Diagnós(co, tratamiento e impacto de la pobre respuesta ovárica

Transcripción

1 Jornada de Actualización CienHfica post ESHRE 2014 Diagnós(co, tratamiento e impacto de la pobre respuesta ovárica Dra. Sesh K Sunkara Royal Marsden Hospital, Londres UK Dra. Laura Kopcow

2 Síntesis Definición Diagnós(co Tratamiento Impacto Conclusiones

3 Definición Terminología variada Pobre respuesta Baja respuesta Respuesta inadecuada Respuesta subóp(ma.. Numerosas definiciones: Varios criterios Diferentes valores límite

4 Definición Surrey y SchoolcraZ. Fer(l Steril 2000 Polyzos y Devroey. Fer(l Steril 2011

5 Consenso ESHRE en la definición de pobre respuesta a la es(mulación ovárica en FIV Criterio de Bologna 2 de 3 de las siguientes caracterís(cas: 1. Edad reproduc(va avanzada (>40 años) o cualquier otro riesgo para pobre respuesta ovárica 2. Pobre respuesta ovárica previa (< 3 ovocitos con protocolo de es(mulación convencional) 3. Estudio de reserva ovárica anormal (RFA <5 a 7 folículos, AMH < ng/ml) Son suficientes dos episodios de pobre respuesta ovárica bajo máxima es(mulación para definir una paciente como pobre respondedora, independientemente de la edad o de los tests de reserva ovárica Hum Reprod, Vol 26, N7, p

6 E(ología Depleción del pool de folículos ováricos Número inicial de folículos insuficientes Pérdida folicular acelerada Disfunción de folículos ováricos Defecto de señales Deficiencia enzimá(ca Autoinmune De Vos et al. Lancet 2010

7 Factores de riesgo Edad avanzada Condiciones gené(cas: Cromosómicas: Sdr Turner, macrodeleciones Xp, Xq Mutaciones génicas: FMR- 1, FSHR, LHR Condiciones adquiridas: Endometriomas Quimio/radioterapia Cirugías ováricas

8 Porqué? Individualizar HOC Asesoramiento Cuándo? Antes del inicio de FIV Diagnós(co Cómo? Tests de reserva ovárica Comportamiento en ciclo previo

9 Tests de reserva ovárica FSH, E2 e inhibina están mutuamente conectadas por feed back nega(vo Sus niveles circulantes son sólo un reflejo indirecto del RFA Los niveles de HAM, se correlacionan fuertemente con el RFA. Van Rooij et al, Hum Reprod, Gruijters, et al Mol Cell Endocrinol RFA está relacionada proporcionalmente con el pool de folículos antrales (Gougeon et al, Biol Reprod 1994)

10 Tests de reserva ovárica y predicción de PRO AUC CI 95% p Predicción de baja respuesta Modelos univariables Edad NA FSH RFA <0.001 HAM <0.001 Modelos mul2variables Edad y FSH <0.001 Edad y RFA <0.001 Edad y HAM <0.001 Edad, RFA y HAM <0.001 Edad RFA, HAM y FSH ,75-0,86 <0.001 Broer et al. Hum Reprod Update 2013

11 Obje(vo del tratamiento Op(mizar el número de ovocitos y maximizar la tasa de nacidos vivos Minimizar los efectos adversos del tratamiento Sunkara et al, Hum Reprod, 2011

12 Estrategias de tratamiento Esquemas de supresión pituitaria Tipos de es(mulación: Es(mulación convencional: dosis de gonadotrofinas Es(mulación leve, ciclo natural Doble es(mulación en un ciclo Terapias adyuvantes: DHEA, Testosterona, LH Hormona de crecimiento (GH) Priming con E2

13 Estrategias de tratamiento Prác(cas Evidencia Nivel 1 de evidencia Criterio de Bologna Re- visiones sistema(cas Estudios rando- rmizados control Estudios de cohorte Estudios caso control Reportes de casos, series de casos Editoriales, opiniones de expertos

14 Esquemas de supresión pituitaria Estudio de PRO en 196 centros de 45 países, ciclos de FIV largo con agonistas de GnRH 9% flexible con agonistas de GnRH 2% corto con microdosis de agonistas de GNRH 15% corto con agonistas de GnRH 20% IVF worldwide.com protocolos sin análogos de GnRH 1% antagonistas de GnRH 53%

15 Fer(l & Sterility, Vol 101, N1, 2014 Definición de pobre respuesta ovárica: Ciclo previo de FIV cancelado o con <3 ovocitos con es(mulación >300UI/dìa de gonadotrofinas Promedio de RFA<7

16 Caracterís2cas Días de eshmulo(x±sd) Ciclos cancelados Protocolo largo con agonistas (A) n 37 Protocolo corto con agonistas (B) n37 Antagonistas (C) n 37 p A vs. B p A vs. C p B vs. C p 12.4± ± ± (8,1%) 4 (10,8%) 6 (16,2%) 0.82 N Ovocitos 4.42± ± ± Tasa de fer(lización 52.4% 48,6% 49,4% Embarazos N Embarazos evolu(vos N Nivel 1 de evidencia Criterio de Bologna Sunkara et al, Fer(l Steril, 2014

