4tas Jornadas de Endocrinología de Zona Norte. Marcadores Bioquímicos en el Diagnóstico de la Acromegalia

Transcripción

1 4tas Jornadas de Endocrinología de Zona Norte Marcadores Bioquímicos en el Diagnóstico de la Acromegalia Dr. Gustavo Maccallini 20 de Agosto de 2015

2 Acromegalia Enfermedad crónica, multisistémica, con cambios graduales, difícilmente diagnosticada tempranamente basado en hallazgos clínicos Se caracteriza por el aumento de concentración de Hormona de Crecimiento (GH) que estimula la producción de Factor de Crecimiento Insulino Símil tipo 1 (IGF-1)

3 Acromegalia: Características Crecimiento somático excesivo Co-morbilidades múltiples Mortalidad prematura Desfiguración física

4 Morbilidad y mortalidad en la Acromegalia son consecuencia de: La compresión del tumor Del exceso de GH/IGF-1 Efectos secundarios relacionados al tratamiento

5 Acromegalia: Hallazgos Clínicos Efectos sistémicos de exceso de GH/IGF-1 Cambios faciales morfológicos: agrandamiento de nariz, prognatismo, ensanchamiento maxilar, separación dientes, macroglosia Cambios en piel y tejidos blandos: incremento de sudor, piel grasa, hipertrofia de tejidos blandos Complicaciones respiratorias: apnea de sueño, obstrucción de vías aéreas superiores Complicaciones osteoarticulares: artropatía, osteoartritis Complicaciones cardiovasculares: cardiomiopatía hipertrófica, disfunción endotelial Complicaciones metabólicas: intolerancia a la glucosa, Diabetes Mellitus

6 Hipotálamo GHRH Somatostatina Hipófisis GH Hígado IGF-1

7 Hipotálamo GHRH Somatostatina Hipófisis GH Hígado IGF-1

8 Marcadores Bioquímicos en Acromegalia Medición de IGF-1 y GH

9 Características de IGF-1 IGF-1 péptido con estructura homóloga a Proinsulina Síntesis hepática y tejidos periféricos Estimula el crecimiento, potencia la acción de insulina y regula la proliferación celular Concentraciones máximas en el adulto joven Disminución lenta y progresiva con aumento de la edad en el adulto

10 Medición de IGF-1 en el Diagnóstico de Acromegalia Marcador integrado de secreción de hormona de crecimiento (GH) Exhibe relación log/lineal con los niveles de GH Vida media de 15 horas, niveles relativamente estables La unión a proteínas transportadoras extiende vida media

11 Marcadores bioquímicos en Acromegalia Nivel de IGF-1 Normal, excluye el diagnóstico de Acromegalia

12 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia: Medición de IGF-1 Disminuyen con la edad después de adolescencia Los niveles deben ser evaluados en relación a intervalos de referencia apropiados a la edad

13 ng/ml Intervalos de Referencia de IGF-1 por Rango de Edad en Adultos método ICMA Siemens

14 Marcadores Bioquímicos en Acromegalia - GH Patrón de secreción relacionado al sueño Secreción de tipo pulsátil Valores basales elevados de GH deben ser confirmados con prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa

15 Perfil de Secreción de Hormona de Crecimiento Chanson P, Orph J Rare Dis 2008; 3:17

16 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Medición de Hormona de Crecimiento No recomendado medir GH en muestras al acecho para diagnóstico de acromegalia En pacientes con IGF-1 elevada o dudosa, recomendación de confirmación diagnóstico con Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTOG) con dosaje de GH en todos los puntos Falla de inhibición de GH < 1,0 ng/ml Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

17 ng/ml Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTOG) en el Diagnóstico de Acromegalia En Sujetos Normales existe una inhibición de la concentración de GH mediado por Hiperglucemia Medición basal y a los 30, 60, 90 y 120 minutos. 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 Medir Glucemia y GH en todos los puntos. 0,4 0,2 0 Basal 30 min 60 min 90 min 120 min

18 ng/ml Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTOG) en el Diagnóstico de Acromegalia En Sujetos Normales existe una inhibición de la concentración de GH mediado por Hiperglucemia Medición basal y a los 30, 60, 90 y 120 minutos. 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 Medir Glucemia y GH en todos los puntos 0,4 0,2 0 Basal 30 min 60 min 90 min 120 min Shibasaki T, Life Sci 1989; 44:

