UNIVERSIDAD SIMÓN BOLIVAR DECANATO DE ESTUDIOS DE POSTGRADO COORDINACIÓN DE POSTGRADO EN CIENCIAS DE LOS ALIMENTOS Y NUTRICIÓN MAESTRÍA EN NUTRICIÓN

Transcripción

1 UNIVERSIDAD SIMÓN BOLIVAR DECANATO DE ESTUDIOS DE POSTGRADO COORDINACIÓN DE POSTGRADO EN CIENCIAS DE LOS ALIMENTOS Y NUTRICIÓN MAESTRÍA EN NUTRICIÓN ADIPONECTINA SÉRICA EN ADULTOS NORMOPESO, CON SOBREPESO U OBESIDAD Y SU RELACIÓN CON RIESGO CARDIOVASCULAR Trabajo de Grado por Berinna B. Briceño Díaz Caracas, febrero 2015

2 i UNIVERSIDAD SIMÓN BOLIVAR DECANATO DE ESTUDIOS DE POSTGRADO COORDINACIÓN DE POSTGRADO EN CIENCIAS DE LOS ALIMENTOS Y NUTRICIÓN MAESTRÍA EN NUTRICIÓN ADIPONECTINA SÉRICA EN ADULTOS NORMOPESO, CON SOBREPESO U OBESIDAD Y SU RELACIÓN CON RIESGO CARDIOVASCULAR PROYECTO DE TRABAJO DE GRADO PRESENTADO A LA UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR POR: BERINNA B. BRICEÑO DÍAZ Como requisito parcial para optar al título de Maestría en: NUTRICIÓN Realizado con la asesoría de Prof. Mary Lares Prof. Diamela Carías Caracas, febrero 2015

3

4 iii DEDICATORIA A ti Dios por bendecirme cada día de mi vida y por darme fuerza para culminar este reto. A mis queridos padres, Mirna y Bering, que me inculcaron valores casi extintos en la actualidad. A mi hermana María Gabriela, a mi tía Maritza y mis queridos primos María Alejandra, Johnny y María Victoria que siempre me alentaron a continuar y tuvieron confianza en mí. A mis verdaderos amigos que estuvieron presentes en los momentos que los necesité para darle culminación a este proyecto.

5 iv AGRADECIMIENTOS Gracias a Dios y al Universo por guiarme por el camino del amor y la verdad. Gracias a mi querida tutora Mary Lares, por su sencillez y humildad al compartir conmigo su valioso tiempo y sus conocimientos. Gracias a mi co-tutora Diamela Carías, por su paciencia y apoyo en la realización de este trabajo de grado. Gracias a la Cnel. Dra. Sara Brito por su aprobación y colaboración con las instalaciones del Servicio de Endocrinología y del Laboratorio de Investigaciones Endocrinológicas del Hospital Militar Dr. Carlos Arvelo. Gracias al Proyecto de Investigaciones del CDCH-PG /2. Gracias a la Universidad Simón Bolívar por permitir mi ingreso a esta prestigiosa institución. Y a todos mis amigos, colegas y colaboradores que me brindaron su apoyo en el desarrollo de este trabajo. Dios les bendiga y les de larga vida

