Hipertricosis: exageración del crecimiento piloso en regiones normalmente pilosas en la mujer.

Transcripción

1 Hiperandrogenismo. Síndrome de Ovarios Poliquísticos La aparición de signos de exceso de actividad de las hormonas androgénicas (hiperandrogenismo) es motivo de consulta frecuente en la clínica ginecológica y endocrinológica: Acné Seborrea Alopecia frontoparietal Hirsutismo (representa uno de los tres grados de hiperpilosidad femenina)* *Hiperpilosidad femenina Hipertricosis: exageración del crecimiento piloso en regiones normalmente pilosas en la mujer. Hirsutismo: aparición de pilosidad en regiones normalmente sin pelos en la mujer. Pilosidad testoide: pelo duro, espeso, cuando esta pilosidad se vuelve importante al punto de evocar la pilosidad masculina hablamos de virilismo piloso. Virilismo: Asocia al virilismo piloso otros signos de masculinización del organismo femenino. Los factores que afectan la pilosidad podemos resumirlos: Sensibilidad tisular o Predisposición genética o Diferencias regionales en el grado y naturaleza de la respuesta tisular: axilas y pubis más sensibles que la barba. Contrariamente algunos pelos (constitucionales) son insensibles a los factores estimulantes (pelos del antebrazo, cejas, pestañas) o La edad en el hombre la pilosidad pubiana y la barba comienzan a decrecer con la edad, no así en otras regiones como es el caso del pabellón de las orejas donde el pelo aumenta en relación a la edad. Factores que estimulan la pilosidad o Andrógenos: Los mas importantes en la mujer: Testosterona (T): su origen: 50 % ovario 50% suprarrenal. 95% de la hormona circulante está unida a proteínas transportadoras ( Testosterona-Estrogen binding Globulin, TEBG) el 5% restante representa la fracción biológicamente activa (Testosterona libre).

2 La pilosidad femenina Ella varía en relación a la edad: A nivel del tejido receptor la T es transformada en 5-dihydrotestosterona (DHT) por una 5-alfa-reductasa (la ausencia congénita de esta enzima es responsable del Síndrome de Morris). Delta 4 androstenediona (D4AD): su origen 50 % ovario 50% suprarrenal. Dehidroepiandrosterona y su sulfato (DHEA y DHEAs) 80% de origen suprarrenal. Antes de la pubertad: o La niña porta su pilosidad constitucional. o Los andrógenos sobretodo de origen suprarrenal no estimulan ningún crecimiento piloso. El umbral de crecimiento se encuentra por debajo de los valores circulantes. Después de la pubertad: o La secreción ovárica de andrógenos se suma a la producción suprarrenal. A pesar de ello los valores siguen por abajo del umbral de los lugares testoide y solo se consigue el desarrollo en regiones ambo sexual. o Estos valores bajos en algunas mujeres (mediterráneas) permite la aparición de un pelo fino ( duvet ) no de pelo testoide en regiones masculinas (mandíbulas, labio superior). Lo que es normal y carece de todo valor clínico. o Existen variaciones en la sensibilidad de los folículos pilosos: pelos de las areolas, o de la línea umbílico pubiana. Sin valor clínico. En la menopausia o Existe un aumento de los andrógenos ováricos estimulados por los niveles elevados de LH su expresión a nivel piloso es muy variable de una mujer a otro. o La aparición de un hirsutismo a esta edad también se explica por la sensibilidad aumentada de ciertas regiones. o Cualquiera sea la edad el organismo femenino mantiene el mismo potencial de respuesta pilosa que el organismo masculino. o Otros cambios que acompañan en esta edad al aumento de andrógenos Hipertrofia laringea (voz grave) Hipertrofia del clítoris Atrofia mamaria Alopecia, seborrea

