovárica controlada, un tratamiento efectivo para las pacientes con SOP? La fecundación in vitro (FIV) puede ser necesaria para las mujeres con SOP anovulatoria que no logran el embarazo con inducción de ovulación o si hay otros factores de infertilidad. Las mujeres con SOP que requieren fecundación in vitro están en especial riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) y se requieren estrategias cuidadosas para minimizar el riesgo. Se requieren más dosis de FSH en mujeres obesas Hay más ovocitos capturados pero la tasa de fertilización es baja

27 En mujeres con SOP en tratamiento con TRA/FIV, cual es el protocolo mas efectivo: El protocolo corto con antagonista o el protocolo con agonista largo? La desensibilización hipofisiaria con un agonista de GnRH se estableció debido a la ventaja de permitir el desarrollo folicular sin los efectos adversos de altas concentraciones de LH. Los protocolos de antagonistas de GnRH son los mejores en este momento debido al menor riesgo de SHEO.

28 Recomendaciones En las mujeres con SOP, la FIV está indicada en aquellas mujeres que no han respondido a las terapias de inducción de la ovulación de primera o segunda línea o aquellas que requieren FIV para otras indicaciones. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico que se someten a FIV tienen un mayor riesgo de SHOE y deben ser monitoreadas cuidadosamente.

29 Durante un ciclo de hiperestimulación ovárica controlada en una mujer con SOP, el tipo de FSH utilizada afecta el éxito del tratamiento? El SOP se manifiesta por una hipersecreción de LH, por lo que los preparados purificados de la hormona estimulante del folículo urinario (u-fsh) tienen ventajas teóricas sobre el uso de preparaciones de gonadotropina menopáusica humana (hmg) que contienen FSH y LH. Una reducción en la incidencia de SHEO con u-fsh en comparación con hmg en ciclos de estimulación sin el uso concomitante de una GnRH-a OR 0,20; IC del 95%: 0,08-0,46. Nugent D et al. The Cochrane Library 2009.

30 Lainas TG. Human Reproduction.2010:25;

31 Cuál es la efectividad de la cirugía bariátrica para mejorar los resultados de fertilidad en las mujeres con SOP? Se ha sugerido que las mujeres con IMC de las de 35 kg/m2 y alguna coomorbilidad, que han fallado al intentar bajar de peso deben considerar la cirugía bariátrica. Un meta-análisis de cirugía bariátrica en población general informó una pérdida de peso de 38,5 kg y la resolución de la DM2 en el 78% de los pacientes con DM2 mediante cirugía bariátrica. Puede tener complicaciones importantes, incluyendo los estados de malabsorción, problemas psicológicos y de comportamiento y trastornos alimentarios. Picot J, et al. Health Technol Assess 2009;13: , iii-iv.

32 En mujeres con SOP en tratamiento con TRA/FIV, Cuál es el medicamento para desencadenar la ovulación más eficaz para mejorar los resultados de fertilidad, la hcg o un agonista de GnRH? Uno de los riegos mas importantes de la hiperestimulación ovárica controlada: Sindrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) Agonista de la GnRH: Maduración final del ovocito Agente luteolítico que impide la secreción de sustancias vasoactivas de los cuerpos lúteos

33 Algoritmo para IO en SOP SOP (criterios Rotterdam) Estudio de infertilidad completo, evaluación de la IR, cambios en el estilo de vida o cirugía bariatrica si IMC es > 35 kg/m2 Ovulación detectada No Ovulación detectada Si? Espere la concepción natural Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF No: Proceda a IO si el IMC es satisfactorio Citrato de clomifeno o Letrozol Ovulación detectada Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF Gonadotropinas o CC + metformina o Cirugia laparoscópica con drilling ovárico No: Segunda linea de tratamiento Ovulación detectada No, o no se logró embarazo Si no se embaraza dentro de 6 ciclos: IVF IVF con protocolo de antagonista

34 TORRES DEL PAINE PATAGONIA GRACIAS

35 RNV 34% en Cirugia vs 40% en otros tratamientos Sin diferencias en tasas de RNV: CC+ tamoxifen (OR 0.81; IC 95% ; P= 0.51) Gonadotropinas (OR 0.97; 95% CI ; P = 0.89) Inhibidores de aromatasa (OR 0.84; IC 95% 0.54 a 1.31; P = 0.44) Tasas de EM significativamente menores vs Gonadotropinas (OR 0.13;IC 95% 0.03 a 0.52; P=0.004) Farquhar C et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012

36 Recomendaciones No existe aparentemente ninguna diferencia entre el uso de FSH recombinante o FSH urinaria para la hiperestimulación ovarica controlada de las pacientes con SOP

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38 En mujeres con sobrepeso y obesas resistentes al CC, una intervención de 6 semanas puede mejorar la tasa de ovulación Palomba et al., 2010

39 Son eficaces los inhibidores de aromatasa para mejorar los resultados de fertilidad en las pacientes con SOP? Desarrollados para el cáncer de mama avanzado hormonodependiente en postmenopau sicas En base al Hipoestrogenismo nueva opcio n en la induccio n de ovulacio n. 3 Generacio n de Inhibidores de Aromatasa (IA): No esteroideos Letrozol (2,5mg di as3-7ciclo ) Anastrazol

40 Recomendaciones El protocolo con antagonista de la GnRH es la opción de tratamiento para las pacientes con SOP. El protocolo de antagonista de GnRH flexible en comparación con el agonista de GnRH se asocia con: Una tasa de embarazo similar Una menor incidencia de OHSS de grado II Menor requerimiento de gonadotropinas y Una duración más corta de la estimulación,.

41 Humaidan P, et al. Human Reprod Update, 2011;17; , 2011.

42 Tratamiento para fertilidad La terapia farmacológica incluyendo citrato de clomifeno, la metformina y gonadotropinas son eficaces para mejorar la fertilidad en las mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Sin embargo, hay pocos datos comparativos sobre los beneficios del estilo de vida frente a la terapia farmacológica en mujeres con sobrepeso u obesas con SOP. Los principales determinantes de los resultados de la terapia de inducción de la ovulación son la obesidad y la resistencia a la insulina. Mulders Human Reprod Update2003;9: ,

43 Lainas TG. Human Reproduction.2010:25;

44 La metformina puede mejorar la frecuencia menstrual y la ovulación, que resulta en una mejora marginal en la tasa de nacidos vivos Sin embargo el efecto negativo de la obesidad en el embarazo permanece No tiene un efecto en la tasa de aborto. La tasa de embarazo clínico mejoró (OR 1.93., IC 95%: , 9 RCTs, 1027 mujeres). La tasa de embarazo clínico también mejoró cuando se agregó metformina al CC en mujeres CC resistentes OR 1.59, IC 95%: , 14 estudios) No mejoró la tasa de nacidos vivos Morley LC. Cochrane Database of Systematic Reviews in press

45 Recomendaciones Desencadenar la ovulación con GnRHa puede ser eficaz para reducir el riesgo de SHO No se elimina al 100% (pacientes con mutaciones en el receptor de LH, FSH y GnRH) Se debe continuar con precaución y utilizar protocolos de estimulación ovárica leve, especialmente en pacientes de alto riesgo.

46 Cuál es la efectividad de los medicamentos anti-obesidad para mejorar los resultados de fertilidad en las mujeres con SOP? El orlistat un inhibidor de lipasa es actualmente el único agente antiobesidad disponible en muchos países. No tiene efectos adversos sistémicos y se ha demostrado que produce una pérdida significativa de peso continuo y, con la mejora en los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la DM2, la hipertensión y la dislipidemia en diferentes poblaciones Graff SK. Int J Clin Pract. 2016; 70:

47 Recomendaciones Existe evidencia débil que demuestrá que el orlistat es tan efectivo como la metformina en la disminución de peso. Logra tasas de ovulación similares en pacientes con PCOS obesas. Faltan más estudios para conocer si mejora la tasa de nacidos vivos

48 Recomendaciones La cirugía bariátrica mejora marcadores de síndrome de ovario poliquístico que influyen en la fertilidad como: La anovulación hirsutismo, cambios hormonales, la actividad sexual y la libido Si esto se traduce en una mejora de los resultados maternos y fetales sigue siendo un tema de debate. Productos pequeños para la edad gestacional y parto prematuro han surgido como complicaciones potenciales

49 El tratamiento con metformina adyuvante en un ciclo de hiperestimulación ovárica controlada puede mejorar las tasa de fertilidad? La metformina puede mejorar la respuesta ovárica Mejora la sensibilidad a la insulina y el hiperandrogenismo intraovárico Ejerciendo un efecto local sobre el ovario y su esteroidogénesis Mejorando la receptividad endometrial La metformina puede inducir una normalización de la respuesta ovárica a las gonadotropinas Debe ser agregada en toda paciente con resistencia a la insulina Palomba et al. Reproductive Biology and Endocrinology 2014: 12;3

50 Algoritmo para IO en SOP SOP (criterios Rotterdam) Estudio de infertilidad completo, evaluación de la IR, cambios en el estilo de vida o cirugía bariatrica si IMC es > 35 kg/m2 Ovulación detectada No Ovulación detectada Si? Espere la concepción natural Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF No: Proceda a IO si el IMC es satisfactorio Citrato de clomifeno o Letrozol Ovulación detectada Si no se embaraza dentro de 6-9 ciclos: IVF Gonadotropinas o CC + metformina o Cirugia laparoscópica con drilling ovárico No: Segunda linea de tratamiento Ovulación detectada No, o no se logró embarazo Si no se embaraza dentro de 6 ciclos: IVF IVF con protocolo de antagonista