6 v UNIVERSIDAD SIMÓN BOLIVAR DECANATO DE ESTUDIOS DE POSTGRADO COORDINACIÓN DE POSTGRADO EN CIENCIAS DE LOS ALIMENTOS Y NUTRICIÓN MAESTRÍA EN NUTRICIÓN ADIPONECTINA SÉRICA EN ADULTOS NORMOPESO, CON SOBREPESO U OBESIDAD Y SU RELACIÓN CON RIESGO CARDIOVASCULAR RESUMEN Por: Briceño Díaz, Berinna Berenice N Carnet: Tutor: Mary Lares Co-tutor: Diamela Carías Febrero, 2015 La adiponectina es una hormona proteica secretada principalmente por adipocitos y en menor grado por otros tipos celulares como osteoblastos, músculo esquelético y cardiomiocitos. Tiene efectos sensibilizadores a la acción de la insulina y de protección cardiovascular. En diversos estudios se ha encontrado que una concentración de adiponectina 4,0 µg/ml está asociada con un mayor riesgo de sufrir un primer episodio cardiovascular. El presente estudio tuvo como objetivo determinar los niveles séricos de adiponectina y su relación con factores de riesgo cardiovascular en adultos jóvenes normopeso, con sobrepeso u obesidad. Se evaluaron 73 personas aparentemente sanas (54,79% mujeres y 45,21% hombres), entre 22 y 40 años de edad. Se midió el peso, la talla, circunferencia de cintura (CC), presión arterial sistólica y diastólica, perfil lipídico, glicemia en ayunas, insulina basal, creatinina, y adiponectina sérica. Se calculó el índice de masa corporal (IMC), el HOMA (Homeostasis Model Assessment), y algunos índices de riesgo cardiovascular. De los adultos evaluados, 39,73% resultaron normopeso, 28,77% con sobrepeso, y 31,51% eran obesos. Se encontraron correlaciones altas y positivas entre el IMC y la CC (r= 0,92; p< 0,01) y el HOMA (r=0,71; p<0,01). El colesterol No HDL presentó niveles elevados en los grupos con sobrepeso y obesidad, respecto a los adultos normopeso, mientras que la relación TG/HDL fue alta en el grupo con obesidad en relación a los otros dos grupos de estudio. Los obesos mostraron niveles significativamente más elevados de glicemia, insulina y valores de HOMA, en comparación con los adultos normopeso o con sobrepeso. El grupo normopeso, tanto mujeres como hombres, presentaron los mayores niveles de adiponectina, mientras que los valores más bajos se encontraron en el grupo con obesidad. Adicionalmente, se encontraron asociaciones negativas y significativas entre la adiponectina y el IMC, CC, HOMA, triglicéridos e índices de riesgo cardiovascular, mientras la relación fue positiva y significativa con el c-hdl. Los valores de adiponectina resultaron mayores en las mujeres en relación a los hombres. En conclusión, los bajos niveles de adiponectina observados en el grupo con obesidad, asociados a otros factores de riesgo como hipertrigliceridemia, valores elevados del colesterol no HDL y resistencia a la insulina, pueden predisponer a dicho grupo de adultos, a un mayor riesgo cardiometabólico. Palabras clave: Adiponectina, resistencia a la insulina, sobrepeso, obesidad, riesgo cardiovascular. Estudiante: Berinna Briceño Díaz Tutor: Prof. Mary Lares Cotutor: Prof. Diamela Carías

7 vi ÍNDICE DEDICATORIA... iii AGRADECIMIENTOS... iv RESUMEN...v ÍNDICE... vi ÍNDICE DE FIGURAS... viii ÍNDICE DE TABLAS... ix INTRODUCCIÓN Enfermedades Cardiovasculares Riesgo Cardiovascular (RCV) Factores de Riesgo Cardiovascular (RCV) (Rubio y col., 2004) Estratificación del riesgo (Rubio y col., 2004) La Obesidad como factor de Riesgo Cardiovascular Las Adipocitoquinas Adiponectina: Estructura, Síntesis, Concentración plasmática Relación entre Adiponectina y Riesgo Cardiovascular Resistencia a la Insulina (RI) Propiedades Antiinflamatorias de la Adiponectina Importancia clínica de la Adiponectina Factores Intrínsecos que afectan los valores de Adiponectina Factores Extrínsecos que afectan los valores de Adiponectina...22 OBJETIVOS Objetivo General Objetivos Específicos...24 MATERIALES Y MÉTODOS Tipo de Estudio y Muestra...25

8 vii 3.2. Variables Bioquímicas Puntos de corte para evaluar riesgo cardiovascular Variables e Indicadores Antropométricas Valores de referencia de los indicadores antropométricos Variable Clínica Valores de referencia para la variable clínica Análisis Estadístico...30 RESULTADOS Y DISCUSIÓN Descripción de la muestra Variables Antropométricas y Clínicas Variables Bioquímicas...41 CONCLUSIONES...60 RECOMENDACIONES...61 REFERENCIAS...62 ANEXOS

9 viii ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1.1. Mecanismo de acción de la adiponectina sobre la sensibilidad a la insulina en el hígado y el tejido muscular esquelético. AMPK: 5 -AMP cinasa; G6Pasa: glucosa 6-fosfatasa (Palomer y col., 2005). 17 Figura 1.2. Efecto antiaterogénico de la Adiponectina (Palomer y col., 2005). 18 Figura 4.1. Prevalencia de adultos normopeso, con sobrepeso u obesidad según género Figura 4.2. Correlación entre IMC e índice HOMA de los sujetos en estudio Figura 4.3. Correlación entre IMC y Circunferencia de Cintura en los sujetos de estudio. 38 Figura 4.4. Correlación entre presión arterial sistólica e índice HOMA de los sujetos en estudio Figura 4.5. Correlación entre Índice HOMA y Circunferencia de Cintura de los sujetos en estudio Figura 4.6. Distribución por género e IMC de valores promedio de adiponectina de los sujetos en estudio 51 Figura 4.7. Correlación entre valores de adiponectina e IMC de los sujetos en estudio. 54 Figura 4.8. Correlación entre valores de adiponectina e Índice HOMA de los sujetos en estudio... 56