3 Conducta Diagnóstica y Terapéutica de una paciente con signos de hiperandrogenismo El objetivo poner de manifiesto un desorden de la función androgénica. Interrogatorio o Aparición de la hiperpilosidad, evolución, su importancia (ritmo de depilaciones). o Trastornos del ciclo menstrual. o Antecedentes familiares. o Antecedentes farmacológicos. Examen Clínico o Importancia, asiento de la pilosidad y naturaleza de los pelos o Asociación a seborrea, acné, alopecia o Masa muscular y tejido adiposo con disposición masculina. o Característica de genitales externos y senos. Valoración hormonal mínima Su objetivo detectar el origen de el exceso de andrógeno circulante (suprarrenal u ovárico). o DHEA: andrógeno adrenal o T o D4AD (origen adrenal y ovárico) o T libre su aumento esta vinculado a la caída de SHBG en relación a los estados de resistencia a la insulina asociados Los cuadros más comunes o Hipertricosis simple constitucional, frecuente en la mujer de origen mediterráneo. Carácter familiar, no evolutivo. o Origen terapéutico: pacientes medicadas con andrógenos (los cuales no presentan indicaciones actualmente en le mujer salvo algunos casos puntuales de climaterio). Progestagenos de síntesis derivados de la 19 nortestosterona. Algunos ACO Esteroides anabolizantes

4 o El papel del clínico, ante el cuadro más común que es el hirsutismo idiomático, debe ser : Vigilar (seguimiento clínico de la paciente). Contener psicológicamente sobretodo en relación a los efectos estético de estas alteraciones, teniendo en cuenta que la mayoría de estas se presentan en la adolescencia. Ayudar con terapias, en la medida de lo posible, con mínimos efectos secundarios (ver mas adelante). o Cuando la hiperpilosidad es evidente su gravedad necesita un estudio más importante sobre el origen de los andrógenos: El origen de andrógenos es suprarrenal Tumores suprarrenales virilizantes: aumento de DHEA y de otros cetoesteroides. Importante localizarlos radiologicamente (Eco, TAC, RMN). Tratamiento quirúrgico. Anomalías enzimáticas de la suprarrenal: hiperandrogenia desde el nacimiento se asocia a síndrome de pérdida de sal. Hipertrofia suprarrenal congénita, hiperandrogenia suprarrenal benigna: Responden a la supresión suprarrenal con corticoides (dexametasona). Buscar dosis mínima. Hirsutismo del síndrome de Cushing El origen de andrógenos es ovárico Tumores ováricos virilizantes: Arrenoblastomas, tumores de células del hilio ovárico (células de Berger). Malignos una vez sobre cinco. Ovarios disfuncionales: El cuadro más común Síndrome de Poliquistosis ovárica

5 Síndrome de Ovarios Poliquísticos En 1935n Stein y Leventhal 1 publican su trabajo sobre siete mujeres con amenorrea, hirsutismo, obesidad y la apariencia poliquistica de sus ovarios. La cual fue unas de las primeras descripciones de un complejo fenotipo hoy conocido como Síndrome de ovario poliquístico (SOP). Es una de los desordenes hormonales más comunes en la mujer, entre un 5 10 % 2, 3, 4 Variaciones en su incidencia pueden reflejar los efectos raciales-genético y medioambientales sobre el fenotipo. Definición y Diagnóstico diferencial: Es un síndrome de disfunción ovárica que debe ser diagnosticado luego de la exclusión de otras condiciones médicas que son causa de irregularidades menstruales y exceso de andrógenos. Para su diagnóstico es necesario al menos dos de los siguientes signos 5 : Oligoovulación o anovulación, usualmente manifiesta por los ciclos de oligomenorrea o amenorrea Niveles elevados de andrógenos circulantes (hiperandrogenemia) o manifestación clínica de exceso de andrógenos (hiperandrogenismo) Diagnóstico ultrasonográfica* de la apariencia poliquistica de los ovarios 6. * La definición fue propuesta por Adams y col (1985) 7 : > de 10 folículos (promedio de ambos ovarios) entre 2 y 8 mm de diámetro ubicados en la periferia del ovario, el cual presenta un estroma hiperecogenico (denso). Estos dos signos eco gráficos muestran las dos características histológicas del ovario; multifolicularidad y la hipertrofia del estroma. Estos criterios reconocen al cuadro como un síndrome funcional, la característica anatómica de los ovarios no es indispensable en el diagnóstico de SOP e inversamente su presencia por si sola no establece el diagnóstico. Mujeres con SOP han sido descriptas de presentar alteraciones en el patrón de secreción de gonadotropinas (niveles elevados de LH o un radio elevado de LH / FSH >3/1) comparadas con mujeres que presentan ciclos menstruales normales 8. Anovulación crónica la cual a menudo se manifiesta por oligomenorrea (menos de 9 menstruaciones al año) o amenorrea. Anovulación normogonadotrófica: niveles de FSH normales. Riesgo elevado de abortos espontáneos.