17 Dosis de gonadotrofinas UI/ dia 23,7% UI/ día 11,4% >600UI/día 0,3% dosis UI/ día 36,7% UI/ día 27,9% IVF- worldwide.com. 2010

18 Dosis máxima óp(ma RCT: 300 vs 450 vs 600 UI rfsh. Berkkanoglu y Ozgur. Fer(l Steril UI rfsh (n38) 450 UI rfsh (n39) 600 UI rfsh (n39) ovocitos 5.2± ± ± p Ovocitos MII 3.7± ± ± embriones transferidos Tasa de nacido vivo (%) 2.3± ± ± RCT: 450 vs 600 UI gonadotrofinas: sin diferencias significa(vas en N ovocitos maduros ni tasa de embarazo clínico. Lefevre et al, ESHRE 2014 Nivel 1 de evidencia Criterio de Bologna

19 Protocolos de es(mulación suave U(lización de clomifeno con gonadotrofinas en 36.9% de los casos con pobre respuesta ovárica. IVF- worldwide 2010 Clomifeno vs convencional Ragni et al. Reprod Biol Endocrinol 2012 Letrozole/antagonistas GnRH vs convencional Mohsen et al Gynecol Endocrinol 2013 RCT RCT Clomifeno/150 UI rfsh/antag GnRH vs convencional Revelli et al. J Assist Reprod Genet 2014 RCT Criterio de Bologna Criterio de Bologna Criterio de Bologna

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22 LH es(mula la producción de andrógenos en las células de la teca Los andrógenos (enen un efecto autócrino/ parácrino en el ovario Los niveles de andrógenos y de mrna del rec de andrógenos en líquido folicular se correlacionan con los niveles de mrna del rec de FSH en células de la granulosa en folículos antrales pequeños. Nielsen et al. Mol Hum Reprod 2011

23 Andrógenos adyuvantes Se u(lizó DHEA en el 25,8% de lo ciclos de pacientes con pobre respuesta (IVF- worldwide 2010)

24 Andrógenos adyuvantes Pretratamiento con testosterona. Bosdou et al, Hum Reprod Update 2012 Suplementación con rlh. Fan et al, Gynecol Endocrinol 2013

25 Suplementación con hormona de crecimiento (GH) GH actúa directamente y mediada por IGF Desarrollo de folículos antrales pequeños a estadíos dependientes de gonadotrofinas Maduración de ovocitos. Silva et al. Theriogenology Suplementación con GH u(lizado en 30.2% de los ciclos de pobre respuesta. IVF- worldwide 2010

26 Las mujeres expuestas a priming con E2 en fase lútea tuvieron menor riesgo de cancelación. RR0.60, 95%CI: Evita aumento precoz de FSH en fase lútea Sincroniza cohorte folicular DeZiegler D et al Hum Reprod 1998;13: Fanchin R et al,. Fer(l Steril 2003a;79: DiLuigi AJ, Engmann L, Schmidt DW, Benadiva CA, Nulsen JC

27 Impacto de pobre respuesta ovárica Mal pronós(co en resultado de FIV Principalmente influenciado por edad y N de ovocitos (Sunkara et al 2011, Oudendijk et al Human Repro Update 2012) Baja tasa de embarazo en PRO esperada vs no esperada (Klinkert et al, Fe(l Steril 2004, Hendriks et al Reprod Biomed Online 2008)

28 Importancia de pobre respuesta ovárica Baja tasa de embarazo en pobres respondedoras según criterio de Bologna Tasa de nacido vivo 7-10% Tasa acumulatva de nacido vivo (Ke et al. J Huazhong Univ Sci Technol 2012) Implicancias en costos

29 Implicancias más allá de la fer(lidad Consecuencias luego de lograr el embarazo Aborto: mayor riesgo Sunkara et al, Hum Reprod 2014 Complicaciones del embarazo Preeclampsia, bajo peso al nacer, parto prematuro: no incremento en riesgo. van Disseldorp el at, Fer-l Steril 2008, Sunkara et al, ESHRE 2014 Menopausia más temprana: 23 veces más probable que en normorespondedoras de tener menopausia dentro de los 10 años. Lawson et al, Hum Reprod 2004

30 Conclusiones Predicción, individualización, asesoramiento AMH o RFA Esquemas largo con agonistas GnRH o con antagonistas Esquemas cortos (po Flare con agonistas de GnRH son menos efec(vos No hay beneficios demostrados con dosis diarias de gonadotrofinas > 300UI

31 Conclusiones Hay alguna evidencia que sugiere que la terapia adyuvante con testosterona y hormona de crecimiento podrían ser beneficiosas Se necesitan RCT más robustos para determinar posibles beneficios Uso del consenso de ESHRE (Bologna) en futuras inves(gaciones Validación de la definición del consenso de ESHRE

32 GRACIAS!!!