10 ix ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1.1. Frecuencia para la valoración del riesgo cardiovascular (Iglesias y col., 2008)...2 Tabla 1.2. Factores de Riesgo Cardiovascular (Rubio y col., 2004)..3 Tabla 4.1. Promedio de las variables antropométricas y clínicas de los sujetos en estudio según su diagnóstico nutricional Tabla 4.2. Promedio de las variables lipídicas de los sujetos en estudio según su diagnóstico nutricional 42 Tabla 4.3. Promedio de los marcadores de riesgo cardiometabólico de los sujetos en estudio según su diagnóstico nutricional Tabla 4.4. Promedio de las variables diagnósticas de Resistencia a la Insulina (RI) de los sujetos en estudio según su diagnóstico nutricional.. 47 Tabla 4.5. Valores promedio de la Adiponectina de los sujetos en estudio según su diagnóstico nutricional Tabla 4.6. Resultados de las correlaciones entre la adiponectina y los diferentes factores de riesgo cardiovascular y la Resistencia a la Insulina (RI)

11 1 INTRODUCCIÓN 1.1 Enfermedades Cardiovasculares Las enfermedades cardiovasculares (ECV) constituyen la primera causa de mortalidad a nivel mundial. En la actualidad, las enfermedades cardiovasculares y metabólicas son consideradas como las pandemias de mayor impacto en la población mundial, representando las dos primeras causas de morbilidad y mortalidad global. Solo para el año 2000 ocurrieron 17 millones de muertes en el mundo por enfermedad cardiovascular y para este mismo año se estimó que existían más de 35 millones de personas adultas con diabetes mellitus (DM) en el continente americano; de esta cantidad, el 54%, es decir 19 millones de personas, viven en América Latina y el Caribe (Falcón y col., 2007). En Venezuela, para el año 2008, las enfermedades cardiovasculares ocuparon el primer lugar de las 25 principales causas de muerte en ambos sexos, y entre 65 y 74 años representó el 31% de las muertes (OMS, 2011). Los principales factores de riesgo para el desarrollo de ECV incluyen la obesidad, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia y estilo de vida inadecuado (Becerra y col., 2009). En el estudio Cardiovascular Risk Factor Multiple Evaluation in Latin America (CARMELA) realizado en siete ciudades de Latinoamérica (Barquisimeto, Bogotá, Buenos Aires, México DF, Quito, Lima, Santiago de Chile) se evidencia que la prevalencia del Síndrome Metabólico en adultos entre 25 y 64 años, fue mayor en México DF con 27%, seguida por Barquisimeto con 26%. La dislipidemia de todos los sujetos estudiados fue mayor en Barquisimeto (75%) comparada con el resto de las ciudades que participaron en el estudio. Esto confirma el por qué en Venezuela, las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte. 1.2 Riesgo Cardiovascular (RCV) Los factores de riesgo para presentar ECV incluyen la edad, género, hiperglicemia en ayunas, diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, circunferencia de cintura, obesidad, sedentarismo, entre otros. Los cambios en el estilo de vida, la intervención dietética apropiada, el ejercicio, y eventualmente la incorporación de

12 2 tratamiento farmacológico, constituyen una mezcla exitosa para evitar una muerte temprana, y con ello llegar a sobrepasar la expectativa de vida del venezolano. El National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III), está diseñado para la valoración y posterior tratamiento del riesgo cardiovascular (RCV), y su objetivo general se sustenta en que ningún factor de RCV debe ser analizado separadamente. Los factores de riesgo tienden a agruparse y actuar sinérgicamente, por lo que los individuos con varios factores tienen riesgo de presentar un evento cardiovascular superior a la suma de cada uno de ellos (Rubio y col., 2004). Las personas que presenten los factores de riesgo antes mencionados deben ser valoradas según la frecuencia que se menciona a continuación (tabla 1.1). Tabla 1.1. Frecuencia para la valoración del riesgo cardiovascular (Iglesias y col., 2008) En el ATP III se hace hincapié en los siguientes aspectos: Presta especial atención a los múltiples factores de riesgo: a) se contempla a las personas con diabetes mellitus como equivalentes a aquellas con Enfermedad Coronaria; b) se utilizan las tablas de riesgo cardiovascular de Framingham a los 10 años, para identificar a los pacientes con múltiples factores de riesgo (2 o más) susceptibles de un tratamiento más intensivo; y c) se identifica a las personas con múltiples factores de riesgo que cumplan los criterios diagnósticos de síndrome metabólico, candidatas a profundas modificaciones del estilo de vida.