6 La anovulación generalmente conduce a sangrado uterino disfuncional y disminución de la fertilidad. Manifestaciones cutáneas de la hiperandrogenemia incluyen hirsutismo, acné, perdida de cabello con un patrón masculino (alopecia androgénica). Acantosis Nigricans es un marcador cutáneo de hiperisulinismo. Un gran numero de estas pacientes presentan sobrepeso y algunas obesidad extrema. Aunque no es un elemento desencadenante este puede exacerbar el cuadro 9. Los síntomas habitualmente comienzan desde la menarca o bien en la pubertad como consecuencia de cambios ambientales (ganancia de peso) Patogénesis: No existe un solo factor que explique completamente el espectro de anormalidades del síndrome. Las célula tecales estimuladas por la hormona luteinizante (LH) sintetizan andrógenos. La biosíntesis de andrógenos es mediada por citocrhromo P-450c17, una enzima con 17 alfa-hidroxilasa y 17,20-liasa actividades, ambas requeridas para la formación de androstenediona. La androstenediona es convertida por 17beta-hydroxiesteroide hidrogenasa para formar testosterona o es aromatizada por aromatasas (citocromo P450arom) para formar estrona. En pacientes afectadas las células tecales son más eficientes en la conversión de precursores androgénicos a testosterona. El aumento de la biosíntesis de andrógenos ováricos en el SOP resulta de anormalidades a nivel del eje hipotálamo-ovárico. El aumento de la frecuencia de los pulsos LH proviene del aumento de los pulsos de Gn-RH. Lo cual resulta: De una anormalidad intrínseca en el generador de pulsos de la Gn-RH favoreciendo la producción de LH sobre la de FSH. Los niveles bajos de progesterona circulante en estas pacientes podrían explicar esta alteración de la pulsatilidad. La administración de progesterona disminuye este aumento de la frecuencia los pulsos de Gn-RH. Este aumento de LH lidera el aumento de producción de andrógenos ováricos por parte de la teca. El aumento en la eficiencia de la conversión de andrógenos precursores en las células tecales aumenta la producción de androstenediona la cual será convertida a

7 través de la 17 -hydroxysteroid dehydrogenasa (17 ) en testostero0na o por aromatización en estrona. En las células de la granulosa la estrona es convertida por esta misma hormona (17 ) en estradiol. La FSH regula la aromatización a nivel las células de la granulosa, determinando cuanto estrógeno es sintetizado a partir de los precursores androgénicos. Cuando la concentración relativa de LH aumenta sobre la de FSH el ovario preferencialmente sintetiza andrógenos. Numerosos factores endocrinos, parácrinos y autocrinos modulan los efectos de la LH y la Insulina sobre la producción de andrógenos de la teca. La insulina juega un papel directo e indirecto en la patogénesis de la hiperandrogenemia del síndrome de poliquistosis ovárica. Actúa en forma sinérgica con la LH en el aumento de la producción de andrógenos. Por otra parte inhibe a nivel hepático la producción de la proteína transportadora de hormonas (PTH). La cual disminuye las proporciones de la hormona circulante unida a la proteína y aumenta los niveles de Testosterona libre (biológicamente activa). Evidencias muestran que el síndrome es hereditario y se ha tratado de definir una causa genética específica. En raros casos, una sola mutación puede explicar el fenotipo del síndrome 10. La actual comprensión de la fisiopatología del cuadro sugiere que es un desorden complejo multigénico, Donde se involucran genes que regulan el eje hipotálamo-hipofiso-ovarico como aquellos responsables de la resistencia a la insulina y sus secuelas. Otros componentes clínicos Riesgo metabólico y cardiovascular Las consecuencias del síndrome se extienden mas aya del plano reproductivo, estas pacientes presentan un riesgo substancial de desarrollar anormalidades metabólicas y cardiovasculares similares a aquellas que desarrollan el síndrome metabólico 11. SOP y el síndrome metabólico presentan la insulina resistencia (IR) como una característica central patogenética. SOP podría ser visto como una forma sexual especifica del síndrome metabólico 12. Y el término de síndrome XX ha sido sugerido para denominar esta asociación 13.

