Medicina de la Reproducción III. Casos clínicos con hmg-hp en Síndrome de ovario poliquístico. Alejandro González Rodríguez.

Transcripción

1 Archivos clínicos en Medicina de la III. Casos clínicos con hmg-p en Inducción de la ovulación con bajas dosis de hmg-p para IA-IU en paciente con síndrome de ovario poliquístico con antagonista de GnR administrado desde el primer día de la estimulación ovárica Alejandro González Rodríguez Unidad de Asistida Clínica La Salud. Cádiz ITRDUCCIÓ El diagnóstico del Síndrome de vario Poliquístico (SP) se basa en al menos dos de los siguientes signos o síntomas consensuados en 2003 en Rotterdam (1) por las sociedades europea (ESRE) y americana (ASRM) de medicina reproductiva: alteraciones menstruales con oligoanovulación, hiperandrogenismo clínico y/o analítico y presencia ecográfica de al menos un ovario poliquístico (presencia de 12 ó más folículos en cada ovario de 2-9 mm de diámetro o volumen ovárico incrementado >10 ml), siempre que se excluyan otros trastornos de hiperandrogenismo. Es la alteración endocrina más frecuente en la mujer, afectando al 5-10% de la población femenina. Alrededor del 60% de estas pacientes presentan problemas de esterilidad de origen anovulatorio (2) (Fig. 1). El tratamiento de la esterilidad asociada a SP se basa en inductores de la ovulación, siendo especialmente difícil conseguir desarrollos monofoliculares, ya que estos ovarios presentan una mayor sensibilidad a aquellos fármacos y a dosis convencionales existe un mayor riesgo de desarrollo multifolicular y síndrome de hiperestimulación ovárica (SE), mayor cantidad de embarazos múltiples y aumento en la tasa de abortos (3). La mayoría de las pacientes con SP son obesas (60-80%) y presentan una resistencia aumentada a la insulina, hechos que se asocian con el fracaso terapéutico de esterilidad. El papel en la alteración de los receptores de insulina parece que juega un papel clave en la patogenia del cuadro (Fig. 2). En la mitad de los SP hay un aumento de secreción y de pulsos de hormona luteinizante (L). Este aumento de L se ha relacionado con una baja tasa de fecundación ovocitaria, con una mayor incidencia de abortos y en definitiva de un mal desarrollo reproductivo. La liberación anticipada inadecuada de L favorece la luteinización 15

2 Archivos clínicos en Medicina de la III. Casos clínicos con hmg-p en Figura 1. Anovulación precoz del ovocito y por lo tanto disminuye su calidad para la fecundación. Por este motivo de una manera generalizada se sigue usando gonadotrofinas sin actividad L para inducir la ovulación en pacientes PQ. Al incremento de L en las pacientes con SP se añade una alteración de su funcionalidad. Bergendah y Vedhuis describieron la presencia de distintas isoformas de L y mientras que en SP con índice de masa corporal (IMC) normal predominarían las isoformas ácidas con menor bioactividad, pero con mayor vida media y estabilidad a nivel del receptor, en el SP con IMC elevado predominarían las isoformas básicas con mayor bioactividad, pero con menor vida media y estabilidad en su receptor. Por lo tanto, lo fundamental no sería evitar el uso de gonadotropinas sin actividad L, sino conseguir la adecuada y necesaria funcionalidad de esta hormona durante el proceso de foliculogénesis. El objetivo del uso de los análogos antagonistas de GnR es, disminuir o iperandrogenismo vario poliquístico evitar niveles circulantes elevados de L y que se produzca un pico prematuro de L en el curso de una estimulación ovárica controlada. Los antagonistas producen una supresión inmediata y reversible de la secreción de gonadotrofinas produciendo una disminución inmediata de las concentraciones séricas de L y FS. La administración de antagonistas en cualquier tratamiento de reproducción asistida provoca una inmediata disminución de los niveles endógenos de L. En nuestro protocolo intentamos provocar de forma precoz una hipofisectomía médica con la administración desde el primer día de estimulación de un antagonista de la GnR, inicialmente en su forma depot y a partir del 5.º día en su forma diaria, con la intención de anular la secreción patológica de L que presenta la paciente con SP. Esta actuación permitiría además evitar la luteinización precoz de los folículos, fijando de un manera más precisa, el momento de la inseminación intrauterina. Algunos autores han relacionado el uso de antagonistas con una peor receptividad endo- 16