19 GH en Prueba de Tolerancia a la Glucosa en Acromegalia Falla en la supresión normal de GH en PTOG es característico en los pacientes con Acromegalia activa Tipos de Respuesta: -- Sin cambios -- Supresión parcial -- Incremento paradójico Lawrence A, J Clin Endocrinol Metab 1970; 31:

20 ng/ml ng/ml 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 GH en Prueba de Tolerancia a la Glucosa en Acromegalia Sujetos Sanos Basal 30 min 60 min 90 min 120 min 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Pacientes Acromegálicos Supresión Parcial Basal 30 min 60 min 90 min 120 min

21 ng/ml ng/ml GH en Prueba de Tolerancia a la Glucosa en Acromegalia 5 Pacientes Acromegálicos Supresión Parcial 14 Pacientes Acromegálicos Falta de Respuesta Basal 30 min 60 min 90 min 120 min 0 Basal 30 min 60 min 90 min 120 min

22 Evolución de las Mediciones Hormonales Desarrollo de métodos competitivos Desarrollo de métodos no competitivos que utilizan Acs. Monoclonales. Mejoramiento en especificidad Incorporación de señales no radiactivas de alta actividad específica. Aumento de sensibilidad Introducción de sistemas automáticos de procesamiento

23 Sistemas de Medición Marca Radioactiva: RIA/IRMA Marca Enzimática: EIA/ELISA Marca Fluorescente: FIA/IFMA Marca Quimioluminiscente QLIA/ICMA

24 Ensayos Inmunométricos Sistemas IMA Fase sólida Ac. Captura GH Ac. Señal Señal

25 Medición de IGF-1 en Suero Fase sólida Ac. Captura IGF-1 Ac. Señal Señal Los fabricantes desarrollan ensayos con diferentes Acs Monoclonales Liberación de proteínas transportadoras (IGF-BP) Diferencias en estandarización de métodos: WHO IRR 87/518 WHO IRR 02/254 (IGF rh)

26 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Medición de IGF-1 Existe significativa variabilidad entre métodos Necesidad de conocer el método utilizado Uso de valores de referencia específicos de método Los resultados en un método no pueden ser extrapolados a otro método diferente

27 Programas de Armonización Armonización TSH T4 Libre T4 Total PTH Insulina LH Hormona de Crecimiento IGF-1 Organización IFCC IFCC IFCC IFCC IFCC/ADA IFCC IFCC IFCC

28 Porqué es importante Estandarizar/Armonizar métodos? Seguridad del paciente Guías Clínicas Confianza del paciente Registros electrónicos de resultados

29 ng/ml Variabilidad de Resultados de IGF-1 Programa de Evaluación Externa CAP IDS DiaSorin Siemens BGS-02 0 BGS-03 0 BGS-01

30 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Recomendación de medición de niveles de IGF-1 en pacientes con manifestaciones clínicas de acromegalia, especialmente manifestaciones faciales y acrales Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

31 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Medición de IGF-1 Recomendación de medir IGF-1 para descartar acromegalia en un paciente con masa hipofisaria documentada Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

32 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Sugerencia de medición de niveles de IGF-1 en pacientes sin manifestaciones clínicas de acromegalia, pero con condiciones asociadas: Síndrome de apnea de sueño Diabetes Mellitus tipo 2 Artritis debilitante Síndrome de Túnel Carpiano Hiperhidrosis Hipertensión arterial Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

33 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Medición de IGF-1 Resultados Falsos Negativos Malnutrición Falla renal Falla hepática Infección severa Diabetes mellitus pobremente controlada Tratamiento con Estrógenos orales Resultados Falsos Positivos Etapa final de Adolescencia Embarazo Caregaro L, Clin Nutr 2001; 20: Weber M, Hormone Res 2002;57:

34 Problemas asociados con la medición de IGF-1 1) Disponibilidad inadecuada de valores de referencia ajustados por edad 2) Dificultad en comparar resultados entre laboratorios que utilizan métodos diferentes

35 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Medición de GH Falta de armonización de resultados entre métodos Baja reproducibilidad entre laboratorios y métodos

36 ng/ml 16 Variabilidad de Resultados de Hormona de Crecimiento Resultados de Programa de Control de Calidad Externo Muestra 6, Ciclo 12 EQAS Roche Cobas 6000 Roche Cobas e411 Beckman Coulter Unicel Beckman Coulter Access IDS DiaSorin Siemens Immulite 2000 (98/574) Siemens Immulite 1000 Siemens Immulite 2000

