Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I LADME. Análisis farmacocinético. Biodisponibilidad y bioequivalencia.

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1 Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética Volumen I LADME. Análisis farmacocinético. Biodisponibilidad y bioequivalencia.

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3 Tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética Volumen I LADME. Análisis farmacocinético. Biodisponibilidad y bioequivalencia. José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) Profesor Titular de Universidad Departamento de Arquitectura de computadores y automática Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense

4 José Doménech Berrozpe José Martínez Lanao Concepción Peraire Guitart (eds.) EDITORIAL SÍNTESIS, S. A. Vallehermoso, Madrid Teléfono: Depósito legal: M ISBN: ISBN obra completa: Impreso en España - Printed in Spain Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A.

5 Índice RELACIÓN DE AUTORES PRÓLOGO DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA PARTE I ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA 1. FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINÉTICA Introducción Conceptos básicos en biofarmacia Conceptos básicos en farmacocinética Conclusiones Cuestiones y problemas ABSORCIÓN DE FÁRMACOS Introducción Vías de administración y acceso de los fármacos a la circulación sistémica Estructura y composición de las membranas absorbentes Circulación y procesos de reabsorción de fármacos Procesos de pérdida durante la absorción Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos Difusión por membrana lipoidea y por poros acuosos... 58

6 6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Mecanismos especializados de transporte Secreción activa mediada por la glicoproteína P Otros mecanismos de absorción Predicción de la absorción en el desarrollo de fármacos Teoría del ph-reparto y su cuantificación Teorías compartimentales y modelos biofísicos de absorción gastrointestinal Cuestiones y problemas DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL ORGANISMO Introducción Definición y conceptos fisiológicos relacionados Fluidos y espacios acuosos corporales Volumen de distribución aparente Velocidad y grado de distribución tisular: factores condicionantes Factores tistulares Grado de vascularización del tejido Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto Permeabilidad de las membranas Unión a proteínas plasmáticas Tipos de proteínas plasmáticas Cinética de la unión a proteínas Métodos de cuantificación del grado de unión Espacios corporales especiales desde el punto de vista de distribución Sistema Nervioso Central (SNC) Barrera placentaria Factores fisiopatológicos que modifican la distribución Factores fisiológicos Factores patológicos Cuestiones y problemas METABOLISMO DE FÁRMACOS Introducción Concepto y características generales Importancia farmacocinética y farmacodinámica Tipos de metabolitos Metabolismo de capacidad limitada Metabolismo hepático Fisiología del hígado Tipos de reacciones metabólicas Sistema CYP Reacciones de conjugación Metabolismo extrahepático

7 ÍNDICE Metabolismo presistémico Concepto y tipos Significación clínica del efecto de primer paso Factores que afectan al metabolismo Factores genéticos Factores fisiológicos o endógenos Factores ambientales o externos Inducción del metabolismo Inhibición del metabolismo Métodos de estudio Estudios in vitro Estudios in vivo Sustratos para evaluar la actividad in vivo Cuestiones y problemas EXCRECIÓN DE FÁRMACOS Introducción Excreción renal Anatomofisiología del riñón Mecanismos de excreción renal Influencia de los mecanismos de excreción en el aclaramiento renal Factores fisiopatológicos que modifican la excreción renal Excreción biliar Anatomofisiología del hígado Mecanismos de excreción biliar Factores que influyen en la excreción biliar Ciclo enterohepático Excreción salival Excreción pulmonar Excreción láctea o mamaria Otras vías secundarias de excreción Implicaciones terapéuticas de los procesos de excreción Farmacológicas Toxicológicas Farmacocinéticas Cuestiones y problemas ACLARAMIENTO Introducción Concepto Tipos de aclaramiento

8 8 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Aclaramiento hepático Aclaramiento renal Aclaramiento pulmonar Estimación del aclaramiento Aclaramiento total Aclaramientos parciales Aclaramiento como parámetro farmacocinético Cuestiones y problemas PARTE II ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS ÚNICAS 7. ADMINISTRACIÓN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE Introducción Inconvenientes del tratamiento cinético compartimental Filosofía del tratamiento farmacocinético no compartimental Administración de bolus intravenoso Cálculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos Semivida biológica Área bajo la curva de niveles plasmáticos Concepto de tiempo medio de residencia (MRT) Los momentos estadísticos aplicados a la farmacocinética Cálculo del tiempo medio de residencia Volumen de distribución y aclaramiento plasmático Cálculo del volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros farmacocinéticos compartimentales Diferencias conceptuales entre semivida de eliminación (t 1/2 ) y tiempo medio de residencia (MRT) Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE Constante de velocidad de eliminación y semivida biológica Área bajo la curva de niveles plasmáticos Volumen de distribución y aclaramiento plasmático Valores de C max y t max Tiempo medio de residencia extravasal (MRT e.v. ) Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros farmacocinéticos compartimentales

9 ÍNDICE Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia en el lugar de absorción (MAT) y C max y t max Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA: MODELO INDEPENDIENTE Introducción Curva de nivel plasmático Fase de infusión Fase post-infusión: caída de niveles plasmáticos Cálculo de parámetros farmacocinéticos Aclaramiento plasmático Semivida de eliminación Tiempo medio de residencia Volumen de distribución Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario Cuestiones y problemas ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARTIMENTAL. ADMINISTRACIÓN POR BOLUS INTRAVENOSO Introducción Modelo monocompartimental Esquema, expresión matemática y representación gráfica Constante de velocidad de eliminación (k e ) Semivida biológica de eliminación (t 1/2 ) Volumen de distribución (V d ) Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC) Aclaramiento plasmático (CL p ) Relaciones entre aclaramiento plasmático, área bajo la curva de niveles plasmáticos y volumen de distribución Influencia de la dosis, de la semivida biológica, del volumen de distribución y del aclaramiento plasmático en el perfil de las curvas de niveles plasmáticos frente al tiempo Modelo bicompartimental Esquema, expresión matemática y representación gráfica Estimación de las constantes de velocidad de disposición por el método de los residuales Cálculo de las microconstantes Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC ) Semivida biológica de eliminación Volúmenes de distribución Aclaramiento plasmático

10 10 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Cantidad de fármaco en organismo Parametrización del modelo bicompartimental con parámetros fisiológicos Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL Introducción Modelo monocompartimental Modelo monocompartimental. Morfología y significación de las curvas de niveles plasmáticos Período de latencia Área bajo la curva de niveles plasmáticos Cálculo de las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos en función del tiempo Cálculo de C max y t max Estimación de la constante de velocidad de absorción Función de Bateman Consideraciones acerca del proceso de absorción Fenómeno flip-flop Estimación de las cantidades de fármaco en organismo Efecto de los cambios en los parámetros de absorción, volumen de distribución, aclaramiento plasmático y biodisponibilidad Modelo bicompartimental Morfología de las curvas de niveles plasmáticos Cálculo de C max y t max Período de latencia Área bajo la curva de niveles plasmáticos Estimación de la constante de velocidad de absorción por el método de los residuales Cálculo de la constante de velocidad de absorción conocidos los parámetros farmacocinéticos estimados por vía intravenosa (método de Loo y Riegelman) Cálculo del período de latencia Curvas de cantidad de fármaco en organismo y en los lugares de absorción Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA: APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL Introducción Modelo monocompartimental

11 ÍNDICE Fase de infusión Fase post-infusión Cálculo de parámetros farmacocinéticos Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario Modelo bicompartimental Fase de infusión Fase post-infusión Cálculo de parámetros farmacocinéticos Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario Cuestiones y problemas ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DE LOS METABOLITOS Introducción Convenciones y símbolos utilizados Modelos farmacocinéticos más comunes Cadena metabólica Efecto de primer paso Ciclo enterohepático Conceptos generales Compartimiento Momentos estadísticos Tiempo medio de tránsito y tiempo medio de residencia Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas en estado estacionario Tiempos medios no corregidos Cadenas metabólicas Semividas biológicas medias Fracciones metabolizadas Fracciones excretadas por la orina Interpretación de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo Análisis gráfico de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo Efecto de primer paso hepático Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus Administración oral Tasa de extracción hepática Análisis de los momentos Aclaramiento plasmático y tasa de extracción Tiempos medios de residencia en el sistema y estado estacionario Análisis de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo Conclusión Consideraciones matemáticas Conceptos básicos de álgebra lineal

12 12 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Resolución de un modelo farmacocinético con álgebra computacional Cuestiones y problemas CINÉTICA DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE FÁRMACOS Introducción: mecanismos de excreción renal Curvas de excreción urinaria distributivas o directas Velocidad de excreción Construcción de las curvas distributivas Significación farmacocinética Ecuaciones y su representación gráfica Curvas acumulativas de excreción urinaria Construcción de curvas acumulativas Ecuaciones y su representación gráfica Cálculo de los valores asintóticos U Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria Cuestiones y problemas PARTE III ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS MÚLTIPLES 15. CINÉTICA DE LAS DOSIS MÚLTIPLES Introducción Modelo monocompartimental Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero) Administración extravascular con absorción de primer orden Modelo bicompartimental Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero) Administración extravascular con absorción de primer orden Cuestiones y problemas REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN Introducción Conceptos Administración continua: infusión intravenosa Administración intermitente Selección del intervalo de dosificación Selección de la dosis de mantenimiento Utilización de la concentración media Cálculo de la dosis de choque

13 ÍNDICE Formulaciones de liberación retardada Administración de fármacos en regímenes de dosis múltiples irregulares Cuestiones y problemas PARTE IV LIBERACIÓN DE FÁRMACOS 17. CRIBADO BIOFARMACÉUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS Y ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN Introducción El cribado fisicoquímico y biofarmacéutico en la etapa de descubrimiento de fármacos Proceso de cribado: justificación y objetivos Cribado fisicoquímico, biofarmacéutico y toxicológico (ADMET) Integración de resultados Preformulación Objetivos y etapas Caracterización del fármaco en estado sólido Caracterización del fármaco en disolución Estudios de estabilidad Compatibilidad con excipientes Perfil ADMET Cuestiones y problemas CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE FÁRMACOS El sistema de clasificación biofarmacéutica Definición de las magnitudes adimensionales A n, D n y D o Clases del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) e implicaciones farmacéuticas Clasificación de permeabilidad: aproximaciones experimentales Estudios farmacocinéticos en el hombre Métodos de permeabilidad intestinal Validez de los resultados Clasificación de solubilidad, determinación experimental Solicitudes de bioexención: bioequivalencia in vitro Extensiones y aplicaciones futuras del BCS Cuestiones y problemas

14 14 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I 19. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RÁPIDA Introducción Velocidad de disolución in vitro: objetivos y metodología Cinética de la disolución: parametrización de las curvas Formas farmacéuticas de liberacion rápida Parámetros puntuales empíricos Parámetros funcionales Parámetros no funcionales: modelo independiente de la cinética del proceso Parámetros modelo independientes para la comparación de perfiles de disolución Tratamiento de los datos experimentales Estudio de la cinética de velocidad de disolución con la que se ha desarrollado el proceso Estudio estadístico comparativo de los datos en los ensayos de disolución Cuestiones y problemas FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA Introducción Terminología Ventajas e inconvenientes de los sistemas orales de liberación modificada Ventajas Inconvenientes Consideraciones en el diseño de sistemas orales de liberación modificada Estudios de velocidad de liberación/disolución de sistemas de liberación modificada Metodología para el estudio de la velocidad de liberación/disolución Mecanismos de liberación y modelos de ajustado Parámetros amodelísticos Tratamiento de los datos experimentales y estudio estadístico Concepto y cálculo de los coeficientes de difusión early time (D E ) y late time (D L ) Concepto Cálculo Cuestiones y problemas BIODISPONIBILIDAD Introducción Concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad Objetivos de los estudios de biodisponibilidad Principales parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios de biodisponibilidad