13 3 Modificación de la clasificación de lípidos y lipoproteínas. Se identifica como óptima una concentración de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) inferior a 100 mg/dl; se establece como punto de corte de clasificación de las concentraciones bajas de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) una cifra inferior a 40 mg/dl, y por último, se presta especial atención a las concentraciones de triglicéridos, en los que se definen como cifra de normalidad aquellas inferiores a 150 mg/dl. Se hace énfasis en la instauración de medidas destinadas a la modificación de los hábitos de vida: alimentación, control del peso y actividad física. 1.3 Factores de Riesgo Cardiovascular (RCV) (Rubio y col., 2004) El primer paso en la evaluación del riesgo de Enfermedad Cardiovascular sigue siendo la determinación de las concentraciones de LDL-c. Por ello, se requiere que a todo adulto mayor de 20 años se le realice un perfil lipídico tras 9 a 12 h de ayuno (colesterol total, HDL-c, LDL-c y triglicéridos) cada 5 años. En la tabla 1.2 se muestran los factores de RCV. Tabla 1.2. Factores de Riesgo Cardiovascular (Rubio y col., 2004) 1.4 Estratificación del riesgo (Rubio y col., 2004) Situaciones de alto riesgo Son aquellas que presentan un riesgo de complicaciones graves, como: infarto de miocardio más fallecimiento por causas coronarias del 2% anual o superior al 20% a los 10 años. Según el protocolo del ATP-III, deben estar incluidos dentro de esta categoría los siguientes procesos:

14 4 Enfermedad Coronaria establecida, entendida como los síndromes coronarios agudos (angina inestable e infarto agudo de miocardio), angina estable y necesidad de procedimientos coronarios (angioplastia o cirugía de revascularización). Diabetes mellitus tipo 2. Esta consideración está basada en 2 factores: a) el riesgo absoluto de Enfermedad Coronaria a los 10 años se aproxima al 20%, y b) cuando un paciente con diabetes sufre un infarto agudo de miocardio, el pronóstico de supervivencia post infarto es mucho peor. Ambos factores han hecho que el informe de la ATP III considere a la diabetes tipo 2 en la categoría de alto riesgo, una recomendación que ha sido apoyada por la American Diabetes Association, la American Heart Association y el American College of Cardiology. Formas no coronarias de enfermedad aterosclerótica clínica. La enfermedad aterosclerótica en arterias no coronarias comporta un riesgo de complicaciones cardiovasculares futuras, sobre todo de síndromes coronarios agudos. Entre estas enfermedades se incluyen: a) enfermedad arterial periférica (síntomas clásicos o índice de presión maléolo/braquial menor de 0,9); b) aneurisma de la aorta abdominal, y c) enfermedad arterial carotídea (ataques isquémicos transitorios carotídeos, accidentes cerebrovasculares carotídeos u obstrucción superior al 50% de un arteria carótida). Múltiples factores de riesgo mayores y riesgo a los 10 años superior al 20%. Estas previsiones se realizan con la utilización de algoritmos, en los que básicamente se tienen en cuenta el sexo, la edad y la presencia de factores de riesgo mayores. El consenso del ATP III basa esta proyección del riesgo a los 10 años en las tablas de Framingham. 1.5 La Obesidad como factor de Riesgo Cardiovascular La obesidad es una enfermedad crónica, caracterizada por exceso de grasa corporal, de larga data y de etiología multifactorial, y se asocia con diversas patologías, como: diabetes mellitus, enfermedad coronaria, dislipidemia, hipertensión y ciertos tipos de cáncer. De tal manera que la obesidad se ha convertido en una de las principales causas de mortalidad prematura y evitable, si coexiste con otro factor de riesgo como los mencionados anteriormente (SEEDO, 2007; Viso y col., 2013). La obesidad se relaciona con Resistencia a la Insulina (RI) y con el exceso de grasa visceral. El riesgo depende de la distribución del tejido adiposo en el cuerpo y principalmente del incremento y acumulación ectópica de grasa visceral. Debido a lo

15 5 anterior, el aumento del tejido adiposo visceral conlleva no solo a un mayor tamaño del adipocito, sino también a una mayor expresión de adipocitoquinas proinflamatorias con efectos deletéreos tanto a nivel local como sistémico. Es por esto que en los últimos años ha cobrado importancia la cuantificación del tejido adiposo visceral, lo que permite una mejor estratificación del riesgo cardiometabólico tanto a nivel individual como global (Lima y col., 2013) La heterogeneidad de los pacientes con obesidad es muy importante, pues algunos pacientes con grados de obesidad significativos no presentan un incremento de factores de riesgo, mientras que otros, a pesar de tener únicamente un sobrepeso moderado, presentan todas las alteraciones metabólicas que conllevan mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular precoz. Asimismo, la eficacia de las medidas terapéuticas para la corrección de las complicaciones asociadas con la obesidad también varía ampliamente. Por tanto, la caracterización de los pacientes sobre la base del riesgo de desarrollar complicaciones y la respuesta a la terapia debe considerarse una prioridad para mejorar el manejo de los individuos obesos (Palomer y col., 2005) La prevalencia de la obesidad aumenta de forma alarmante a nivel mundial y Venezuela no escapa de esta realidad, acarreando un grave problema de salud pública. Un ejemplo de ello, es el Estado Zulia, cerca de un tercio de la población presenta sobrepeso, un cuarto adicional presenta obesidad y cerca de la mitad presenta adiposidad abdominal (Viso y col., 2013). El Estudio CARMELA reportó un 26% de prevalencia de obesidad en Barquisimeto (Schargrodsky y col., 2008). Asimismo, en una muestra de una comunidad de Canarios y su descendencia en Venezuela, se encontró una frecuencia de 85,4% de adiposidad abdominal, mientras que la sumatoria de sobrepeso y obesidad fue de 75,2% (Viso y col., 2013). 1.6 Las Adipocitoquinas Anteriormente, se consideraba que el tejido adiposo era inerte, cuya función principal era servir de amortiguador físico térmico para almacenamiento de energía en forma de triglicéridos, que sería liberada según las necesidades fisiológicas del organismo, bajo la forma de ácidos grasos libres durante períodos de deprivación alimenticia. Hoy en día, gracias a los resultados de estudios recientes, está bien establecido que se trata de un

