GROWING UP IN ONCOLOGY FERTILIDAD Y EMBARAZO. Dra. Lucrecia Ruiz Dra. Paula Fonseca Hospital Universitario Central de Asturias

Transcripción

1 GROWING UP IN ONCOLOGY FERTILIDAD Y EMBARAZO Dra. Lucrecia Ruiz Dra. Paula Fonseca Hospital Universitario Central de Asturias

2 TEMAS A DISCUTIR: Preservación de la fertilidad en varones Preservación de la fertilidad en mujeres Papel del oncólogo

3 FERTILIDAD MASCULINA RT y QT efecto citotóxico en la gametogénesis Depende : fármaco y su dosis, su combinación con otros tratamientos. Duración del tratamiento Edad Susceptibilidad individual 15-30% permanecen azoospérmicos Más frecuentes: LH, LNH, leucemia, testículo y cáncer de tiroides

4 ALTERACIONES PRODUCIDAS POR QT INTEGRIDAD DEL DNA ESPERMATICO Anomalías genéticas: aneuploidias No aumento de alteraciones genéticas en la descendencia No se aconseja criopreservar semen durante los ttos Medidas anticonceptivas 6 meses- 1 año Puede congelarse después del comienzo de la QT. Informar de riesgos y DGP

5 ALTERACIONES ASOCIADAS AL CANCER PRODUCCION ESPERMATICA: 75% tumores células germinales presentan disminución de espermatogénesis Causas: criptorquidia, producción tumoral (hcg e Interleuquinas) Ac antiespermatozoides, estrés EFECTOS SOBRE EL DNA ESPERMATICO: No evidencia clínica de anomalías cromosómicas en la descendencia Efecto tras congelación es comparable al de los individuos sanos

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7 TÉCNICAS DE PRESERVACIÓN CRIOPRESERVACIÓN DE SEMEN Limitaciones Parámetros anormales en el seminograma previo al tratamiento Proceso de congelación impacto negativo No opción en prepúberes FIV/ICSI Se debe ofrecer a todos los pacientes con algún espermatozoide presente en el eyaculado Azoospermia: se puede conseguir el embarazo con ICSI usando espermatozoides criopreservados que se obtienen directamente del testículo CRIOPRESERVACION DE TEJIDO TESTICULAR ANALOGOS GnRH En contraste con modelos animales los resultados en humanos han sido decepcionantes. No beneficio para preservar la espermatogénesis o acelerar la recuperación Son necesarios más estudios para determinar su utilidad

8 CUANDO CRIOPRESERVAR LAS MUESTRAS DE SEMEN? Debe ofrecerse a todos los pacientes tan pronto como sea posible y antes de iniciar cualquier terapia En Ca. Testicular puede realizarse después de orquiectomía Congelar tantos eyaculados como sea posible Normozoospérmicos 3-4 eyaculaciones. Muestras patológicas muestras adicionales Una única muestra de calidad limitada es suficiente para realizar ICSI TESE si azoospermia, oligozoospermia o aspermia Legislación: uso de semen o TESE congelado para fines reproductivos en los 12 meses posteriores al éxitus

9 RECUPERACIÓN DE LA FERTILIDAD

10 RESULTADOS DE LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA PREVIO AL TTO: No aumento de anomalías congénitas No diferencias con respecto a la técnica ni al tipo de cáncer 40% han conseguido una gestación POST-TRATAMIENTO: Resultados de TRA con semen fresco o TESE parecen peores. Si gestación espontánea o IAC no hay mayor riesgo de alteraciones genéticas Valorar su uso en ICSI. No es posible selección espermática. Mayor riesgo de transmisión de defectos en el DNA? Entre 2-3 años remiten las alteraciones por el tto

11 FERTILIDAD FEMENINA 1/ 250 supervivientes de cancer infantil 1/800 Supervivientes con menos de 20 años 1/330 Supervivientes jóvenes adultos 1/3 desarollaran fallo ovárico prematuro 1/8 mujeres presentarán Ca de mama 25% mujeres no ha completado su deseo genésico

12 ALTERACIONES PRODUCIDAS POR QT Depleción folicular con pérdida de función ovárica Efectos dependen: tipo de QT, dosis, duración, asociación a otros fármacos, edad y variabilidad individual Alquilantes: Depleción folicular y ovocitaria Mutágenos de ovocitos preovulatorios Alteraciones cromosómicas que inducen efectos genéticos en ovocitos responsables de abortos CICLOFOSFAMIDA Tasas de amenorrea 18-61% Dosis mg/m2 (12-16 semanas) suma unos 10 años a la edad reproductiva de su ovario o años por ciclo TAXANOS Mujeres<40 años TAC vs FAC x6 Amenorrea 62% vs 52% TAMOXIFENO

13 La reanudación de la menstruación tras la QT no significa que los ovarios no estén dañados, pueden quedar con una dotación folicular más baja, incrementándose el fallo ovárico prematuro. El problema aumenta por retraso de la búsqueda de gestación tras el tto, provocando una pérdida mayor de reserva ovárica en el caso de que no se haya producido el fallo ovárico completo. Evaluación de la Reserva Ovárica: Determinaciones hormonales Basales: FSH, E2 Fase proliferativa: inhibina B, Hormona antimulleriana Pruebas dinámicas Parámetros ecográficos : Recuento de folículos antrales Volumen ovárico Biopsia de ovario 1ª elección por su superior rendimiento, bajo coste y facilidad de realización

14 TÉCNICAS DE PRESERVACIÓN Procedimientos quirúrgicos conservadores Transposición ovárica Protección farmacológica del ovario Congelación de embriones Criopreservación de ovocitos Criopreservación de tejido ovárico Maduración in vitro de ovocitos

15 CONSERVADORES TRAQUELECTOMIA Más del 40% tumores de cérvix en < 45 años Indicaciones: Estadio IA1, IA2 o IB1 Estudio intraoperatorio de márgenes Tumores < 2 cm Escamoso o adenocarcinoma (no neuroendocrinos) No evidencia de ILV, afectación ganglionar Resultados oncológicos 550 casos. Recurrencia <5% y mortalidad 2-3% Histerectomía tras cumplir deseo genésico? Tasas de embarazo 40% Hemorragia 2º trimestre y pretérminos Plante et al., 2005, análisis retrospectivo 50 embarazos en 31 mujeres de un grupo de 72 traquelectomias radicales. La tasa de abortos en el primer trimestre fue del 16%. Treinta y seis embarazos (72%) llegaron al tercer trimestre, de ellos 3 finalizaron antes de las 32 semanas de gestación, 5 entre las semanas 32 y 36, y 28 (78%) a termino. Esperar 12 meses. Cesárea programada

16 CA. ENDOMETRIO ESTADIO IA G1: Tratamiento con progestágenos. Indice de respuesta 57-75%. Indice recurrencia 11-50% Criterios: Carcinoma bien diferenciado. Endometrioide Mínima invasión miometrial, no extensión extrauterina Seguimiento a largo plazo. Consentimiento de la paciente Riesgos: Invasión miometrial 9% Cambio de grado histológico Mtx linfáticas pélvicas 3%, paraao 1,7%, o en otras localizaciones Enfermedad maligna anexial concomitante Riesgo de progresión 5-6% Tto conservador y seguimiento cada 3 meses con muestreo endometrial Si no deseo genésico: tto de mantenimiento Deseo genésico: concepción espontánea o TRA. Considerar opción de histerectomía

17 TUMORES BORDERLINE: Estadios I tumorectomia u ovariectomia. Riesgo de recidiva 7-30% igual OS Tras conseguir la fertilidad sopesarse la conveniencia Iqx comp. Resultado obstétrico satisfactorio. 1/3 embarazos. TRA riesgo recidiva? Otros tumores. EPITELIALES MALIGNOS: Ca. ovario estadio IA G1-2, no células claras, con deseo de preservar su fertilidad OTROS TUMORES NO EPITELIALES: Tumores de células germinales, disgerminoma, tumor del seno endodérmico o el teratoma inmaduro, en estadios IA Pueden tratarse con ovariectomia unilateral

18 TRASPOSICIÓN OVÁRICA Pacientes con irradiación pélvica Mujeres menores de 40 años sin evidencia de metástasis Cirugía abierta o laparoscopia Realizarlo lo más cercano a la RT No es obligada la reposición ovárica En estudios de cohortes amplios y series aproximadamente un 50% de éxitos debido a alteraciones del flujo sanguíneo ovárico y dispersión de la RT. COMPLICACIONES: dolor pélvico crónico, torsión tubárica, formación de quistes de ovario.

19 PROTECCION FARMACOLOGICA DEL OVARIO METAANÁLISIS. 9 estudios. 366 mujeres 2 randomizados 178 mujeres GnRHa 188 mujeres NO GnRHa 93% mantienen fc ovárica 48% mantiene fc ovárica 22%embarazo 14% embarazo QT y GnRH Aumenta 68% la probabilidad de conservar la función ovárica y el embarazo Comenzar el análogo al menos una semana antes de iniciar la QT y continuar hasta finalizar la misma

