Critically Appraised Topics

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1 Critically Appraised Topics Eficacia de metformina versus clomifeno para lograr un embarazo de término en mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico Autores: Jorge Corsi Nicole McGraw Internos Ginecología Hospital Carlos Van Buren y Hospital Gustavo Fricke Docente: Dra. Verónica Chamy. Fecha: miércoles 8 de Febrero 202 Bottom line Si bien la metformina es beneficiosa en mejorar los embarazos clínicos y las tasas de ovulación, no hay evidencia que indique que la metformina mejore la tasa de nacidos vivos, ya sea usada sola o en combinación con clomifeno. Por lo tanto, la utilidad de la metformina para mejorar los resultados reproductivos en mujeres con SOP parece ser limitado. Pregunta clínica En mujeres infértiles por síndrome de ovario poliquístico, es la metformina igual de efectiva que el citrato de clomifeno para lograr un embarazo a término? Paciente: pacientes infértiles con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico. Intervención: metformina. Comparación: citrato de clomifeno. Outcome: tasa de nacidos vivos. Tipo de estudio: revisión sistemática de la literatura y metaanálisis. Background El Síndrome de Ovario Poliquístico (en adelante SOP) es una de las endocrinopatías más frecuentes, afectando entre un 5% y un 0% de las

2 mujeres en edad fértil y es causa de más del 70% de los casos de infertilidad debida a anovulación. Las características clínicas más importantes, sin ser patognomónicas, son el hiperandrogenismo, la disfunción ovárica y la morfología poliquística del ovario. Al síndrome se agregan, además, múltiples otras características clínicas y secuelas a largo plazo. Existen importantes controversias en cuanto a su diagnóstico y tratamiento, y aún no está definido el tratamiento óptimo para mujeres con infertilidad secundaria a SOP. La reducción en la fertilidad no se puede atribuir únicamente a la anovulación. Hay otros factores que también contribuyen, como una disminución en la calidad de los ovocitos y/o embriones, defectos en el desarrollo endometrial y anomalías en la implantación. Adicionalmente, las mujeres con SOP parecen tener un mayor riesgo de aborto, diabetes mellitus gestacional, síndrome hipertensivo del embarazo, preeclampsia y outcomes pobres neonatales. La patogénesis del SOP todavía no está completamente clara y hay una compleja relación entre mecanismos genéticos y medioambientales. No hay un gen en particular con una vinculación clara al cuadro y los factores medioambientales probablemente modulan la expresión clínica de la predisposición genética. Entre estos últimos, la obesidad parece ser el factor más importante en tanto contribuye directamente a la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Se cuenta además el exceso de andrógenos prenatales durante la gestación, bajo peso al nacer, pubarquia precoz, la dieta, estilo de vida y el stress. Todos éstos podrían actuar sobre el sustrato genético. Los mecanismos moleculares de la insulino-resistencia en el SOP difieren de otros estados comunes de insulino-resistencia. El principal defecto de la acción de la insulina en los pacientes con SOP es una disminución de la sensibilidad a la insulina secundaria a una anomalía en la transducción de señales post receptor (o sea de la secuencia de eventos intracelulares después de que la insulina se une a su receptor). Esto tiene consecuencias importantes a nivel periférico, principalmente a nivel hepático, muscular y en la función ovárica.

3 A nivel hepático, la hiperinsulinemia inhibe la síntesis de SHBG, lo cual aumenta los niveles de andrógenos libres, y consecuentemente, la acción periférica de los andrógenos. También se inhibe la proteína ligadora de IGF- (IGFBP-), con aumento de la actividad biológica de IGF-, que regula la maduración folicular y la esteroidogénesis. A nivel muscular, la insulino-resistencia se vincula a una reducción en la expresión de genes que participan en el metabolismo oxidativo mitocondrial. La hiperinsulinemia compensatoria hace efectos andrógeno-estimulantes en los ovarios y las glándulas suprarrenales (lo que, a su vez, es responsable de las principales manifestaciones clínicas del síndrome). El exceso de andrógenos intra-ováricos es responsable de la anovulación y la morfología poliquística (por inhibición de la apoptosis de los folículos pequeños y el impedimento de la maduración de los folículos dominantes). Por otro lado, 50% de las mujeres con SOP presenta niveles elevados de LH, que también tendrían un rol en la producción aumentada de andrógenos por la teca ovárica. Se ha visto que disminuye la amplitud de los pulsos de LH pero no la frecuencia. Cabe mencionar que la insulina estaría implicada en la regulación de la secreción de LH in vitro, pero no se ha podido demostrar in vivo. Dado que la insulino-resistencia con hiperinsulinemia compensatoria se considera el eje de la patología (presente en 65-70% de las mujeres con SOP), es que se introducen insulino-sensibilizadores para el tratamiento del síndrome. De los insulino-sensibilizadores, el más mencionado y más estudiado es la metformina. Sus efectos en las pacientes con SOP son múltiples, complejos y en muchos casos, no del todo comprendidos. Disminuye la gluconeogénesis hepática mediante diversos mecanismos, disminuyendo la oxidación de ácidos grasos libres y aumentando el uso de glucosa a nivel intestinal. A nivel intra-hepático, tendría efectos a corto plazo (metabólicos) y efectos a largo plazo (genéticos). A nivel muscular y de tejido adiposo aumenta la captación de glucosa al facilitar la translocación de glucosa a través de los transportadores de glucosa (GLUT). En cuanto a su eficacia específica para el SOP, se piensa que podría estar dada por acciones directas sobre la esteroidogénesis, que luego resultarían en

4 disminución de los niveles de LH y andrógenos por el feedback producido por los esteroides. Los efectos sobre el hiperandrogenismo estarían dados entonces por reducción en la producción ovárica y adrenal de esteroides (la reducción en la glándula adrenal es más bien hipotética, pues la regulación de la esteroidogénesis adrenal es muy similar a la ovárica), secreción pituitaria disminuida de LH y aumento en la producción hepática de SHBG (ya comentada). El tratamiento con metformina se asocia también a incremento de IGFBP- y por lo tanto una normalización de la proporción IGF-/IGFBG-. Por último, la metformina actúa sobre hormonas metabólicas como las adipokinas (leptina, resistina, adiponectina), que están involucradas en el control de funciones reproductivas a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. En conclusión, pese que a que no hay estudios que muestren una relación causa-efecto entre la metformina y su efectividad, los efectos beneficiosos de este fármaco en la función reproductiva y en otros parámetros no reproductivos se ven sólo en asociación a una reducción en los niveles circulantes de insulina, lo que es consistente con la hipótesis de que éste es el principal mecanismo mediante el cual la metformina actúa en los pacientes afectados por SOP. Farmacocinéticamente, la metformina tiene una absorción intestinal parcial de 20 a 0% y se transporta al interior de la célula vía paracelular con un mecanismo de transporte saturable. Su biodisponibilidad es de 50-60% y no se une a proteínas plasmáticas. Se excreta sin metabolizar vía renal, con una vida media de 4 a 8 horas. Atraviesa libremente la placenta bidireccionalmente, con una tasa de transferencia feto-madre más alta, lo que resulta en niveles terapéuticos de metformina en el feto. No se ha visto efectos en la captación placentaria de glucosa. Los niveles de metformina en la leche materna son mínimos y clínicamente insignificantes. La coadministración de metformina con la comida disminuye levemente su absorción intestinal. Su excreción se prolonga en pacientes con insuficiencia renal y es proporcional a la disminución en el clearance de creatinina. En cuanto a la terapia, existe en formas de liberación inmediata y prolongada. Se comercializa en comprimidos de 500, 850 y 000 mg. La meta es llegar a dosis de 500 a 2000 mg al día. No existen estudios que objetiven la mejor dosis en SOP, pero los máximos beneficios en lograr normoglicemia y disminuir la HbAC se vieron en dosis en torno a los 2000

5 mg día. Los regímenes terapeúticos para la administración de metformina no se han estandarizado bien. Para minimizar sus efectos adversos, se recomienda consumirla con estómago vacío. En los estudios hechos con mujeres con SOP, se ha usado ambas formas (liberación inmediata y prolongada) y se ha visto beneficios en ambas, pero no han sido comparadas formalmente. La mayoría de los estudios hechos usó liberación inmediata y se piensa que habría eficacias distintas dependiendo de la forma farmacéutica. No está estandarizada la duración del tratamiento en SOP. Se desconoce si la metformina debiese ser usada sólo como tratamiento sintomático o si debiese usarse como tratamiento curativo y definitivo. Lo que sí se sabe es que en personas sin SOP es que después de un tratamiento prolongado con metformina, su descontinuación produce una rápida reversión de sus efectos benéficos en la sensibilidad periférica a la insulina. En un estudio pequeño en mujeres obesas con SOP, se vio que dentro de meses se observaba una vuelta a los niveles hiperandrogénicos e hiperinsulinémicos pretratamiento. Por último, como un estudio señala que la metformina es más eficaz en mujeres con IMC bajo, se recomienda ajustar la terapia según IMC. El último consenso definió que en pacientes con infertilidad secundaria a SOP, la metformina debiese usarse sólo ante intolerancia a la glucosa. La metformina lleva décadas en uso, por lo que su perfil de seguridad y sus reacciones adversas (en adelante RAM) son bien conocidas. Es, en general, un fármaco bien tolerado y sus RAM comunes son malestar intestinal, nauseas y vómitos, que ocurren en alrededor de 0% de los pacientes y son la principal causa de abandono de tratamiento. Las RAM graves son raras, siendo la más importante la acidosis láctica, con un 50% de mortalidad, pero ocurre en 5, casos por 00,000 pacientes/años. Se ve un aumento de esta complicación en pacientes con insuficiencia renal, hepática, cardíaca o respiratoria, en infecciones severas y en alcoholismo. Todos los pacientes que presentaron esta complicación tenían DM2. Estrategia de búsqueda

6 Términos de búsqueda: "Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND "Metformin"[Mesh]) AND "Subfertility"[Mesh]) Sitios de búsqueda: Clinical queries, Pub Med, Tripdatabase. Artículos encontrados: Revisiones sistemáticas de la literatura : 28 Estudios clínicos : 7 Artículo seleccionado Título: Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone,pioglitazone, D- chiro-inositol) for women with polycysticovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility (Review) Autores: Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH Referencia: Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulinsensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 200, Issue. Art. No.: CD0005. DOI: 0.002/ CD0005.pub4. Tipo de estudio: revisión sistemática de la literatura. Descripción del estudio Revisión sistemática de la literatura publicada inicialmente en 200 y republicada en 200 por The Cochrane Library, principalmente debido a que las poblaciones de estudio en la revisión anterior tuvieron un amplio rango de IMC, por lo tanto, fue difícil interpretar los hallazgos cuando todos los resultados se combinaron para el análisis. Además, la mayoría de los estudios incluidos tuvo una muestra relativamente pequeña. En la revisión actualizada se agregó los ERCs hechos entre enero 200 y septiembre 2008 que tenían tamaños muestrales más adecuados. Asimismo, se hizo un intento por estratificar a las pacientes según IMC. Objetivo primario Outcomes Primarios Comparar la efectividad de los fármacos sensibilizadores de insulina para mejorar los resultados reproductivos. Tasa de nacidos vivos Tasa de embarazo clínico Tasa de ovulación Frecuencia menstrual

7 Outcomes secundarios Tasa de aborto Tasa de embarazo múltiple Parámetros metabólicos Efectos adversos Criterios de inclusión Tipos de estudio: estudios randomizados. Tipo de participantes: mujeres con síndrome ovario poliquístico oligo/anovulatorias según los criterios de diagnóstico fijados por el consenso Rotterdam. Criterios de exclusión Tipo de intervención: ) Insulino-sensibilizadores versus placebo o ningún tratamiento. 2) Insulino-sensibilizadores conjuntamente con un agente de inducción de la ovulación versus el agente de inducción de la ovulación. ) Insulino-sensibilizadores versus clomifeno. No especificados. Validez interna. Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica? Si 2. Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la +/- pregunta?. Es la búsqueda lo suficientemente amplia? Si 4. Hubo evaluación de sesgo en los estudios primarios? +/- 5. Hubo 2 revisores independientes? Si 6. Se evaluó la heterogeneidad de los estudios? Si Comentarios :.- El metanálisis sí responde a una pregunta lógica y específica, ya que las pacientes incluidas (mujeres con infertilidad secundaria a SOP) presentan frecuentemente alteraciones reproductivas que son susceptibles a ser tratadas con metformina.

8 2.- Los criterios de inclusión sí están claramente especificados en la revisión sistemática, los cuales son atingentes a la pregunta en relación al tipo de participantes e intervención, al igual que el tipo de trabajos, no así los criterios de exclusión los cuales no salen especificados..- La búsqueda sí fue lo suficientemente amplia incluyendo ensayos clínicos randomizados tanto en inglés como otros idiomas. Se realizaron búsquedas en el Cochrane Menstrual Disorders & Subfertility Group, en el Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature y en EMBASE. También se realizó una búsqueda manual en las secciones de referencia de todos los ensayos obtenidos. El revisor anterior estableció contacto con las 2 compañías farmacéuticas enumeradas en el British National Formulary como fabricantes o distribuidoras de insulino-sensibilizadores para solicitar datos relevantes sobre todos los ECAs en sus expedientes, incluidos los ensayos no publicados. 4.- Sí hubo evaluación de sesgo de los estudios primarios de acuerdo a las guías de Cochrane. Se incluyen en la tabla solamente los trabajos que usaron como outcome la tasa de nacidos, que fueron 5. Legr o Ng 200 Vander molen 200 La secuencia de randomización se generó SI SI SI SI SI adecuadamente? La secuencia de randomización se mantuvo oculta? SI SI SI SI NO Los participantes del estudio fueron ciegos? SI SI SI SI NO Se manejó adecuadamente la información SI SI NO NO NO incompleta? El reporte del estudio parece libre de reporte SI SI SI SI SI selectivo de outcomes? El estudio parece libre de otra fuente de sesgo? SI SI SI SI NO Yar ali Zai n Se menciona que hubo 2 revisores independientes realizando la selección de los trabajos, y en caso de no llegar a un acuerdo se discutía al respecto. 6.- Sí se evaluó la heterogeneidad de los trabajos mediante el I 2. En comparación con la revisión del año 200, se intentó separar los trabajos de acuerdo al IMC (mayor o menor a 0 kg/m 2 ) para disminuir la heterogeneidad entre los trabajos. Resultados

9 .- Metformina vs Placebo Outcome Nº N OR IC estudios Tasa de nacido vivo 2 50,00 0,6-6,9 Tasa de embarazo 6 479,86 2,8 6,84 a)imc < ,4 2,78 2,24-8,66 0,95-8,2 Tasa de ovulación a)imc < ,2 2,,94,5-,0,4-,8,20-,5 Tasa de aborto 5 0,0 0,06-,59 Efectos adversos a)nauseas y vómitos b)otros gastrointestinales ,9 9,2 0,98-5,64 4,8-20,7 2.- Metformina combinado con citrato de clomifeno vs citrato de clomifeno solo Outcome Nº estudios N OR IC Tasa de nacido vivo a)imc <0 Tasa de embarazo ,05 0,62,,48 0,75-,47 0,-,7 0,87-,96,2-,95 a)imc <0 5 64,9,67 0,74-,90,8-2,6 Tasa de ovulación a)sensibles a clomifeno b)resistentes a clomifeno c)no definido ,76,55 4,86,5-2,06 0,65-9,7 2,4-9, ,65,40-,94 Tasa de aborto 5 745,48 0,90-2,4 Tasa de embarazo múltiple ,50 0,2-2,02 Efectos adversos a)nauseas y vómitos b)otros gastrointestinales 0 48,40 2,08-5,54

10 .- Metformina vs citrato de clomifeno Outcome Nº estudios N OR IC Tasa de nacido vivo 600 0,67 0,44-,02 a)imc <0* ,94 0,0,99-2,26 0,7-0,52 Tasa de embarazo 600 0,6 0,4-0,92 a)imc <0 Tasa de ovulación a)imc < ,47 0,4 0,48 0,84 0,4,52-7,90 0,2-0,55 0,4-0,57 0,56-,25 0,6-0,5 Tasa de aborto 45 0,94 0,42-2,07 Tasa de embarazo múltiple 45 0, 0,02-6,69 *este estudio es Palomba 2005, donde sus outcomes no incluyeron tasa de nacidos vivos, pero los investigadores comentan en su trabajo que había una tendencia a la significancia estadística (p = 0,07), por lo cual nosotros pensamos que no debiese estar incluida en los resultados ni en el forest plot. Aplicabilidad.- Es mi paciente similar a los pacientes del estudio? Sí, las pacientes incluidas en el estudio son similares a las pacientes con síndrome de ovario poliquístico que consultan en los policlínicos de infertilidad. 2.- Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes? Sí, se consideró el outcome principal que se busca luego de un tratamiento relacionado con infertilidad, que es la tasa de nacidos vivos. Además, se consideraron las tasas de embarazo y ovulación que no se relacionan con la cantidad de embarazos a términos que se producen y finalmente los efectos adversos de las terapias implementadas, lo que es importante de conocer y manejar al momento de indicarlo..- Es la intervención aplicable en nuestro medio?

11 Es aplicable, de hecho es muy usado en nuestro medio debido a su fácil accesibilidad, costo y pocos efectos adversos serios. 4.- Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y costos? Esto es discutible, ya que la terapia que estamos comparando es la metformina, la cual no genera importantes daños ni costos, sin embargo posiblemente está siendo sobre-utilizada, indicándose a todas las pacientes con síndrome de ovario poliquístico, cuando en realidad es al subgrupo de intolerantes de la glucosa las que más se benefician de su uso. Estrictamente, desde el punto de vista de beneficios vs costos, debemos decir que sí, los beneficios son superiores. Conclusiones - La metformina es efectiva en lograr ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y también aumenta la tasa de embarazos, al igual que si se utiliza combinado con citrato de clomifeno, sin embargo este resultado no se traduce en un aumento de la tasa de nacidos vivos, que es el outcome más relevante en el tratamiento por infertilidad. - La metformina tiene un efecto significativo en reducir los niveles de insulina en ayunas, sin embargo esto se ha comprobado sólo en aquellas mujeres con un IMC < 0 kg/m 2. - La metformina se asocia a una incidencia significativamente mayor de alteraciones gastrointestinales y no se relaciona a mayor tasa de abortos o de embarazo múltiple. - Los resultados pueden llevar a confusión pues hacen pensar que en mujeres con IMC <0 kg/m 2 las tasa de nacidos es mayor usando metformina que citrato de clomifeno, cuando el único trabajo que referencian para esto (Palombo 2005), en realidad no tuvo como outcome la tasa de nacidos vivos y los autores solamente la comentaron como con tendencia a la significancia estadística (p=0,07). Para nosotros esto constituye un error de parte de los autores del metaanálisis. - Para algunas comparaciones (por ejemplo metformina vs clomifeno, outcome tasa de nacidos vivos), los estudios analizados tienen gran heterogeneidad

12 (92% en el ejemplo antes citado), lo que dificulta la interpretación de los resultados. Referencias. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews. 200, Issue. Art. No.: CD0005. DOI: 0.002/ CD0005.pub4. 2. Stefano Palomba, Angela Falbo, Fulvio Zullo, and Francesco Orio, Jr. Evidence-Based and Potential Benefits of Metformin in the Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review. Endocrine Reviews 0(): 50.. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group* March 2, 2007, Thessaloniki, Greece.