16 6 órgano endocrino complejo que secreta un amplio número de adipocitoquinas con importantes acciones en los procesos metabólicos (Ferranti y col., 2009; Moreno y col., 2012). Existen dos tipos de tejido adiposo, que se diferencian por su histología, distribución y función: tejido adiposo marrón o pardo y tejido adiposo blanco. Este último, es el responsable de la secreción de las adipocitoquinas, las cuales desarrollan un papel autocrino importante para la fisiología del tejido adiposo blanco y el control de la homeostasis energética, y están implicadas en diferentes alteraciones ligadas a la obesidad, incluidas las reacciones inmunológicas e inflamatorias (Palomer y col., 2005). El estudio de las adipocitoquinas, ha permitido conocer mejor la fisiopatología de la obesidad y su evolución hacia las complicaciones asociadas a ella, ya que el descontrol en la secreción de estas adipocitoquinas por el tejido adiposo del obeso, determina un estado de inflamación sistémica crónica que conlleva a resistencia a la insulina, una característica primordial del Síndrome Metabólico (Zulet y col., 2007; Lima y col., 2009). El rol del tejido adiposo como órgano endocrino también se ha demostrado al estudiar las consecuencias metabólicas adversas de su exceso y su déficit. La obesidad, particularmente de localización visceral, se asocia con resistencia a la insulina, hiperglicemia, dislipemia, hipertensión arterial y con estados proinflamatorios y protrombóticos. La deficiencia de tejido adiposo o lipodistrofia también se asocia con características del síndrome metabólico (Elissondo y col., 2008). Las adipocitocinas más conocidas son la leptina, la adiponectina, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleuquina 6 (IL-6), el factor de crecimiento transformador β (TGF- β), el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), la angiotensina, la adipsina, la resistina, la visfatina, la proteína estimuladora de la acilación, la grelina, la obestatina, entre otras (Beltowski y col., 2008; Moreno y Magaña, 2012). Es importante mencionar que hay adipocitoquinas de reciente identificación (Nava y col., 2013), como son:

17 7 a) Proteína transportadora de retinol tipo 4 (RBP-4). Es la proteína encargada de transportar vitamina A o retinol. Sus niveles circulantes en los seres humanos se encuentran elevados en estados de obesidad, y en disminución después de una restricción calórica, induciendo así la pérdida de peso. La elevación de la RBP-4 en suero en los humanos se asocia con inflamación, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) y alteraciones metabólicas como la obesidad, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión; por lo tanto es considerada un marcador positivo del estado nutricional y un reactante de fase aguda negativa. b) Factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21). Se produce principalmente en el hígado; también se genera en otros tejidos, como el tejido adiposo blanco, musculoesquelético, timo y páncreas. El FGF21 desempeña un papel en la glucosa y en la regulación del metabolismo lipídico. A través de su unión al complejo b-klotho-fgfr, estimula la captación de la glucosa en adipocitos a través de la inducción del transportador de glucosa-1 (GLUT1); por lo tanto puede reducir los niveles de glucosa en la sangre. c) Proteína ligadora de ácidos grasos de adipocitos (A-FABP). La A-FABP (por sus siglas en inglés, adipocyte fatty-acid binding protein), también conocida como ap2 o FABP4, pertenece a una de las isoformas de la proteína ligadora de ácidos grasos de adipocitos. Se encuentra altamente expresada en los macrófagos (donde regula la acumulación de ésteres de colesterol y las respuestas inflamatorias), el tejido adiposo, los linfocitos y el torrente sanguíneo. d) Dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4). Es una peptidasa conocida por separar la incretina, péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), en el extremo NH2, reduciendo así su vida media a varios minutos. Una de las actividades biológicas más importantes de la DPP-4 es llevar a cabo la hidrólisis e inactivación de las hormonas gastrointestinales: péptido similar al glucagón tipo 1 y péptido insulinotropicodependiente de la glucosa (GIP), que se liberan de la mucosa intestinal y son responsables de aproximadamente el 60% de la secreción de insulina postprandial. f) Apelina. Es un péptido producido y secretado por los adipocitos, la fracción de estroma vascular y los tejidos cardiovasculares. El receptor de la apelina es el receptor APJ, el

