SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO SOP SOP. Prof. Dr. CARLOS LOPEZ. II CÁTEDRA DE GINECOLOGÍA UNIVERSIDAD NACIONAL de CÓRDOBA TEMAS

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1 SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO SOP Prof. Dr. CARLOS LOPEZ II CÁTEDRA DE GINECOLOGÍA UNIVERSIDAD NACIONAL de CÓRDOBA SOP TEMAS HISTORIA DEFINICIÓN EPIDEMIOLOGÍA ETIOPATOGENIA CLINICA Y DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO RIESGO CARDIOVASCULAR

2 HISTORIA DEL SOP STEIN Y LEVENTHAL: descripción clínica, macro y microscópica STEIN: resección cuneiforme YEN: niveles elevados de LH GIVENS: relación SOP-RI Inicio Peripuberal del SOP. Criterios Ecográficos. Consenso del NIH Consenso de Rotterdam. SOP CONSENSO NIH CONSENSO DE ROTTERDAM 2003 Es un sindrome de disfunción ovárica cuyas características cardinales son: oligoanovulación crónica más hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico más morfología poliquística de los ovarios. Sus manifestaciones clínicas incluyen irregularidades menstruales, signos de exceso de andrógenos y obesidad Fertil Steril 2004;81:19-25

3 SOP CONSENSO DE ROTTERDAM 2003 La presencia de 2 de los siguientes 3 criterios es diagnóstico: Oligo y/o anovulación Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico Morfología ecográfica de ovario poliquístico SOP CONSENSO DE ROTTERDAM 2003 Hiperplasia suprarrenal Sindrome de Cushing Tumores productores de andrógenos FOP EXCLUIR!

4 PATOLOGÍA OVULATORIA Concepto Patología Clínica Falla ovulatoria Anovulación Oligoovulación Disfunción lútea Alteración de la ruptura folicular Falla reproductiva Alteración menstrual Esterilidad Infertilidad Amenorrea Oligoamenorrea Polimenorrea Eumenorrea AMENORREA POR ANOVULACION NORMOHIPOGONADOTROFICA HIPERPROLACTINEMICA HIPERANDROGENICA HIPERGONADOTROFICA DISFUNCION ENDOCRINA EXTRAOVARICA ANATOMICA CONGENITA ADQUIRIDA

5 HIPERANDROGENISMOS OVÁRICO SUPRARRENAL MIXTO SOP - EPIDEMIOLOGIA ES UNA DISFUNCION ENDOCRINO METABOLICA Y LA CAUSA MAS FRECUENTE DE HIPERANDROGENISMO. SU PREVALENCIA ES DEL 5% AL 10% EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA Y SU INCIDENCIA ES DE 3% EN ADOLESCENTES. ESTA PRESENTE EN EL 75% DE LAS MUJERES HIRSUTAS. SE ASOCIA A RI EN EL 80% DE LOS CASOS Y ESTAS ALTERACIONES PERSISTEN DURANTE EL EMBARAZO.

6 PATOGENIA DEL SOP METABÓLICA Y ENDÓCRINA RI Hiperinsulinemia con acción ovárica, adrenal e hipofisaria Componente adrenal Adrenarca exagerada por desregulación de la P450c17 Componente Hipotalámico Hipofisario Hipersecreción de LH Otros: Alteración del eje GH-IGF1 Leptina PATOGENIA DEL SOP RESISTENCIA INSULINICA HIPERANDROGENISMO OBESIDAD CENTRAL DISFUNCION ENDOCRINA SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

7 FISIOPATOGENIA METABOLICA RELACION RI y SOP 2/3 de mujeres con SOP tiene RI 9% de mujeres con DIABETES tipo 2 tiene SOP 53% de adolescentes con SOP tiene RI LA PREVALENCIA DE RI EN MUJERES CON SOP ES 4 VECES MAS QUE EN LA POBLACION GENERAL ACCIÓN DE INSULINA SOBRE EL OVARIO El ovario es órgano diana de In, activando su propio receptor y los receptores IGF-1, en acción sinérgica con LH Estimula la esteroidogénesis androgénica actuando sobre las células tecales y el estroma Inhibe la aromatasa en células granulosas Bloquea la FSH Estimula el crecimiento folicular

8 EXCESO DE INSULINA y SOP El exceso de insulina refleja la resistencia insulínica, que es el componente base del SOP, ya que incide en el hiperandrogenismo y en las consecuencias metabólicas a largo plazo de este síndrome. RI es la disminución de la capacidad de insulina para ejercer sus acciones biológicas, que no se debe a patología del receptor celular. El componente metabólico precede al hiperandrogenismo. FISIOPATOGENIA DEL SOP FACTORES EPIGENÉTICOS - DETERMINANTES PRENATALES LAS EMBARAZADAS CON SOP MANTIENEN SUS ANDROGENOS ELEVADOS Y EXACERBAN LA RESISTE4NCIA INSULINICA En las hijas al nacer: Retardo del crecimiento intrauterino Aumento de la masa folicular ovárica En la niñez: Rasgos metabólicos de SOP En la pubertad: Hiperinsulinemia Hiperandrogenismo Ovario tipo SOP LAS HIJAS DE MUJERES CON SOP TIENEN RIESGO DE DESARROLLAR ALTERACIONES METABOLICAS Y REPRODUCTIVAS Las hijas de mujeres con SOP que son eumenorreicas, con peso normal y no hirsutas pero con ovarios ecográficamente compatibles con SOP, tendrían aumento del riesgo cardiovascular. Battaglia C, Mancini F, Cianciosi A, Busacchi P, Perisco N, Paradisi R, Facchinetti F, de Aloysio D. Fertil Steril, 2008, Ago 8

9 FISIOPATOGENIA ENDOCRINA DEL SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO LIBERACIÓN Gn RH DESEQUILIBRIO SISTEMA OPIODERGICO/DOPAMINERGICO RELACIÓN E / E 1 2 ALTERADA POR CONVERSIÓN PERIFERICA MADURACIÓN FOLICULAR SENSIBILIDAD HIPOFISARIA A Gn RH INHIBINA ANDROGENOS SUPRARRENALES HIPERSECRECIÓN ANDROGÉNICA OVÁRICA LH PULSATIL FSH ANOVULACIÓN CRÓNICA SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO PATOLOGÍA ENDOCRINA Y METABÓLICA DIAGNÓSTICO CLINICO MORFOLÓGICO ENDOCRINO METABOLICO

10 SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO CLINICO ANTECEDENTES: SINTOMAS Y SIGNOS Menarca normal Oligo-amenorrea persistente post menarca Sobrepeso premenarca Hirsutismo perimenarca Esterilidad 74% Hirsutismo 69% Amenorrea 51% Obesidad 41% Acantosis nigricans PRINICPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SOP Signos de exceso de andrógenos Anormalidades de la piel Obesidad

11 SIGNOS DE EXCESO DE ANDRÓGENOS El hirsutismo es discreto o moderado. El acné, la seborrea, la hiperhidrosis y la alopecia se consideran equivalentes del hirsutismo. Sólo el hirsutismo, el acné y la alopecia son criterios diagnósticos para el NIH y Rotterdam. ANORMALIDADES DE LA PIEL Acantosis nigricans: en las pacientes hiperinsulinémicas puede observarse acantosis nigricans en las zonas de pliegues (como cuello, nuca, axila y cara interna de los muslos) que es un marcador cutáneo de resistencia insulínica. OBESIDAD SOP Delgadas 22% (1) (2) Obesas % 100% (1) (2) LA OBESIDAD ES ANDROIDE O CENTRAL. SE INICIA EN LA NIÑEZ Y SE ACENTUA EN LA PUBERTAD Y ES UNA EXPRESION DE LA RI. Dale P, Tanbor T and Vaaler S (1992). Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovarian syndrome: evidence of two distint population. Fertil Steril 58; Dunaif A. Molecular mechanism of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Endocrinol 1994;12:15-20.

12 SOP DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO Diagnóstico Morfológico y Parámetros Ecográficos Presencia de 12 ó más folículos en cada ovario que miden de 2 a 9 mm de diámetro. Volumen ovárico >10 ml. La presencia en solo un ovario de estas características es suficiente para el diagnóstico.