8 Obesidad Aproximadamente en el 30% de los casos (otras series muestran una incidencia de hasta el 75%). Aumento de la adiposidad, especialmente de la adiposidad viseral la cual se manifiesta por un aumento de la circunferencia (>88 cm), a sido asociada con hiperandrogenemia, insulina resistencia, intolerancia a la glucosa y dislipidemia 14. Atenuación de la resistencia a la insulina acompañada por perdida de peso o con medicación mejora (pero no necesariamente normaliza) alguna de las aberraciones metabólicas del síndrome. Intolerancia a la Glucosa y Diabetes Tipo 2 Treinta al 40 % de las pacientes con SOP presentan una curva de tolerancia a la glucosa alterada y un 10 % de ellas presentarán diabetes tipo2 en su cuarta década. Presenta mayor índice de resistencia a la insulina que aquellas pacientes con iguales características (índice de masa corporal, distribución de grasa corporal) donde el síndrome está ausente. Un defecto en el reconocimiento de la insulina por parte de su receptor parece estar presente a nivel del adipocito y de las células esqueléticas (blancos titulares primarios de la insulina). Resistencia a la insulina por si sola no explica el riesgo elevado de diabetes tipo 2 en estas pacientes. Defectos en la secreción de insulina pueden estar latentes y revelarse solo en circunstancias donde aumente la resistencia a la insulina como en el caso de la diabetes gestacional o intolerancia a la glucosa asociada a terapia de glucocorticoides. Diagnóstico de hiperinsulinemia El clamp euglicémico es la técnica más válida para medirla in vivo, sin embargo, es laboriosa, invasiva, requiere instrumental sofisticado y adiestramiento especial. Matthews y cols. presentaron un modelo matemático (HOMA) ( Homeostasis Model Assessment ) que permite estimar la presencia de resistencia insulínica (HOMAIR) y la función de las células beta. HOMAIR = (insulina x glucosa)/22,5 La insulina se mide en µu/ml y la glucosa en mmol/l VN:hasta 2 2.5

9 Determinación basal de insulina (ayuno de 8 hs) Para la OMS valores > 20 uu (para otros autores valores > 12 uu/ml) Pacientes con valores entre uu/ml debe recomendarse la POTG POTG (Prueba oral de tolerancia a la glucosa) 75 gr de glucosa diluida en 370 ml Glucemia: 120 minutos < 140 mg/dl Insulina: 120 minutos < 100 uu/ml Para otros autores valores de Insulina superiores a 70 uui/ml son suficientes para el diagnóstico nde RI. Indice Glucemia (mg/dl) / Insulina (uui/ml) (índice de Legro) Tiene mayor valor que los valores aislados de glucosa e insulina Util en pacientes obesas y con SOP. Valor de corte < 4.5 Enfermedad coronaria y alteraciones vasculares Predisposición a la enfermedad macrovascular y trombosis ha sido descripta. Ambas insulina resistencia e hiperandrogenemia contribuyen en mantener un perfil lipídico aterogénico (Hipertrigliceridemia, la cual aumenta los niveles de lipoproteinas colesterol de baja densidad (LDL colesterol) y disminuye aquellas de alta densidad (HDL colesterol)). Apnea obstructiva del sueño Su incidencia es alta y no se explica solamente por el aumento de peso de este tipo de pacientes. Insulina resistencia parece ser un mejor predictor de alteraciones del sueño mas que la edad, índice de masa corporal o niveles plasmáticos de testosterona. Asociación con cáncer Existe un aumento de la incidencia de hiperplasia y cáncer de endometrio en mujeres con SOP. Atribuido a la continua estimulación endometrial por estrógenos no contrabalanceados por progestágenos. El aumento de Cáncer de ovario y mama también ha sido insinuado en este grupo de pacientes, pero su asociación directa es discutida. Obesidad, anovulación y tratamientos de infertilidad son frecuentes en SOP y son difíciles de aislar como factores independiente en estos tipos de cáncer.