18 8 cual se expresa en los islotes pancreáticos. La activación de la apelina en su receptor inhibe la secreción de la insulina. La secreción de la apelina está regulada por la insulina y estudios clínicos han demostrado niveles elevados de concentraciones plasmáticas de apelina en individuos con resistencia a la insulina. Por otra parte, se ha probado que la administración directa de la apelina aumenta la sensibilidad a la insulina, la captación de glucosa periférica y los niveles de adiponectina, y disminuye la adiposidad, la hiperinsulinemia y los niveles de ácidos grasos libres En el estudio de Bonneau y Pedrozo (2013), se confirma que las adipocitoquinas actúan de forma autocrina, paracrina o endocrina para controlar varias funciones metabólicas y muchas de ellas están involucradas en la patogénesis de la Resistencia a la Insulina. Las alteraciones en el adipocito provocadas por exceso de alimentación y sedentarismo, y agravadas por todos los factores relacionados con el incremento del riesgo metabólico y cardiovascular, marcan el inicio de una cascada de eventos que llevan al desequilibrio metabólico. Además, la respuesta inflamatoria iniciada en el tejido adiposo blanco origina una situación crónica a nivel sistémico que finalmente conduce a insulinorresistencia, ateroesclerosis y alteraciones propias del síndrome metabólico, causantes de una elevada morbimortalidad. Esto se debe a que las adipocitoquinas se segregan en cantidades mucho más elevadas con lo que se crea este ambiente inflamatorio, con incremento en especial en las concentraciones del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleuquina 6 (IL-6), resistina, inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), leptina (Lp), fibrinógeno y componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Algunas de estas adipocitoquinas, sobre todo la leptina, activan a las células endoteliales y a la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo, los cuales liberan estas moléculas proinflamatorias, en especial el TNF-α, lo que hace perpetuar el estado de inflamación descrito en la obesidad (Wellen y Hotamisligil, 2003; Tilg y col., 2006; Acosta, 2012) Cabe mencionar que la producción de las adipocitoquinas que realiza el tejido adiposo blanco está fuertemente influenciada por la presencia de macrófagos infiltrados, los cuales representan una fuente adicional de mediadores solubles que pueden contribuir y perpetuar tanto la inflamación sistémica como la local. El tejido adiposo blanco también

19 9 produce como respuesta adaptativa, factores antiinflamatorios que sugieren un efecto antagónico, realizando importantes funciones tanto a nivel central como periférico. La cascada de inflamación crónica que es originada cuando la homeostasis se rompe, desencadena resistencia a la insulina y se inicia el desarrollo del síndrome metabólico a partir de la obesidad, que además genera alteraciones de la respuesta del adipocito a diferentes estímulos (Nava y col., 2013). Estas adipocitoquinas tienen un rol importante en personas que presentan un tejido adiposo disfuncional, favoreciendo la acumulación de células adiposas, actuando en la sensibilidad insulínica y el metabolismo de la glucosa, generando inflamación y por ende mayor estrés oxidativo, lo cual puede promover el desarrollo del hígado graso (Rubio y col., 2004). Algunos estudios han demostrado que existe mayor alteración del metabolismo lipídico en aquellas personas que tienen poca actividad física y, aumentando el ejercicio, el metabolismo retorna a la normalidad (Conus y col., 2004). Aunque son numerosas las adipocitoquinas que pueden causar estos efectos adversos, la adiponectina en particular, ha recibido un interés especial precisamente por su relación inversa con los componentes del síndrome metabólico (Moreno y Magaña, 2012). 1.7 Adiponectina: Estructura, Síntesis, Concentración plasmática La adiponectina es una hormona proteíca secretada principalmente por adipocitos y en menor grado por otros tipos celulares como osteoblastos, músculo esquelético y cardiomiocitos, identificada entre los años 1995 y 1996 (Moreno y Magaña, 2012). Ha sido caracterizada de forma independiente por 4 grupos distintos y, por ello, es conocida con distintos nombres según su origen sea humano, apm1 y GPB28, o de ratón, Acrp30 y adipoq. El locus del gen de la adiponectina humana (apm1) se localiza en el cromosoma 3q27. Finalmente, la adiponectina humana se purificó a partir del plasma como una proteína gelatinosa de unión de 28 kda (Palomer y col., 2005; Beltowski y col., 2008) Es una proteína de 244 aminoácidos (247 aminoácidos en ratón) que consiste en 4 dominios: Secuencia señal amino terminal, una región variable, un dominio tipo colágeno y un dominio globular carboxilo terminal. Una vez sintetizada, la adiponectina se somete a