3 Inducción de la ovulación con bajas dosis de hmg-p para IA-IU en paciente con síndrome de ovario poliquístico con antagonista de GnR administrado desde el primer día de la estimulación ovárica Figura 2. 17

4 Archivos clínicos en Medicina de la III. Casos clínicos con hmg-p en metrial y con una hiperactividad mitocondrial del ovocito maduro, lo que podría afectar a la fecundación y posterior implantación, aunque otros estudios encuentran que las tasas de embarazo clínico son similares con el uso de agonistas y antagonistas de GnR. Por otro lado, en inseminación sin patología SP se ha descrito una mayor tasa de gestación con la introducción de antagonistas en los protocolos de estimulación de la ovulación, si bien el incremento del coste no ha logrado su generalización. Una vez frenada la secreción endógena de L con los antagonistas, la actividad L/hCG presente en las preparaciones de hmg-p podría ser utilizada para promover la mono-ovulación en estas pacientes, disminuyendo la incidencia de embarazos múltiples y de síndrome de hiperestimulación ovárica con al menos la misma seguridad que las presentaciones que sólo contienen FS, circunstancia ya descrita por otros autores. El uso de hmg-p se asoció con menor duración del tratamiento, menor dosis de gonadotropinas y menor coste. En los trabajos de Laura Aibar y cols., se observa una mejor tasa de gestación y de niño a término con el protocolo de antagonista más hmg-p. Filicori y cols., destacaron la actividad de la L sobre el endometrio, mejorando la receptividad endometrial, estimulando la maduración y el crecimiento del endometrio y facilitando la implantación. El hecho de que los niveles de progesterona sean menores al final de la estimulación con hmg- P también se ha relacionado con una mejor receptividad endometrial y una mayor tasa de gestaciones. De este estudio se puede deducir que las pacientes con SP que van a someterse a una IA-IU presentan mejores resultados en cuanto a tasas de embarazo con el protocolo propuesto de estimulación ovárica con hmg-p junto con la frenación hipotálamo-hipofisaria de los antagonistas de la GnR respecto al protocolo habitual con FSr, resultando además mayor coste-efectiva. De nuestra experiencia no se pueden obtener conclusiones definitivas debido al escaso número de casos, pero los buenos resultados obtenidos abren una vía de estudio prometedora en el tratamiento del SP. PRESETACIÓ DEL CAS Presentamos el caso de una pareja que consulta por esterilidad primaria de dos años de evolución. Tras realizar el estudio de esterilidad pertinente se concluye que la causa de esterilidad es una anovulación por SPQ, confirmado por la historia clínica, ecografía y analítica. Para la estimulación ovárica controlada se utilizó gonadotropina menopáusica humana altamente purificada, dosificación de 75 UI diarias (Menopur 1200) y antagonistas cetrorelix (rgalutran ) durante 1 ciclo (Fig. 3). 18