10 Tratamiento El tratamiento de la paciente con SOP apunta fundamentalmente a la corrección de cuatro alteraciones presentes en este cuadro: Manifestaciones cutáneas del exceso de andrógenos: Hirsutismo y acné Manejo de la oligomenorrea y amenorrea Insulina resistencia Infertilidad Corrección de las manifestaciones cutáneas inducidas por el exceso de andrógenos: Hirsutismo y acné Disminuir los efectos de los andrógenos disminuyendo la producción de andrógenos, aumentando la unión de estos a las proteínas transportadoras y bloqueando la acción del andrógeno a nivel del receptor tisular. Anticonceptivos orales La terapia estroprogestativa por vía oral es el tratamiento de elección del hirsutismo y acné en pacientes con PCOs. 1. Disminuyen los niveles plasmáticos de LH con una disminución de la producción de andrógenos ováricos. 2. Aumentan los niveles de la proteína transportadora a nivel plasmático reduciendo los niveles de testosterona libra (biológicamente activa) El ACO a elegir es importante en relación al efecto androgénico del progestágeno. De preferencia deben elegirse aquellos compuestos sin efecto androgénico: Norgetimato y Desorgestrel. Drosperidona un análogo de la espirinolactona (con actividad antiandrogénica y antimineralocorticoidea) junto con el etinilestradiol es potencialmente ideal para el manejo de esta situación en pacientes con SOP. Estos agentes mejoran claramente hirsutismo y acné durante el tiempo de tratamiento y protegen al endometrio del efecto estrogénico no balanceado. Pero su potencial efecto adverso sobre la insulinoresistencia, tolerancia a la glucosa, coagulación deben considerarse en relación a la edad de la paciente, antecedente y hábitos (cigarrillo). Antiandrógenos El más utilizado es el acetato de ciproterona, el cual inhibe la unión de la testosterona y de s más potente derivado 5 alfa-dihydrotestosterona con el receptor androgénico. La espironolactona, utilizado como un antimineralocorticoide, posee moderado efecto antiandrogénico en altas dosis (100 a 200 mg día).

11 Los efectos secundarios son reducidos (sangrado endometrial por efecto progestativo). Una buena combinación es un ACO con espironolactona o con su derivado (Drosperidona - Yasmin). Flutamida es un potente antiandrógeno no esteroideo y efectivo en el tratamiento del hirsutismo. Su uso es limitado debido a que induce disfunciones hepáticas. Glucocorticoides En pacientes con niveles de andrógenos adrenales elevados (Dehidroepiandrosterona), su contribución sobre la función ovulatoria es modesta. Su uso prolongado no es aconsejable (sobretodo en pacientes con insulinoresistencia). Corrección de la oligomenorrea y amenorrea Es importante considerar el estudio endometrial mediante biopsia de endometrio en pacientes con SOP con periodos de amenorrea superiores al año (sobretodo en obesas). El uso del ultrasonido (diámetro y aspecto endometrial) puede orientarnos en este sentido. La proliferación endometrial puede ser inhibida mediante la administración de progestágenos. La reducción del peso corporal (2 al 7%) se asocia a disminución de los niveles de andrógenos y mejora la función ovulatoria en pacientes con SOP. La reducción de los niveles de insulina mejora el número de ciclos ovulatorios restaurando las menstruaciones y mejorando la fertilidad. Corrección de la insulinoresistencia La reducción farmacológica de los niveles de insulina mejora las secuelas de la hiperinsulinemia y del hiperandrogenismo. Metformina (una biguanida) y Pioglitazona y Rosiglitazona han sido usadas para reducir la insulina resistencia. Metformina tendría una acción ovárica suplementaria. Efectos de la Metformina o Disminuye niveles de insulina o Disminuye LDL o Disminuye triglicéridos o Disminuye el peso corporal o Antihiperglucemiante no produce hipoglucemia.