13 IMÁGENES ULTRASONOGRÁFICAS TIPO SOP TIPO OMF Debe diferenciarse del OMF, que es frecuente durante la pubertad (55%( de las adolescentes.). SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO MORFOLOGICO MICROSCOPÍA: Albugínea lisa, engrosada, avascular. Folículos antrales subcapsulares. Granulosa delgada. Hiperplasia del estroma. Hiperplasia de células tecales luteinizadas Alrededor de los folículos

14 SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO ENDOCRINO PERFIL HORMONAL TIPICO: GONADOTROFINAS: LH elevada FSH normal LH: FSH > 2 Pulso de LH de mayor amplitud LA RELACION LH/FSH >2 LA PRESENTAN EL 60% - 70% DE LAS PACIENTES CON SOP, COMUNMENTE NO OBESAS. NO SE CONSIDERA CRITERIO DIAGNOSTICO PERO ES UN ELEMENTO ORIENTADOR. SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO ENDOCRINO PERFIL HORMONAL TIPICO: ESTRÓGENOS: Estradiol > 60 pg/ml E : E > Prueba de Progesterona (+) ANDROGENOS: T aumentada (60%) T libre aumentada (75%) Adiona aumentada DHEAs aumentada SHBG disminuida

15 SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO ENDOCRINO PERFIL HORMONAL TIPICO: Insulina aumentada. Prueba de tolerancia a la glucosa. Índice HOMA (glucemia/insulina). La resistencia insulínica no es considerada un criterio diagnóstico SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO DIAGNÓSTICO ENDOCRINO PERFIL HORMONAL MINIMO: EN FASE FOLICULAR TEMPRANA LH FSH INSULINA TSH PROLACTINA DHEAS T LIBRE ANDROSTENEDIONA 17 OH PROGESTERONA

16 PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO EN EL SOP Exceso de Andrógenos Adrenales Exceso de Andrógenos Ováricos Exceso de Insulina Exceso de LH CRITERIOS DIAGNÓSTICOS EN ADOLESCENTES EN LOS 2 3 AÑOS POS MENARCA LAS IRREGULARIDADES MENSTRUALES, EL HIRSUTISMO, EL ACNE, EL SOBREPESO Y EL OVARIO MULTIFOLICULAR SON FRECUENTES POR LO QUE PUEDEN CONFUNDIRSE CON SOP. POR ESTO DEBEN TENERSE EN CUENTA OTROS ASPECTOS PREDICTIVOS QUE CARACTERIZAN AL GRUPO DE RIESGO PARA SOP.

17 PERFIL DEL GRUPO DE RIESGO PARA SOP ANTECEDENTE DE SER PEG. ANTECEDENTE DE SOP EN MADRE Y HERMANA. ANTECEDENTE DE DIABETES TIPO 2 EN FAMILIAR DE 1º GRADO. PUBARCA PREMATURA. OBESIDAD ANDROIDE. ACANTOSIS NIGRICANS. PERSISTENCIA DE HIPERANDROGENISMO, ALTERACION MENSTRUAL, OVARIO TIPO SOP 2 A 3 AÑOS POS MENARCA. RESISTENCIA INSULINICA. SOP- TRATAMIENTO OBJETIVOS 1) Alteraciones Metabólicas: Resistencia insulínica Obesidad (dieta y actividad física) 2) Regularizar menstruación. 3) Corregir hiperandrogenismo. 4) Inducir ovulación en infertilidad. 5) Prevenir alteraciones metabólicas, cardiovasculares y cáncer de endometrio.

18 MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA INSULINO-RESISTENCIA Agentes sensibilizantes a la insulina imetformina iglitazonas iorlistat EFECTO DE METFORMINA EN EL HIPERANDROGENISMO Modo de uso: dosis progresiva de 500 a 2000 mg/d en 5 semanas Insulina secreción de LH hipofisaria secreción de Andrógenos ováricos secreción de Andrógenos adrenales SHBG Mejoría Hiperandrogenismo Obesidad Anovulación

19 METFORMINA EN EL SOP Se recomienda mantener MTF durante el embarazo habiéndose demostrado los siguientes beneficios. Disminuye los niveles de andrógenos e insulina. Las madres tratadas con metformina no presentan niñas nacidas pequeñas para la edad gestacional. La foliculogénesis alterada de las hijas de madres con SOP, evaluada a través de la concentración sérica de AMH, se vería favorecida con la administración de metformina a la madre con SOP durante el embarazo. MANEJO DE LAS ALTERACIONES MENSTRUALES Y SINTOMAS DE HIPERANDROGENISMO 1. Dieta y actividad física. 2. Metformina otros IS. 3. Antiandrógenos: Espirolactona Flutamida Ciproterona Peri y postmenarca 4. Anticonceptivos orales asociados a IS postmenarca. 5. Progesterona cíclica. 6. Tratamientos cosméticos.