5 Inducción de la ovulación con bajas dosis de hmg-p para IA-IU en paciente con síndrome de ovario poliquístico con antagonista de GnR administrado desde el primer día de la estimulación ovárica ATECEDETES Femeninos: Mujer sana de 28 años de edad. Entre sus antecedentes destaca los familiares con abuela paterna con DM II. Madre VS y padre con alopecia. ligoamenorrea, con signos de androgenización moderados. a tomado AC durante 5 años para regular sus ciclos y mejorar su acné. IMC de 26 con MA test ligeramente elevado y niveles de insulina basal de 15. Al mismo tiempo que el tratamiento de estimulación ovárica entra dentro de un plan de modificación vital (PMV R ) que contempla ejercicio físico anaerobio de 150 semana, dieta con bajo perfil glicemico y toma de antioxidantes naturales (AÇAI-MA VIE active 1 cucharada antes de cada comida). SG normal. Masculinos: El varón es un hombre sano de 30 años, que no fuma. Sin descendencia previa. Seminograma normal. VALRACIÓ DE LA PAREJA Analítica hormonal en el día 3 del ciclo: - TS: 1,15 UI/ml - FS: 7,65 UI/ml - L: 9,32 UI/ml - Prolactina: 22,9 UI/ml - 17 beta estradiol: 60,07 Seminograma: Recuento: 64 mill/ml; movilidad progresiva (A+B) 56%; REM 9,68 millones. La muestra es la obtenida para la inseminación. TRATAMIET El tratamiento propuesto para esta pareja es inseminación artificial con semen de cónyuge y estimulación ovárica controlada con hmg-p y antagonistas desde el primer día por las razones antes expuestas. Se inicia tratamiento con Menopur UI diarias en el día dos del ciclo, y 2 2 Cl 2 Figura 3. Ac-D-al1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Tyr5- D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala

6 Archivos clínicos en Medicina de la III. Casos clínicos con hmg-p en un vial de rgalutran diario entre las 20 y las 22 horas, previa realización de una ecografía vaginal que descarta patología funcional ovárica. Tras 5 días de tratamiento se reevalúa a la paciente con ecografía transvaginal, objetivándose un endometrio. Proliferativo trilaminar de 7 mm y dos folículos en D de 13 mm y uno en el I de 12, con resto hasta una cantidad de 7-8 por ovario < de 10 mm. Se sigue controlando con eco cada 48 horas hasta que se objetiva en el día 14 de estimulación dos folículos de 21 mm y otro de 17 mm. Los niveles de estradiol en este momento son de 675 y el nivel de progesterona es de 0,8 ng/ml. Se administra UI de CG (vitrelle ) y se realizan dos IA una las 12 y otra a las 35 horas de la administración de la CG, con REM respectivos de 7 y 4,5 millones. Para el soporte de la fase lútea se pauta progesterona vaginal 600 mg/día desde el día de la inseminación. El primer ciclo de estimulación es negativo con beta a los 14 días. Se plantea un segundo ciclo, pero se espera hasta que IMC <25, lo que nos lleva tres meses. Se realiza un nuevo ciclo con un protocolo similar al anterior. Se consiguen en este caso solo dos folículos y se insemina con REM de 6 y 5 millones. Se añade estradiol en segunda fase del ciclo (Evopad 100/72 horas). La beta se hace a los 14 días y da positiva con valores de 865 observándose dos sacos gestacionales, aunque se apreció en semana 6 un solo latido. El embarazo evoluciona en este momento en semana 30 y cursa con diabetes gestacional controlada con dieta. CCLUSIES De manera generalizada se siguen usando gonadotropinas sin actividad L para inducir la ovulación en pacientes con PQ. hmg-p representa una buena alternativa para el tratamiento de estas pacientes, asociada con menor duración, menor dosis de gonadotropinas y menor coste. BIBLIGRAFÍA 1. Bergendah M, Veldhuis JD. Is there a physiological role for gonadotrophin oligosaccharide heterogeneity in humans? III. Luteinizing hormone heterogeneity: a medical physiologist's perspective. um Reprod. 2001;16(6): Aibar L et al. Inducción de la ovulación con bajas dosis de FS-P vs hmg-p para IA-IU en pacientes con síndrome de ovario poliquístico según un esquema de protocolo con antagonista de GnR administrado desde el primer día de la estimulación ovárica. Rev Iberoam Fert Rep um. 2011;28: Filicori M, Fazleabas AT, uhtaniemi I, Licht P, Rao ChV, Tesarik J et al. ovel concepts of human chorionic gonadotropin: reproductive system interactions and potential in the management of infertility. Fertil Steril Aug;84(2): Bosch E, Labarta E, Crespo J, Simón C, Remohí J, Jenkins J et al. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. um Reprod Aug;25(8): doi: /humrep/deq