12 Los beneficios de la Metformina son independientes de la perdida de peso. Los cuales se ven reflejados en mayor número de ciclos ovulatorios, mejor respuesta al citrato de clomifeno, mayor número de embarazos, menor tasa de abortos espontáneos y menor tasa de diabetes gestacional. Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. Intolerancia digestiva que mejora con su administración con las comidas. Dosis recomendadas entre 1000 y 1500 mg diarios Manejo de la Infertilidad Los mecanismos por el cual las pacientes con SOP presentan dificultades para obtener un embarazo a termino son dos : o Anovulación o Reducción del peso corporal o Corregir resistencia a la insulina (Metformina) o Inducción de ovulación en primera línea con Citrato de Clomifeno o En segunda línea Gonadotropinas En tratamiento de inducción de ovulación riesgo de hiperespuesta a dosis baja / habituales: Síndrome de hiperestimulación ovárica Riesgo de embarazos múltiples o Tratamiento quirúrgico - Drilling ovárico : Indicado luego de fracaso de otros tratamientos de inducción de ovulación en pacientes con SOP Técnica quirúrgica que consiste en realizar múltiples perforaciones en la cortical el ovario por electrocoagulación mediante laparoscopía. Lo que induce una reducción histológica del cortex ovárico a nivel de estas microperforaciones: Revascularización local que aumentaría la concentración local de gonadotropinas Biológicamente induce una caída de la LH y de andrógenos. Aumento de los niveles de FSH y de la amplitud de los pulsos de LH Lo que se traduce por un aumento de ciclos ovulatorios (60%), regularidad de los ciclos y embarazos en un 50% en los meses siguientes. Su predecesor la cuña ovárica con beneficios semejantes la cual ha sido actualmente abandonada por alto riesgo de adherencias (34%), beneficios temporarios y riesgo de falla ovárica futura.

13 o Riesgo elevado de aborto espontáneo Las pacientes con SOP presentan un mayor riesgo de aborto espontáneo mayor, tasas del doble o triple al de la población sin SOP han sido relatadas (30% vs 10%) Esto fue atribuido: o Altos niveles de hormona luteinizante (LH) que puede producir un ambiente adverso para el ovocito, tal vez induciendo una madurez prematura y la finalización de la división meiótica. o Niveles de andrógenos elevados, obesidad y resistencia a la (efecto deletéreo sobre la calidad ovocitaria) 1 Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29: Knochenhauer E, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:

14 5 Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19: Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293: Adams, J.M., Franks, S., Polson, D.W., Mason, H.D., Abdulwahid, N., Tucker, M., Morris, D.V., Price, J. and Jacobs, H.S. (1985) Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and response to pulsatile gonadotropin-releasing hormone. Lancet, 2, Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley WF Jr. Hyperfunction of the hypothalamicpituitary axis in women with polycystic ovarian disease: indirect evidence for partial gonadotroph desensitization. J Clin Endocrinol Metab 1988;66: Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22: Draper N, Walker EA, Bujalska IJ, et al. Mutations in the genes encoding 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause cortisone reductase deficiency. Nat Genet 2003;34: Glueck CJ, Papanna R, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. Metabolism 2003;52: National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation 2002;106: Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: syndrome XX? Trends Endocrinol Metab 2003;14: National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation 2002;106: