1. Esteroideogénesis en el ovario humano! 2. Beneficios de la actividad LH! 3. La hcg es más potente que la LH!

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2 1. Esteroideogénesis en el ovario humano! 2. Beneficios de la actividad LH! 3. La hcg es más potente que la LH!

3 Las enzimas esteroideogénicas! se expresan en células de la teca! y de la granulosa! Fase Preantral! Fase Antral! Fase Lutea! LH! P450 scc! P450 c17! P450 arom! FSH! LH! LH! P450 scc! P450 c17! LDL Colesterol! camp! Progesterona y Andrógenos! Estrógenos camp! Respuesta LH! Progesterona! camp! P450 scc! P450 c17!

4 Hipótesis de Fleming y Jenkins! La actividad LH durante la HOC podría reducir el! aumento prematuro de la Progesterona inducido por! la FSH en la Fase Folicular.! Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010; 21: !

5 La actividad LH convierte los Andrógenos en Estradiol en un ciclo natural, manteniendo bajos los niveles de Progesterona! Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010; 21: !

6 La actividad FSH durante la HOC! aumenta la producción de! Progesterona folicular! Hiperestimulación ovárica! Pregnenolone Progesterona aumenta! por # folículos! Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010; 21: !

7 La actividad LH durante la HOC! evita el aumento de los niveles de Progesterona! Hiperestimulación ovárica! Pregnenolone Fleming R, Jenkins J. Reprod Biomed Online 2010; 21: !

8 La LH determina el destino! folicular antes de lo que se pensaba! < 5 mm! 5-10 mm! >10 mm! No hay LH-R! en las células! granulosas! Hay expresión de LH-R! en la granulosa en el 80%! de los folículos! La expresión de LH-R! aumenta a medida de! disminuyen los FSH-R! En la Teca hay expresión de LH-R desde estadíos tempranos! Jeppesen JV, et.al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1524-E1531!

9 ! Relación entre la insuficiencia! tecal y la reducción de la! respuesta ovárica! El compromiso del reclutamiento folicular se observa en:! Estímulos con importante desensibilización hipofisaria! (Protocolo largo con agnrh) 1! Pacientes > 35 años: 2! "- Reducción de la sensibilidad ovárica a la FSH 3! "- Capacidad reducida de secretar andrógenos! " en condiciones de basales de LH 4! 1. Ferraretti AP. Fertil Steril 2004; 82: ! 2. Humaidan P. Reprod Biomed Online 2004; 8: ! 3. Davison SL. J Clin Endocrinol Metab 2005; ! 4. Spencer JB. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: !

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12 Conclusiones de la actividad LH! mediada por hcg! La insuficiencia tecal (p.ej. insuficiencia de actividad LH) puede ser un hecho iatrogénico! La insuficiencia tecal aumenta progresivamente desde los 35 años.! Considerar la administración de actividad LH desde el comienzo de la estimulación como medida precautoria.! Aunque demostró ser beneficiosa en pobres respondedoras y en! añosas, la rlh en ciclos de estimulación con rfsh no demostró! mejorías en la respuesta clínica en la población general 1,! a diferencia de la actividad LH de la hcg con hmg 2! 1. Mochtar MH. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2:CD005070! 2. Van Wely M. Cochrane Database Syst Rev 2011; 2:CD005354!

13 hcg y LH se unen al mismo! receptor de membrana! En un lapso de 24 horas, la hcg demuestra una vida ½ de 6 a 8 veces mayor por lo que asegura una estimulacion más estable de los Receptores de LH 1 1 Stockman et.al. Fertil Steril 1993!

14 ! hcg y LH se unen al mismo! receptor de membrana! Comparado con LH,! la hcg tiene 1-5 :! - Mayor estabilidad de membrana! - Similitud en 81%! - Vida media 6 a 8 veces mayor! 1. Dufau. Annu Rev Physiol 1998; 60: ! 2. Ross. Am J Obstet Gynecol 1977; 129 (7): ! 3. Damewood et al. Fertil Steril 1989; 52 (3): ! 4. Yen et al. J Clin Endocrinol Metab 1968; 28 (12): ! 5. Stokman et al. Fertil Steril 1993; 60 (1): !

15 hcg y LH se unen al mismo! receptor de membrana! Concentraciones séricas de hcg, pero no de LH, en día #6 de estimulac (odds ratio: 1.36; 95% CI: )! Arce et al. Hum Reprod 2008; 23 (Suppl 1): i185 (Abstract P-459)!

16 Conclusiones hcg! La actividad LH mediada por hcg reduciría el aumento de los niveles de Progesterona en Fase Folicular, provocada por la FSH actuando sobre múltiples folículos.! Es necesaria la suplementación con actividad LH en algunas! pacientes que harán FIV/ICSI:! "- Implantación! "- Calidad embrionaria! hcg es similar pero más potente que LH! Los niveles de hcg sérica en día #6 correlacionan con! mejores tasas de nacido vivo.!