20 SOP INDUCCIÓN DE OVULACIÓN Disminución de peso. Sensibilizadores de Insulina. Clomifeno. Gonadotrofinas. Gonadotrofinas. Electrocoagulación ovárica. METFORMINA EN EL SOP Modo de uso: dosis progresiva de 500 a 2000 mg/d en 5 semanas RESULTADOS: MTF sola vs Placebo: MTF + CC vs CC solo: GT sola vs GT + MTF: MTF vs nada: 34% vs 4% 90% vs 30% 30% vs 70% 9% vs 41% Ovulación (1) Ovulación (1) Embarazo (2) Aborto (3) 1) Nestler J: N Engl J Med 1998; 338: ) De Leo V: Fertil Steril 1999; 72: ) Vanky E: Hum Reprod 2004; 19: REVISIONES DE COCHRANE DATABASE MTF asociada a clomifeno es un tratamiento efectivo para la anovulación en mujeres con SOP. Hay alguna evidencia de beneficios sobre la RI pero no debe usarse como reemplazo de la actividad física y el hábito alimenticio. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. 2003

21 SOP CON RI RIESGO CARDIOVASCULAR Diabetes Tipo II HTA Enfermedad Coronaria Dislipemia Trombosis Vascular EL SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO ES UNA CONDICION ASOCIADA CON UN INCREMENTO DE RIESGO VASCULAR NIVEL DE EVIDENCIA: II AUMENTO DE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Obesidad central Dislipemia aterogénica Hipertensión arterial Hipertrigliceridemia Hiperuricemia Aumento del grosor íntima-media Disfunción endotelial Marcadores de inflamación PAI-1 Proteína C AOPPs Nitritos y Nitratos plasmáticos Calcificaciones coronarias HOMA Vascular risk in young women with polycystic ovary and polycystic ovary syndrome. Battaglia C, Mancini F, Cianciosi A, Busacchi P, Facchinetti F, Marchesini GR, Marzocchi R, de Aloysio D. Obstet Gynecol Feb;111(2 Pt 1):

22 REVISIONES DE COCHRANE DATABASE MTF en el SOP reduce la insulinemia y los triglicéridos. No hay datos sobre prevención de diabetes, enfermedad cardiovascular y cáncer de endometrio ni sobre otros IS. Costello M, Shrestha B, Eden J, Sjoblom P, Johnson N. Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovarysyndrome, 2006 ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y SOP CONCLUSIONES La mujer con SOP tiene factores de riesgo CV aumentados relacionados a la INSULINORESISTENCIA, la OBESIDAD CENTRAL y el HIPERANDROGENISMO pero NO HAY ESTUDIOS LONGITUDINALES a largo plazo que confirmen un INCREMENTO de la MORBIMORTALIDAD por ellos. Los datos actuales sugieren que la PREVALENCIA de ENFERMEDAD VASCULAR en el SOP sería MENOR A LA ESPERABLE, con evidencias que sugieren que en la POSMENPAUSIA habría MAYOR RIESGO de EVENTOS CEREBROVASCULARES y MORBILIDAD CARDIOVASCULAR.

23 SOP - CONCLUSIONES Por ser el SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO una DISFUNCIÓN ENDOCRINO-METABÓLICA crónica, con un fuerte componente genético, su curación espontánea es dudosa, por lo que los tratamientos deben iniciarse precozmente y ser prolongados. La INTERVENCION FARMACOLOGICA NO ES SUFICIENTE y se requiere un enfoque de CONSEJERIA basado en la corrección del HABITO ALIMENTICIO, PROMOCION DE LA ACTIVIDAD FISICA y CONTENCION SICOSOCIAL. Esta consejería debe PROMOVERLA el PEDIATRA en la niñez y adolescencia, el TOCOGINECOLOGO en la edad reproductiva y el GINECOLOGO y el INTERNISTA en el climaterio. MUCHAS GRACIAS