CORIFOLITROPINA ALFA

Transcripción

1 CORIFOLITROPINA ALFA ELONVA? (Schering Plough) ESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA La función ovárica es controlada por un conjunto de hormonas, genéricamente conocido como gonadotropinas, entre las que se incluyen a la hormona luteinizante o luteoestimulante (LH), a la hormona foliculoestimulante (FSH) y a la prolactina (PRL), que se producen en la adenohipófisis. También es preciso mencionar a la gonadotropina coriónica (hcg, gonadotropina coriónica humana) que se produce en el tejido corial a partir del huevo fecundado, y que es responsable del mantenimiento de la función del cuerpo lúteo gravídico. La FSH actúa sobre su receptor, localizado en la membrana de las células de la granulosa, induciendo el desarrollo folicular y la síntesis de estradiol. Interviene también en el reclutamiento, crecimiento y desarrollo del folículo dominante, que continúa desarrollándose a pesar de las concentraciones cada vez más bajas de FSH, lo que determina la atresia de los otros folículos que no son tan sensibles. Esta disminución de la FSH ocurre por el feedback negativo ejercido conjuntamente por los estrógenos y la inhibina.

2 El receptor para la LH, que es el mismo que para hcg, es muy abundante en la membrana de las células luteínicas, pero también está presente en las células de la teca y en las intersticiales, si bien en mucha menor cantidad. La LH actúa en el folículo maduro iniciando una cascada de acontecimientos que desembocan en la ovulación. Además, luteiniza las células de la teca y las granulosas maduras, transformando el folículo en cuerpo lúteo e incrementando en éste la producción de progesterona. Asimismo, la LH produce una lisis del cúmulo oóforo y reanuda la maduración del oocito. Esta hormona es, pues, responsable de la ovulación, de la maduración del oocito y de la luteinización del folículo. La secreción de LH y FSH está regulada por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH), producida forma pulsátil por el hipotálamo, actuando sobre la adenohipófisis para inducir la síntesis y la secreción de LH y FSH. Pero éstas también son reguladas a través de un feedback negativo de los estrógenos y la progesterona, de forma que, si se interrumpe la síntesis y secreción de los esteroides sexuales por extirpación quirúrgica de los ovarios o al producirse el agotamiento folicular con la llegada de la menopausia, se produce un aumento marcado de ambas gonadotropinas, siendo la FSH la más sensible. Los receptores para GnRH se encuentran también sometidos a regulación negativa por parte de la inhibina y a un cierto efecto estimulante por parte de la activina. La reiteración del estímulo pulsátil con GnRH en presencia de una concentración de gonadotropinas incrementada produce, en un determinado momento, una liberación máxima de dichas gonadotropinas, lo que constituye el pico ovulatorio. A través de estos mecanismos de regulación, en la mitad del ciclo aparece un pico secretor de LH y FSH que parece ser responsable de la ovulación y de la luteinización. La FSH actúa sobre el folículo, que ha alcanzado ya una fase avanzada (folículo antral) aunque mida todavía muy pocos milímetros. Las técnicas de reproducción asistida (TRA) tienen como objetivo facilitar el embarazo en mujeres que tienen dificultades para concebir. Las más comunes son la fecundación in vitro y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides. En ambos casos se requiere un tratamiento previo de inducción de la ovulación en la mujer, con el obvio objetivo de que ésta disponga de óvulos maduros para ser fertilizados. Uno de los protocolos de inducción ovárica consiste en el tratamiento previo con el fin de provocar la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovarios, una especie de desensibilización a las gonadotropinas fisiológicas, para así poder dirigir todo el proceso de una forma controlada. Para ello se utilizan, en aparente paradoja, agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Los agonistas (o superagonistas) de GnRH (leuprorelina, buserelina, goserelina, triptorelina, etc.) se unen a los receptores de GnRH en la hipófisis e inicialmente estimulan la