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18 Que sabemos! Que NO! sabemos! Manejo! Clínico! El aumento de! la Progesterona! se asocia a pobres! resultados clínicos! Niveles elevados de! Progesterona se! asocian a altas dosis! de FSH! Esta relación! es casual?! Cuáles son los! mecanismos! comprometidos?! El aumento de! Progesterona genera! malos resultados en! todos los pacientes?! Podemos prevenir! el aumento de la! Progesterona?! Qué deberíamos! hacer ante un! aumento de la! Progesterona?!

19 La Progesterona elevada! el día de la hcg se asocia! con menores tasas de embarazo! Bosch et.al. Hum Reprod 2010; 25: !

20 La Progesterona elevada! el día de la hcg se asocia! con menores tasas de embarazo! Ongoing Pregnancy Rates! Bosch et.al. Hum Reprod 2010; 25: !

21 La Progesterona elevada! el día de la hcg se asocia! con menores tasas de embarazo!

22 La Progesterona elevada! el día de la hcg se asocia! con menores tasas de embarazo!

23 La Progesterona elevada! es realmente la causa de la! baja en las tasas de embarazo?! Ovocitos! Endometrio!

24 El aumento de la Progesterona! NO deteriora la calidad ovocitaria!

25 El aumento de la Progesterona! altera la expresión génica del! endometrio!

26 El aumento de la Progesterona! es un factor de riesgo! independiente para bajas tasas! de embarazo! Independientemente de la edad, el BMI, los niveles de! E2 o las dosis de total de gonadotrofinas, los resultados! de embarazo evolutivo son consistentemente menores! con valores de P > 1.5 ng/ml! Bosch et.al. Hum Reprod 2010; 25: !

27 El aumento de los niveles de! Progesterona se asocia a! altas dosis de rfsh! 1. Andersen, et.al. Hum Reprod 2006; 21: ! 2. Bosch, et.al. Hum Reprod 2008; 23: ! 3. Devroey, et.al. Fertil Steril 2012; 97: !

28 La actividad LH compensa el! ascenso de Progesterona! inducido por FSH! Unpublished data!

29 Conclusiones que surgen! de la evidencia! 1. El aumento de la Progesterona en Fase Folicular disminuye las tasas de embarazo al deteriorar la receptividad endometrial.! 2. Todas las pacientes pueden sufrir este deterioro, si bien diferentes! niveles umbral deben ser considerados de acuerdo a la respuesta! ovárica y al esquema con gonadotrofinas utilizado.! 3. Cada clinica debería encontrar este nivel umbral de acuerdo a su población.! 4. Se pueden evitar picos de Progesterona disminuyendo las dosis de! rfsh o agregando actividad LH mediada por hcg.! 5. Deberían criopreservarse los embriones para transferirlos en otro! ciclo ante un aumento no esperado de Progesterona en FF.!

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31 Herramientas para predecir la respuesta y optimizar! la estimulación para ART! 1. Edad! 2. FSH! 3. RFA! 4. HAM!

32 2. Khader A, et al. J Ovarian Res (2013) 6:3.! HAM es mejor predictor de LB que la edad para ART! Edad! HAM (ng/ml)! <0.4" " 2.8" Incremento (HAM)! >37" 0.05" 0.18" 0.29" 6! 31-37" 0.09" 0.27" 0.40" 4! <31" 0.13" 0.38" 0.52" 4! Incremento x edad! 2.6! 2.1! 1.8! 1. La Marca et.al. Reprod Biomed Online (2011) 22: !

33 La HAM permite mejorar! la estimulación asegurando! la dosis óptima!

34 La HAM permite mejorar! la estimulación asegurando! la dosis óptima! Arce and Rasmussen. European Bioanalysis Forum 2013!

35 Solo con la HAM se puede! predecir una alta respuesta! EXPORT consortium Fertil Steril 2013!

36 Reserva ovárica y FIV! Alto riesgo! de SHEO! Pocos ovos! Máximo LBR! 17ovos! Sunkara et.al. Hum Rep (2011) 26: !

37 Reserva ovárica y FIV! Zona ideal! Maximizar la recuperación de ovos en la baja resp! Minimizar la respuesta en las hiperrespondedoras! Sunkara et.al. Hum Rep (2011) 26: !

38 Protocolos acorde a respuesta (Glasgow model)! HAM! (pmol/l)! 17.5! Potencialmente " excesiva " Antagonistas: Dosis 150 HP-hMG! Descarga con AGONISTAS! 7.5! Normal Protocolo largo: Dosis 225 HP-hMG! Reducida Protocolos Flare: Dosis 225 rfsh "

39 La HAM mejora la eficacia y seguridad en FIV! HAM! Predicción! de la! respuesta! ovátrica! Elección del! análogo de! GnRH! Elección de la! gonadotrofina! Más nacidos vivos! Menos SHEO!

40 Conclusiones Finales! La actividad LH mediada por hcg reduciría los niveles de Progesterona en la Fase Folicular generada por la acción de la FSH actuando sobre múltiples folículos.! Este aumento de los niveles de Progesterona afecta a todos los pacientes, con diferentes! niveles umbrales dependiendo de la respuesta! ovárica de la gonadotrofina de elección para la! estimulación.! La HAM permite mejorar la eficacia y seguridad! de la estimulación para FIV!

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