20 10 una serie de hidroxilaciones y glicosilaciones en el dominio tipo colágeno produciendo 8 isoformas (Elissondo y col., 2008). Ciertos análisis funcionales han demostrado que la forma glucosilada de la adiponectina presenta mayor actividad de sensibilización a la insulina que el producto recombinante bacteriano no glucosilado, lo que sugiere que estas modificaciones postraduccionales son necesarias para su actividad biológica óptima. La unidad estructural básica de la adiponectina es un trímero fuertemente asociado, formado por la unión de 3 monómeros mediante el dominio globular. Estos trímeros pueden asociarse a su vez en grupos de 4 a 6 mediante el dominio colágeno, formando estructuras altamente ordenadas u oligómeros. El estado de oligomerización de la adiponectina también es un factor importante en la regulación de su función. Así, el dominio globular sería importante para la estimulación de la oxidación de ácidos grasos en tejido muscular, mientras los hexámeros y oligómeros activarían la señalización a través del factor de transcripción nuclear B (NF-κB). Por tanto, todos los procesos en que los multímeros de adiponectina sufren una interconversión tendrán importancia fisiológica (Palomer y col., 2005). Se han separado tres especies de adiponectina de diferente peso molecular: 1) como trímeros de 90 kda aproximadamente, 2) hexámeros de bajo peso molecular de 180 kda aproximadamente llamados LMWAd por sus siglas en inglés (Low Molecular Weigth Adiponectin) y 3) isoformas de 12 a 18 monómeros de alto peso molecular HMWAd (High Molecular Weight Adiponectin) que pueden ser mayores a 400 kda. Al conjunto, conocido como adiponectina total, se le ha atribuido funciones antidiabéticas, antihipertensivas, antiinflamatorias, antiaterogénicas y antioncogénicas. Sin embargo, la fracción HMWAd tiene una importancia cada vez mayor, ya que diversos estudios han encontrado una fuerte relación de ésta con los procesos metabólicos involucrados en dichas funciones, en comparación con las otras fracciones. Sin embargo, los mecanismos para explicar esta relación aún no están completamente esclarecidos (Moreno y Magaña, 2012). La concentración de adiponectina en sangre guarda una relación inversa con el índice de masa corporal (IMC). Esta relación inversa es mucho mayor con la grasa visceral que con la grasa periférica subcutánea. Su concentración es baja en adultos con DM 2 o con enfermedad coronaria ateroesclerosa. La concentración de adiponectina tiene una correlación directa con la sensibilidad a la insulina independiente de la grasa corporal. En

21 11 razón de estas observaciones se ha considerado que la adiponectina tendría efectos sensibilizadores a la acción de la insulina y de protección cardiovascular (Domínguez, 2007). En músculo esquelético, la adiponectina aumenta la expresión de moléculas involucradas en el transporte de ácidos grasos (CD36), oxidación de ácidos grasos (acilcoa oxidasa) y disipación de energía a partir de ácidos grasos (Uncoupling protein 2, UP-2). Todo esto llevaría a un aumento en el consumo de ácidos grasos y a una disminución en el contenido de triglicéridos. Esta disminución en el contenido muscular de triglicéridos producida por la adiponectina podría contribuir a mejorar la transducción de señales del receptor de insulina. La adiponectina tendría una acción directa y otra indirecta sobre la transducción de señales del receptor de insulina (Recasens y col., 2004). La adiponectina es una proteína abundante en el plasma, pues se encuentra presente en concentraciones de 5-30 µg/ml, lo que constituye aproximadamente el 0,01% del total de las proteínas plasmáticas humanas (Palomer y col., 2005; Beltowski y col., 2008; Elissondo y col., 2008). Sus efectos son mediados por uno de tres receptores de adiponectina, AdipoR1, AdipoR2 y T-cadherina. El receptor tipo 1 es ubicuo pero se expresa de manera más importante en el músculo esquelético; el tipo 2 que se expresa principalmente en hígado (Elissondo y col., 2008), y se asocia con los receptores PPAR-α (receptores α activados por proliferadores peroxisomales), lo que podría explicar su relación con el uso de las tiazolidinedionas; el receptor tipo 3 (descrito recientemente) es el receptor T-cadherina, que se expresa en las células endoteliales y el músculo liso, y probablemente proteja al endotelio de la apoptosis derivada del estrés oxidativo (Nava y col., 2013). Cuando la adiponectina se une a sus receptores, activa la AMPK (cinasa dependiente de AMP) y a PPAR-α. La activación de AMPK inactiva a la acetil-coa carboxilasa, lo que disminuye el nivel de malonil coenzima A, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa 1 (CPT-1). Con ello, aumenta el flujo de ácidos grasos al interior de la mitocondria para la β-oxidación, disminuyendo de esta manera la concentración sérica de triglicéridos. Por otro lado, se ha sugerido que cuando se activa PPAR-α, un receptor nuclear clave en la regulación de las vías metabólicas involucradas en mantener el balance energético y en la