liberación brusca de las gonadotropinas. A través de un mecanismo de retroalimentación negativa (feed-back negativo) provoca una disminución en el número de receptores de GnRH, lo que da lugar a la liberación de menos gonadotropinas. En un protocolo de tratamiento tradicional los agonistas de GnRH se administran antes de comenzar con las gonadotropinas, lo que asegura que la elevación brusca habrá terminado cuando se inyecten las gonadotropinas. Por el contrario, la administración de los antagonistas de GnRH (ganirelix, cetrorelix) se puede iniciar después de administrar el tratamiento con gonadotropina porque se unen competitivamente al receptor, lo que provoca la supresión inmediata de la producción endógena de FSH y LH. Por lo tanto los antagonistas de GnRH pueden prevenir el aumento prematuro de la LH y sincronizar la cohorte del folículo. En este sentido, el uso de los antagonistas de GnRH parece dar lugar a una reducción de la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica grave y menos días de tratamiento que con análogos de GnRH y gonadotropina menopausica humana (hmg), aunque a costa de una tasa ligeramente más baja de embarazos (Smulders, 2010). Cuando un número suficiente de folículos alcanza la madurez después de la estimulación, se administra la gonadotropina coriónica humana (hcg) para desencadenar la ovulación y de 34 a 36 horas después se realiza la recuperación de los ovocitos, que se fertilizan fuera el cuerpo. Tras la fecundación, un número variable (según el protocolo empleado) los embriones se transfieren el

3 día dos o tres (estadio de división) o el día cinco o seis (estadio del blastocisto). Habitualmente se proporciona apoyo en la fase luteínica mediante un tratamiento con progestágeno o hcg, o una combinación de ambos. ACCIÓN Y MECANISMO La corifolitropina alfa es un análogo recombinante de la hormona foliculoestimulante humana (FSH), modificado para mantener los efectos fisiológicos de ésta durante una semana, tras una única administración subcutánea. Atendiendo este perfil farmacodinámico, la corifolitropina alfa es capaz de iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple en el ciclo de tratamiento de la estimulación ovárica controlada, para el cual ha sido autorizado su uso en combinación con un antagonista de la GnRH en mujeres que participan en un programa de Técnicas de Reproducción Asistida. ASPECTOS MOLECULARES La corifolitropina alfa es una glicoproteína de origen recombinante constituida por FSH humana, al final de cuya subunidad beta se ha incorporado el péptico C-terminal (Ser-Ser-Ser-Glu) de la cadena beta de la gonadotropina coriónica humana. Como consecuencia de ello, la semivida de eliminación de la corifolitropina alfa es al menos el doble que la de las FSH recombinantes actualmente disponibles, permitiendo una única administración semanal, frente a la administración diaria de estas últimas. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la corifolitropina alfa han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados y controlados con un comparador activo. Se dispone de un estudio de búsqueda de dosis (fase 2) y dos estudios para determinar la eficacia y la seguridad (fase 3) del medicamento. El estudio de búsqueda de dosis (38826; Corifollitropin Alfa Dose-finding Study Group, 2008) es un estudio abierto, llevado a cabo sobre 325 mujeres de raza caucásica (95%), con una media de 32 años (20-39), con pareja fértil y con indicación para estimulación ovárica controlada para fertilización in Vitro o inyección espermática intracitoplasmática, con un índice de masa corporal (IMC) = 18 y = 29 kg/m 2 y con un ciclo menstrual normal de días. Las mujeres fueron sometidas a un régimen posológico en el que se administró corifolitropina alfa (60, 120 o 180?g, por vía SC) el primer día, coincidiendo con el 2º o 3º del ciclo menstrual, o FSH recombinante (150?g/día) durante 7 días. Todas las mujeres recibieron un antagonista de GnRH (0,25?g de ganirelix) diariamente desde el 5º al 10º día, FSH recombinante el 8º y el 9º, y gonadotropina coriónica humana (hcg) el 10º. Como criterio primario de eficacia se valoró el número de oocitos recuperados, que fue de 5,2 (corifolitropina alfa 60?g, CA60), 10,3 (CA120), 12,5 (CA180) y 7,7 (FSH ?g). Al día 8º, el número medio de folículos con un tamaño = 11 mm era de 6,4 (FA60), 10,1 (FA120) y 12,8 (CA180). La principal razón para no realizar una transferencia de embriones fue la insuficiente respuesta ovárica en el 31% (CA60), 2,6% (CA120), 3,8% (CA180) y 7,4% (FSH150). Los dos estudios de fase 3 fueron doblemente ciegos y doblemente enmascarados (debido a la diferente pauta posológica del comparador activo) en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) = 18 y = 29 kg/m 2 y con un ciclo menstrual normal de días, y una de edad de 18 a 36 años. Como criterios primarios de eficacia se emplearon el número medio de oocitos recuperados y la tasa de embarazos en curso. El primero de estos estudios (38819; Devroey, 2009; Fauser, 2010) fue llevado a cabo en mujeres >60 y =90 kg de peso (media de 68,6), un 86% caucásicas y con una mediana de edad de 31,5 años. Las mujeres recibieron una dosis de 150?g de corifolitropina alfa (CA) o un tratamiento durante los 7 primeros días de 200 UI/día de FSH recombinante (FSH). Los resultados mostraron que el número medio de oocitos recuperados fue 13,7 (CA) vs. 12,5 (FSH) y unas ta-

4 sas de embarazos en curso del 38,9% (CA) vs. 38,1% (FSH), con independencia de la técnica de reproducción (inyección intracitoplasmática de esperma o fertilización in vitro) en cuanto al número de embriones transferidos. Asimismo, las tasas de nacimientos fueron del 35,6% (CA) vs. 34,4% (FSH). La incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica fue del 4,1% (CA) vs. 2,7% (FSH), aunque esta diferencia no fue significativa estadísticamente; la elevación de los niveles de inhibina B y de estadiol fue similar en ambos grupos de tratamiento y en cuanto a los de inmunorreactividad sérica, fueron algo mayores para CA al quinto día, pero se igualaron a los FSH al octavo. El segundo de los estudios (10712; Corifollotropin alfa Ensure Study Group, 2010) fue realizado en 396 mujeres con =60 kg de peso, un 55% caucásicas y un 44% asiáticas, con una mediana de edad de 31,0 años. Las mujeres recibieron una dosis de 100?g de corifolitropina alfa (CA) o un tratamiento durante los 7 primeros días de 150 UI/día de FSH recombinante (FSH). Los resultados mostraron que el número medio de oocitos recuperados fue 13,3 (CA) vs. 10,6 (FSH), siendo esta diferencia significativa estadísticamente, pero con unas tasas de embarazos en curso del 25,4% (CA) vs. 34,4% (FSH), aunque esta diferencia no fue significativa. Por su parte, las tasas de nacimientos fueron del 23,5% (CA) vs. 34,4% (FSH). La incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica fue del 3,4% (CA) vs. 1,6% (FSH). La incidencia de eventos adversos asociados a los tratamientos en los ensayos clínicos de fase 3 fue del 55,2-63,7% (CA) vs. 53,3-61,1% (FSH). En particular, el síndrome de hiperestimulación ovárica (manifestado fundamentalmente como hinchazón y dolor abdominal, náuseas y diarrea) fue descrito en el 6,7% (CA) vs. 4,7% (FSH), provocando la suspensión del tratamiento por este motivo en el 1,6% (CA) vs. 0,1% (FSH). ASPECTOS INNOVADORES La corifolitropina alfa es un análogo recombinante de la hormona foliculoestimulante humana (FSH), modificado estructuralmente para mantener los efectos fisiológicos de ésta durante una semana, tras una única administración subcutánea. Atendiendo este perfil farmacodinámico, la corifolitropina alfa es capaz de iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple en el ciclo de tratamiento de la estimulación ovárica controlada, para el cual ha sido autorizado su uso en combinación con un antagonista de la GnRH en mujeres que participan en un programa de Técnicas de Reproducción Asistida. Los estudios clínicos indican que la administración de una única dosis de corifolitropina alfa por vía SC es capaz de sustituir a un tratamiento con FSH diario durante una semana, con una eficacia y seguridad comparables, tanto en número de oocitos recuperados como en la tasa de embarazos en curso. La principal complicación que plantea la inducción controlada de la ovulación en el ámbito de las técnicas de reproducción asistida es el