20 ESTIMULACIÓN OVARICA EN EL CANCER HORMONODEPENDIENTE FIV en un ciclo natural: malos resultados. 0.6% Estimulación con TAMOXIFENO: mg/d x5 días nº embriones sin nº de recidivas Estimulación combinación inhibidores de la aromatasa ( Letrozol), Recuperar un adecuado número de ovocitos Niveles de estradiol próximos al ciclo natural (No superan 3,000 en 2 semanas, el embarazo 14,000) Niveles muy inferiores a los que producen los protocolos habituales. Se han utilizado un protocolo letrozol-fsh para estimular la ovulación en mujeres con Ca. Mama Estudio prospectivo que comparaba letrozol/fsh, vs Tamoxifeno/FSH y TMX solo. Letrozol FSH se consiguieron mas embriones ( vs y ) Niveles mas bajos de estradiol ( vs y 1182). No aumento recurrencia en mujeres con ca de mama que realizaron FIV comparado con un grupo control con una mediana de seguimiento algo menor de 2 años..

21 CRIOPRESERVACIÓN DE EMBRIONES Recolección de ovocitos seguida de FIV y congelación de los embriones Técnica más usada y segura para la preservación de la fertilidad en mujeres Requiere días de estimulación ovárica desde el comienzo del ciclo menstrual Tasas de embarazo semejantes a las de técnicas habituales. 35% Contraindicado en tumores hormonosensibles Problema ético y social CRIOPRESERVACIÓN DE OVOCITOS Recolección y congelación de ovocitos no fertilizados Técnica experimental. Estudios observacionales y casos clínicos. Documentados 144 RN tras congelación lenta de ovocitos y 221 tras vitrificación, con una tasa de prematuridad del 26% Requiere días de estimulación ovárica Pacientes muy jóvenes o sin pareja RENDIMIENTO OVOCITOS 12 Ov M II 59% posib..embarazo 20 Ov MII 80% posib embarazo Posibilidad x ovocito 4-6% Sólo 20.9% dan lugar a embarazo Mediana en sana :15 Media onco: 8-10

22 CRIOPRESERVACION DE TEJIDO OVÁRICO Congelación del tejido ovárico para la reimplantación después del tto de QT Ventajas: No retrasa el inicio de la QT No afecta al estado general-analítico Recuperación de la función hormonal Gestación espontánea En investigación Contraindicado cuando el riesgo de afectación ovárica por el cáncer es alto? No opción en Ca. Ovario Método de preservación de fertilidad en prepúberes y menores de edad Puede reimplantarse en localización : Ortotópica: sobre médula ovárica. Heterotópica: RT pélvica, alto riesgo de afectación ovárica por diseminación local, no es posible el implante ortotópico por secuelas quirúrgicas Intermedia: en el área ovárica

23 MADURACION IN VITRO DE OVOCITOS Recuperación de ovocitos en estadio de profase I o metafase I procedente de folículos que no han alcanzado la dominancia hasta metafase II en un medio de cultivo específico VENTAJAS Evita demora de comienzo del tto, permite demorar la fecundación, evita estimulación ovárica en pacientes con elevado riesgo de hiperestimulación y evita problemas éticos, religiosos y legales. INCONVENIENTES Obtener un nº adecuado de ovocitos maduros Deterioro durante el proceso de maduración: nº embriones aneuploides. Resultados tranquilizadores. Tasa de embarazo 20-25%. 400 recién nacidos

24 42% riesgo de mortalidad

25 ALTERACIONES PRODUCIDAS POR RT HOMBRES Dosis dependiente Dosis >0.35 Gy causa azoospermia reversible Espermatozoides no toleran dosis de >6 Gy Dosis >15 Gy causan daño en células de Leydig, irreversibles con dosis > de 20 Gy Recuperación espontánea en 1 año en casos favorables, otros pueden tardar varios años. MUJERES El ovario es más resistente a las radiaciones que el testículo La RT pélvica o la irradiación corporal total pueden lesionar el ovario produciendo infertilidad y menopausia precoz Dosis letal media es menor de 2 Gy Mayor riesgo de abortos (38% frente al 12% de la población normal) y fetos de bajo peso(62% frente al 6%)

26 No se ha detectado aumento del riesgo de recurrencia de enfermedad asociado con la preservación de la fertilidad y el embarazo No hay evidencia de que los antecedentes de cáncer, el tratamiento oncológico o las técnicas de preservación de fertilidad aumenten el riesgo de cáncer o anormalidades congénitas en la descendencia. Los métodos con mayor probabilidad de éxito son la criopreservación de esperma en los hombres y la congelación de embriones en las mujeres

27 PAPEL DEL ONCOLOGO Responsabilidad de informar de las complicaciones derivadas de los ttos, por lo que debe comunicar la posibilidad de que produzcan una infertilidad permanente. Antes del inicio del tto es necesario un asesoramiento multidisciplinar que permita el desarrollo de PROTOCOLOS que faciliten el acceso de los pacientes a estos servicios, ofreciendo además un abordaje individualizado en cada paciente