ECOGRAFIA EN REPRODUCCION ASISTIDA

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1 Sevilla, 17 al 20 de mayo de 2011 FIBES. Palacio de Exposiciones y Congresos Mercé Albreto, Luis T. Centro nacional de ecografía en ginecología y obstetricia. (Cenego) Madrid INTRODUCCION La exploración ecográfica ha sido esencial para el desarrollo y la implantación masiva de las Técnicas de Reproducción Asistida. La sustitución del seguimiento hormonal del ciclo por el seguimiento ecográfico del crecimiento folicular, o el paso de la laparoscopia con anestesia general a la punción ecoguiada bajo sedación para la recuperación ovular constituyen unas evidencias irrevocables. Sin embargo hasta ahora no se ha dado a los parámetros ecográficos y Doppler su verdadera importancia como marcadores de reproducción asistida (1). En la actualidad son cinco los campos en que la ecografía y el Doppler esta dotada de marcadores mensurables y útiles en las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) (Tabla 1. Ver Anexo 1). 1) Marcadores de ovulación y función lútea. Probablemente son los más conocidos, lo que especialmente no indica que sean los más usados. Sigue sin controlarse la ovulación en el periodo periovulatorio e, incluso menos, durante la fase lútea. Hasta que realmente se consiga seguiremos sin conocer el verdadero porcentaje de anormalidades del ciclo ovárico y la ovulación aunque se utilicen inductores. 2) Marcadores de reserva ovárica. Probablemente sea el marcador ecográfico más utilizado en las TRA, dado la excelente eficacia del recuento folicular al principio del ciclo como marcador del número de folículos y ovocitos. 3) Marcadores de competencia ovocitaria. Este termino todavía no esta integrado dentro del vocabulario de las TRA. Nos resulta sencillo entender que un ovocito se encuentra maduro si el biólogo nos dice que está en MII, pero parece más difícil entender que esta circunstancia se relacione con las condiciones del medio intrafolicular antes de la recuperación de los ovocitos. Y es mucho más difícil atisbar que esas condiciones de capacitación ovular son imprescindibles para el desarrollo de un embrión normal. 4) Marcadores de la transferencia. En realidad la ecografía es un instrumento para la transferencia embrionaria. No obstante, algunos autores han tratado de encontrar un marcador al evaluar el sitio exacto en cm, donde debe depositarse el embrión. 5) Marcadores de la implantación embrionaria. Sin duda han sido los marcadores más utilizados, aunque también los que han ofrecido tanto en la ecografía en modo B como con el Doppler, los resultados más dispares. A pesar de todo, todos los profesionales de las TRA siguen considerando el grosor endometrial y sus características morfológicas como los únicos marcadores clínicos de la implantación embrionaria. Todos los anteriores marcadores se han evaluado con ecografía en modo B y Doppler pulsado y color. La introducción de la ecografía volumétrica 3D y la angiografía power Doppler 3D (APD-3D) han supuesto un importancia avance no sólo técnico sino también han mejorado la eficiencia de la exploración ecográfica en reproducción. Quizás sus tres pilares más importantes sean: 1) La facilidad en calcular volúmenes. La captura del volumen de los ovarios y del endometrio es sencilla y su captura se realiza en segundos de forma automática por la sonda vaginal 3D. Una medida volumétrica por definición va a resultar más precisa que una lineal, pero además se ha automatizado esta medición, por lo que el aumento de la exactitud de las medidas 3D es incuestionable. 1

2 2) La realidad de poder evaluar al unísono un volumen y su vascularización. Se podrá discutir si los índices de la APD-3D son o no un reflejo del flujo sanguíneo real, pero a la postre lo que interesa conocer es que se relacionan con una serie de acontecimientos biológicos, utilizando el mismo gesto que para la obtención del volumen 3D, sin cambiar el volumen de captura y sin casi aumento del tiempo. 3) Por último, el concepto de Ecografía Total aplicado a las TRA. Es decir la posibilidad de desconectar la captura de volumen y su evaluación, lo que implica por un lado ser más eficientes y, por otro, aumentar la eficacia si es un buen examinador quien vaya a leer el volumen. Dado que muy recientemente hemos abordado en una publicación todos los marcadores señalados (1), en beneficio de tiempo y espacio, sólo se desarrollarán los marcadores de competencia ovular y de implantación, por ser además los campos en los que el autor más ha trabajado. MARCADORES DE COMPETENCIA OVULAR La competencia del ovocito es la capacidad potencial de ser fertilizado y desarrollar un embrión de buena calidad que sea capaz de implantarse y desarrollarse hasta el término del embarazo (2). Durante el desarrollo antral de los folículos, el ovocito adquiere la maquinaria molecular y citoplasmática necesaria para facilitar un desarrollo adecuado del embrión. A este proceso se ha denominado capacitación del ovocito. Las células granulosas del cumulus se comunican con el ovocito mediante proyecciones citoplasmáticas que atraviesan la zona pelúcida y forman gap juntions con el ovocito, originando el complejo cumulus-ovocito (3). El flujo sanguíneo perifolicular condiciona la concentración del oxígeno intrafolicular hasta tal punto que de los folículos mejor vascularizados se recuperan más ovocitos maduros que ofrecen una mejor tasa de fertilización y de embarazo (4). Por lo tanto también debe producirse una interacción adecuada entre el medio intrafolicular y el ovocito para este último alcance su competencia (Figura 1. Ver Anexo 2) El número de ovocitos recuperados es similar para todos los tamaños foliculares (75%) desde menores de 12 mm hasta mayores de 21 mm (5). Sin embargo, nosotros comprobamos que las tasas de recuperación, madurez (ovocito en metafase II) y fertilización ovocitaria aumentan progresivamente con el tamaño folicular, aunque los folículos menores de 15 mm presentan una tasa de recuperación superior al 50% con tasas de madurez y fertilización también superiores al 50%. Por el contrario, la calidad de los embriones y la tasa de embarazo no parecen relacionarse con el tamaño folicular. El grado de vascularización perifolicular es independiente del tamaño folicular, aunque existe una correlación significativa entre el tamaño folicular y el porcentaje de área color perifolicular. Nuestro grupo comprobó que la vascularización perifolicular determina especialmente los índices de madurez y fertilización en los folículos menores de 15 mm, que son significativamente superiores en los bien vascularizados (6). Además la transferencia de al menos un embrión procedente de un folículo con una vascularización igual o superior al 75% del área perifolicular es el único parámetro que predice significativamente la posibilidad de embarazo con un valor predictivo positivo del 46% (6). Esto significa que el empleo de este marcador puede mejorar significativamente los resultados, incluso doblando la tasa de embarazo que en esta serie fue del 28%. Mediante ecografía y APD 3D se ha comprobado: 1) El número de ovocitos que se obtiene está fundamentalmente en relación con el número de total de folículos el día de la punción (r= 0,86); 2) El número de ovocitos en metafase II, el número de fertilizados y número total de embriones el día de la transferencia se relaciona más estrechamente con el volumen folicular (r= 0,70; r= 0,64 y r= 0,61 respectivamente). Es decir la competencia folicular se relaciona especialmente con el tamaño folicular obtenido con ecografía 3D, es decir con el volumen; y 3) El número de embriones obtenidos de calidad alta o Grado I depende significativamente del número de folículos y de su índice de vascularización (r= 0,45). Los parámetros que mejor predicen la posibilidad de embarazo en un ciclo de FIV/ICSI son el número de embriones Grado 1 obtenidos y transferidos. El índice de flujo ovárico el día de hcg y el número de embriones Grado 1 transferidos son los mejores predictores del resultado del ciclo de FIV cuando se ha aplicado un análisis de regresión logística. En general, a medida que aumenta el índice de flujo del ovario del que proceden los embriones transferidos mejora la tasa de embarazo desde un 14% cuando el índice de flujo es menor de 60 hasta un 74% cuando supera 70. Por el contrario se ha observado una relación negativa entre el índice de flujo y el porcentaje de abortos. Con un índice de flujo superior a 70 la tasa de aborto fue sólo del 5%, mientras cuando 2

3 el flujo fue inferior a 60 fue del 50%, aunque sólo en dos casos se obtuvo embarazo en esta circunstancia. No se ha podido comprobar una relación significativa entre el índice de flujo ovárico y la posibilidad de gestación múltiple, aunque hay que tener en cuenta que el número de embriones transferidos nunca fue superior a tres (Tabla 2. Ver Anexo 1). Por último señalar que otro artículo publicado con posterioridad a nuestro estudio (7) concluye, de forma similar a nuestros datos, que existe una estrecha relación entre el índice de flujo de los ciclos de FIV monofoliculares y la competencia de los ovocitos. Según los autores no es suficiente con que el folículo alcance una importante red vascular sino que además necesita un flujo sanguíneo adecuado en ella. Por ello proponen estudio con drogas vasodilatadoras que pudieran mejorar la calidad de los ovocitos tanto en ciclos con estimulación media o convencional. MARCADORES DE LA IMPLANTACION EMBRIONARIA Un patrón endometrial en triple capa y un grosor endometrial superior a 7 mm han sido propuestos como marcadores de la receptividad endometrial, pero tienen un alto porcentaje de falsos positivos (9). Además, la receptividad uterina mejora cuando aumenta la perfusión mediante tratamiento hormonal sustitutivo y, por el contrario, un índice de pulsatilidad de las arterias uterinas elevado se asocia a unas tasas de implantación y embarazo bajas, aunque un Doppler de las arterias uterinas adecuado es también muy poco específico para predecir la gestación (9). El flujo sanguíneo endometrial refleja más adecuadamente la receptividad uterina, dado que el endometrio es el lugar donde va a tener lugar la implantación embrionaria. La ausencia de mapa color a nivel endometrial y subendometrial conduce a una disminución significativa de la tasa de implantación, mientras la tasa de embarazo aumenta cuando los vasos alcanzan el halo subendometrial y endometrio (10) (Figura 2. Ver Anexo 1). La ecografía y APD-3D tiene la ventaja de poder valorar a la vez el volumen del endometrio y el flujo sanguíneo endometrial. Los resultados con esta tecnología son contradictorios. Nosotros observamos inicialmente que un volumen endometrial menor a 3 ml o un índice de vascularización por debajo del 10% son incompatibles con la implantación embrionaria y el embarazo. Por el contrario, un volumen endometrial mayor de 7 ml con un índice de vascularización entre 15 y 35% se asocia a una tasa de embarazo muy elevada (6). Más recientemente, hemos visto que el volumen endometrial y los índices de la APD-3D están significativamente aumentados el día de la administración de hcg en el grupo de pacientes que quedaron gestantes tras FIV/ICSI. No obstante, dado que también el número de embriones transferidos Grado 1 fue significativamente más alto en estas mujeres, parecía interesante evaluar la predicción de la gestación según este parámetro (11) Cuando dos o tres embriones Grado 1 fueron transferidos, el área bajo de la curva del volumen endometrial y de los índices de vascularidad endometriales fue menor de 0,65 sin alcanzar significación estadística. Por el contrario, cuando ningún embrión Grado 1 o sólo un embrión Grado 1 fueron transferidos, la curva ROC mostró un área significativa para todos los parámetros, algo mayor para el índice de flujo (11) (Tabla 3. Ver Anexo 1). Por lo tanto, de nuestros resultados se deduce que los marcadores ecográficos y Doppler 3D de implantación se relacionan particularmente con el embarazo cuando la calidad biológica de los embriones trasferidos no es buena o sólo se logra transferir un único embrión Grado 1. Por lo tanto, una buena receptividad endometrial evaluada por marcadores ecográficos parece indispensable si se pretende conseguir un embarazo cuando no se pueda asegurar la transferencia de más de un embrión Grado 1. La mayoría de políticas de transferencia embrionaria proponen una reducción de los embriones a transferir y se está aumentado progresivamente el número de ciclos con un único embrión transferido. En este escenario, pensamos que los nuevos marcadores 3D de receptividad endometrial podrían ser útiles para seleccionar que ciclo es el más favorable para la transferencia de un único embrión. 3

4 ANExO 1 Tabla 1. Marcadores ecográficos en las Técnicas de Reproducción Asistida 1. Marcadores de función y disfunción ovárica. 2. Marcadores de reserva ovarica. 3. Marcadores de competencia ovocitaria. 4. Marcadores de transferencia embrionaria. 5. Marcadores de implantación embrionaria Tabla 2.Tasas de embarazo, embarazo múltiple y aborto en relación con el íncede flujo ovárico el día de la administración de hcg en los ciclos de FIV/ICSI Índice de flujo < 60 Índice de flujo Índice de flujo > 70 P Embarazos, n (%) 2/14 16/39 20/27 0,001 (14,3) (41) (74,1) Gestaciones múltiples, n (%) 1/2 5/16 4/20 0,551 (50) (31,2) (20) Abortos, n (%) 1/2 6/16 1/20 0,035 (50) (37,5) (5) Tabla 3. Análisis ROC del volumen endometrial y de los indices de la APD-3D para predecir la gestación en los ciclos de FIV/ICSI según el número de embriones Grado 1 transferidos No embriones G1 or 1 G1 transferidos > 1 G1 embrión transferido (n= 34) (n= 43) Parámetros Area bajo la curva 95% IC P Area bajo la curva 95% IC P VE (ml) 0,746 0,595-0,898 0,010 0,596 0,378-0,814 0,385 IV (%) 0,724 0,560-0,888 0,018 0,421 0,208-0,633 0,473 IF (0-100) 0,828 0,681-0,974 0,001 0,646 0,435-0,857 0,186 IVF (0-100) 0,800 0,647-0,954 0,002 0,342 0,158-0,525 0,151 VE: Volumen endometrial; IV: Índice de vascularización endometrial; IF: Índice de flujo endometrial; IVF: Índice de vascularización-flujo endometrial; IC: Intervalo de confianza. 4

5 ANExO 2 Figura 1. Estudio del volumen y vascularización folicular por angiografía power Doppler 3D en un ciclo de FIV/ICSI el día de la administración de hcg. La vascularización perifolicular se relaciona directamente con la competencia del ovocito para generar y desarrollar un embrión sano. Figura 2. Evaluación del volumen y grosor endometrial el día de hcg de un ciclo de FIV/ICSI mediante angiografía power Doppler 3D. Estos parámetros son muy útiles para decidir transferir un único embrión. 5