37 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Medición de GH Resultados Falsos Positivos en PTOG (falla de Supresión) Intolerancia a la Glucosa Diabetes Mellitus Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Anorexia nerviosa Malnutrición Obesidad Resultados Falsos Positivos Muestras aisladas Stress Enfermedad renal crónica Falla hepática Diabetes mellitus Malnutrición Freda P, Growth Horm IGF Res 2003;13:

38 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia IGF-1 Elevada y Nadir de GH Mayor de 1,0 ng/ml IGF-1 Elevada y Nadir de GH Normal IGF-1 Normal y Nadir de GH Mayor de 1,0 ng/ml IGF-1 Normal y Nadir de GH Normal

39 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Objetivo del tratamiento Normalización bioquímica Reducción de riesgo de mortalidad Atenuación de síntomas Control de la masa del tumor Mantenimiento de función hipofisaria

40 Diagnóstico Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Remisión Quirúrgica IGF-1 Normal IGF-1 Elevada GH Elevada GH nadir en PTOG > 1,0 ng/ml Tratamiento Quirúrgico GH Menor de 0,1 ng/ml Control IGF-1 Normal GH Mayor de 0,4 y menor de 1,0 ng/ml. Realizar PTOG Enf Activa IGF-1 Elevada GH nadir Mayor de 1,0 en PTOG

41 Después de cirugía, sugerencia de medir IGF-1 y GH acecho a las 12 semanas o con posterioridad Sugerencia de medir GH en PTOG en pacientes con concentración de GH mayor de 1,0 ng/ml Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

42 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Manejo del paciente en el tratamiento Sugerencia de IGF-1 Normalizada para control de acromegalia Sugerencia de GH Acecho < 1,0 ng/ml como objetivo terapéutico Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

43 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Tratamiento Quirúrgico Remisión de enfermedad Medición anual de IGF-1 y GH acecho Considerar PTOG Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

44 Terapia médica en Acromegalia Recomendación de terapia médica en paciente con enfermedad persistente después de la cirugía -- Enfermedad Significativa Ligandos del Receptor de Somatostatina Antagonista del Receptor de GH -- Enfermedad Moderada Agonista Dopaminérgico Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

45 Tratamiento Médico en Acromegalia Terapia Marcador Bioquímico Ligandos del Receptor de Somatostatina Antagonista del Receptor de GH Agonista Dopaminérgicos Radioterapia IGF-1 y GH IGF-1 IGF-1 GH en PTOG IGF-1 GH en PTOG Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

46 Diagnóstico Bioquímico de Acromegalia Manejo del paciente en el tratamiento Sugerencia de mantener el mismo método para GH/IFG-1 en el mismo paciente a lo largo del seguimiento Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

47 GH menor de 1,0 ng/ml e IGF-1 Normal se correlacionan con reducción del riesgo de mortalidad Katznelson L, J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11):

48 Composición de un resultado de laboratorio Resultado de la muestra Valor verdadero Variabilidad Pre-analítica (estimada como irrelevante) Bias Analítico Variabilidad Biológica Intrínseca (una constante) Variabilidad analítica (imprecisión analítica total) VARIABILIDAD TOTAL Variabilidad Analítica (imprecisión analítica total) + Bias Analítico = ERROR TOTAL

49 Tipos de Errores en la Medición Incremento en error aleatorio Valor Verdadero Desvío sistemático Desempeño analítico estable Tamaño del error 0 Tamaño del error

50 Variabilidad Biológica

51 Variabilidad Biológica y Valores de Referencia IGF-1 tiene Variabilidad intra-individual baja en relación a la Variabilidad inter-individual CVI : 14,6 % CVG : 45,4 % Indice de Individualidad Bajo - CV I/CV G:0,32 Valores de Referencia Poblacional pueden limitar la utilidad de IGF-1 en el Seguimiento de pacientes Acromegálicos

52 Reporte de Resultados Intervalos de Referencia adecuados Evaluación inicial Para monitoreo de resultados. Cambios y Respuesta a tratamientos (Indices de Individualidad bajos) Mínimo cambio significativo VRC = (CV I 2 + CV A 2 ) Cv I = Variabilidad biológica Intraindividual CV A = Variabilidad Analítica Mínima diferencia entre dos resultados sucesivos en un individuo que puede ser considerado para reflejar un cambio real

53 Muchas gracias por su atención