15 ÍNDICE Parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis únicas Parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis múltiples Factores que influyen en la biodisponibilidad Determinación de la biodisponibilidad Determinación de la biodisponibilidad en magnitud Corrección de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de diferencias aleatorias en el aclaramiento plasmático del fármaco entre las dos administraciones Determinación de la biodisponibilidad a partir de dosis múltiples Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos de excreción urinaria Determinación de la biodisponibilidad en aquellos casos en los que el comportamiento farmacocinético es no lineal Determinación de la biodisponibilidad en presencia de un ciclo enterohepático Determinación de la biodisponibilidad en velocidad Cuestiones y problemas ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA Introducción Definiciones Circunstancias que obligan a la realización de estudios de bioequivalencia Medicamentos que contienen principios activos nuevos Medicamentos que contienen principios activos aprobados Exenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) Requisitos que se deben cumplir para obviar la realización de estudios de bioequivalencia Características relacionadas con el principio activo Características relacionadas con la forma de dosificación Diseño, realización y evaluación de los estudios de bioequivalencia Diseño del estudio Tamaño muestral y potencia estadística Medicamento de referencia y medicamento de ensayo Individuos participantes en el estudio Cuestiones y problemas ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIÓN DEL ESTUDIO Introducción Características a investigar

16 16 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis del mismo fármaco Determinación analítica Evaluación de los estudios de bioequivalencia Fármacos con estrecho margen terapéutico Fármacos de alta variabilidad Presentación de los resultados y preparación del informe final del estudio de bioequivalencia Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia Cuestiones y problemas BIBLIOGRAFÍA ÍNDICE DE TÉRMINOS

17 Relación de autores EDITORES: Doménech Berrozpe, José Catedrático en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Martínez-Lanao, José Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Peraire Guitart, Concepción Profesora Titular del Departamento de en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. COLABORADORES: Alonso González, Ana Celia Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Álvarez Lorenzo, Carmen Isabel Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Bermejo Sanz, María del Val Catedrática del Departamento de Ingeniería (Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica) en la Universidad Miguel Hernández de Elche. Calpena Campmany, Ana Cristina Profesora Titular del Departamento de en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Casabó Alós, Vicente G. Catedrático del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Cendrós Carreras, José M.ª Profesor Asociado del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéu-

18 18 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I tica en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Colino Gandarillas, Clara Isabel Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Colom Codina, Helena Profesora Titular del Departamento de en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Concheiro Nine, Ángel Catedrático del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Santiago de Compostela. Díez Martín, Ignacio Profesor Asociado del Departamento de en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Escribano Ferrer, Elvira Profesora Titular del Departamento de en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Garrigues Pelufo, Teresa M.ª Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. González Alonso, Isabel Profesora Titular y colaboradora del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Universidad de Salamanca. González López, Francisco Profesor Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Lauroba Viladrosa, Jacinto Profesor Titular del Departamento de en la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Universidad de Barcelona. Llabrés Martínez, Matías Catedrático del Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de La Laguna. Martín Villodre, Adela Catedrática Honoraria del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Merino Sanjuán, Matilde Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

19 RELACIÓN DE AUTORES 19 Merino Sanjuán, Virginia Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Nacher Alonso, Amparo Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Obach Vidal, Rosendo Excedencia de profesor Titular en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona. Peris Ribera, José Esteban Profesor Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia. Sánchez Navarro, Amparo Catedrática del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Santos Buelga, Dolores Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Salamanca. Santoveña Estévez, Ana M.ª Profesora Titular del Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de La Laguna. Torres Molina, Francisca Profesora Titular del Departamento de en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Valencia.

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