síndrome de hiperestimulación ovárica que, aunque no muy frecuente, puede provocar importantes molestias a la mujer (hinchazón y dolor abdominal, náuseas y diarrea). La corifolitropina alfa se asocia algo más frecuentemente que la FSH recombinante (6,7% vs. 4,7%), lo que se relaciona con una tasa mayor de suspensiones del tratamiento (1,6% vs. 0,1%). En definitiva, una nueva forma de hormona folículoestimulante, de larga duración y más cómoda para los pacientes, sustituyendo una única administración frente a una semana de tratamiento diario con FSH recombinante. A cambio, un riesgo ligeramente mayor de síndrome de hiperestimulación ovárica. BIBLIOGRAFÍA - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Elonva. EMEA/769968/2009; EMEA/H/C/1106. European Medicines Agency. (visitada el 12 de enero de 2012). - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 15 de enero de 2012). - Corifollitropin Alfa Dose-finding Study Group. A randomized dose-response trial of a single injection of corifollitropin alfa to sustain multifollicular growth during controlled ovarian stimulation. Hum Reprod. 2008; 23(11):

5 - Corifollitropin alfa Ensure Study Group. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in lowerbody-weight women. Reprod Biomed Online. 2010; 21(1): Devroey P, Boostanfar R, Koper NP, Mannaerts BM, Ijzerman-Boon PC, Fauser BC; ENGAGE Investigators. A double-blind, non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol. Hum Reprod. 2009; 24(12): Fauser BC, Alper MM, Ledger W, Schoolcraft WB, Zandvliet A, Mannaerts BM; Engage Investigators. Pharmacokinetics and follicular dynamics of corifollitropin alfa versus recombinant FSH during ovarian stimulation for IVF. Reprod Biomed Online. 2010; 21(5): Fauser BC, Mannaerts BM, Devroey P, Leader A, Boime I, Baird DT. Advances in recombinant DNA technology: corifollitropin alfa, a hybrid molecule with sustained follicle-stimulating activity and reduced injection frequency. Hum Reprod Update. 2009; 15(3): Loutradis D, Vlismas A, Drakakis P. Corifollitropin alfa: a novel long-acting recombinant follicle-stimulating hormone agonist for controlled ovarian stimulation. Womens Health (Lond Engl). 2010; 6(5): Smulders B, Oirschot SM, Farquhar C, Rombauts L, Kremer JAM. Pretratamiento con píldora anticonceptiva oral, progestágeno o estrógeno para los protocolos de estimulación ovárica en mujeres a las que se les realizan técnicas de reproducción asistida (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2010 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. - Tresguerres JAF. Fisiopatología de la reproducción. Principios de Fisiopatología para la Atención Farmacéutica, modulo II. Plan Nacional de Formación Continuada, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; Madrid, 2009; pp VALORACIÓN CORIFOLITROPINA ALFA ELONVA (Schering Plough) Grupo Terapéutico (ATC): G03GA. TERAPIA GENITOURINARIA. Hormonas sexuales y moduladores genitales: Gonadotropinas. Indicaciones autorizadas: Estimulación Ovárica Controlada en combinación con un antagonista de la GnRH para el desarrollo de folículos múltiples en mujeres que participan en un programa de Técnicas de Reproducción Asistida. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios?? sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad físico-química: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia en las condiciones? de uso. Pauta de administración más cómoda para el paciente. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicamento Laboratorio 1 Año Folitropina beta Puregon Organon 1999 Folitropina alfa Gonal F Merck Farma Química 2001 Lutropina alfa Luveris Merck Farma Química 2001 Coriogonadotropina alfa Ovitrelle Merck Farma Química 2003 Urofolitropina Bravelle Ferring 2005 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste 2 Corifolitropina alfa Folitropina alfa Folitropina beta Dosis (= 60 kg) 100?g 150 UI/día 150 UI/día Dosis (>60 kg) 150?g 200 UI/día 200 UI/día Coste total (= 60 kg) 609,77 419,72 499,80 3 Coste total (>60 kg) 609,77 629, ,80 1 Comercializador actual 2 Dosis empleadas en los ensayos clínicos de fase 3. 3 A partir de un formato de 200 UI. 4 A partir de un formato de 75 UI.