22 12 utilización de sustratos en especial de la oxidación de las grasas, ocurre el mismo mecanismo de la activación de AMPK junto con el aumento de la transcripción del transportador de glucosa GLUT-4 (Ferranti y col., 2009; Moreno y Magaña., 2012). En el transcurso de una década de investigaciones acerca de la adiponectina, se han identificado distintas funciones biológicas que dependen de la activación de AMPK y PPAR-α. La activación de AMPK y PPAR-α desencadenan cascadas de señalización que inhiben las vías metabólicas que consumen energía mientras que activan las que generan ATP. Esta disminución a su vez, podría mejorar la transducción de señales del receptor de insulina incrementando con ello la captación de glucosa. El aumento de la oxidación hepática y muscular de ácidos grasos, también disminuye la expresión de las principales enzimas que participan en la gluconeogénesis. En conjunto, la acción de la adiponectina incrementa la sensibilidad a la insulina al incrementar la oxidación tisular de ácidos grasos, lo que reduce los niveles circulantes de ácidos grasos y el contenido de triglicéridos en hígado y músculo (Moreno y Magaña, 2012). 1.8 Relación entre Adiponectina y Riesgo Cardiovascular Las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de muerte prematura y de incapacidad en la mayoría de los países occidentales. La patología subyacente es habitualmente la aterosclerosis, que se desarrolla silenciosamente a lo largo de muchos años y suele estar avanzada cuando aparecen los síntomas. Sin embargo, en ocasiones la enfermedad comienza con un evento cardiovascular (muerte súbita, infarto de miocardio o ictus), por lo que sólo puede aplicarse una terapéutica paliativa. Por otro lado, se conocen los factores de riesgo que se asocian con las enfermedades cardiovasculares, cuya modificación ha demostrado reducir la morbimortalidad asociada (Roldán y col., 2005). En los estudios de Domínguez (2007) y Barrios y col. (2008) se encontró que la concentración de adiponectina 4,0 a 4,5 µg/ml estaba asociada con un mayor riesgo de sufrir un primer episodio cardiovascular. Estos resultados son concordantes con los obtenidos por Kumada y col. (2002) y Rothenbacher y col. (2005), que relacionan la hipoadiponectinemia con enfermedad coronaria.

23 Resistencia a la Insulina (RI) La Resistencia a la Insulina promueve el desarrollo de aterosclerosis acelerada y puede definirse como una disminución de la respuesta o de la sensibilidad de los efectores de insulina para estimular el consumo normal de glucosa por las células (Muniyappa y col., 2007). La resistencia a la acción de esta hormona se compensa mediante un aumento en su secreción por parte de la célula β, resultando en la llamada "hiperinsulinemia compensadora" para mantener los niveles de glicemia adecuados (Beltowski y col., 2008; Rojas y col., 2008). La disminución a la sensibilidad a la insulina, asociada a la reducción en la concentración de adiponectina parece depender del grado de adiposidad del sujeto (Kantartzis y col., 2005; Punthakee y col., 2006). Aunque hay estudios que indican que la concentración de adiponectina tiene una correlación directa con la sensibilidad a la insulina independiente de la grasa corporal (Domínguez, 2007). Su presencia asociada a otros factores de riesgo, es un predictor universalmente aceptado de diabetes tipo 2, y aún en individuos sin diabetes está asociada con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Muniyappa y col., 2007). Las concentraciones de triglicéridos plasmáticos (TG) y del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) se relacionan independientemente con la utilización de glucosa mediada por insulina. El índice TG/HDL-c se relaciona significativamente con esta medida de acción de la insulina, por lo que este índice podría ser una estimación indirecta muy útil para evaluar RI (Bonneau y col., 2013). Desde el descubrimiento de la adiponectina, numerosos grupos han reportado la existencia de una fuerte correlación negativa entre el nivel circulante de adiponectina y la resistencia a la acción de la insulina, tanto en humanos como en animales y en estudios in vivo como in vitro (Yamauchi y col., 2001; Chandran y col, 2003; Gil y col., 2004; Bonneau y col., 2013). Se observan niveles reducidos de adiponectina en una gran variedad de estados patológicos asociados a resistencia a la insulina, tal como obesidad, diabetes tipo 2,

24 14 enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial y Síndrome metabólico. Sin embargo, aún se desconoce si los niveles bajos de adiponectina son la causa o la consecuencia de estas patologías (Elissondo y col., 2008; Bonneau y col., 2013) En modelos animales de obesidad y diabetes, se han observado bajos niveles de adiponectina, aún en etapas tempranas del desarrollo de la obesidad (Hotta y col., 2001). Algunos estudios se han llevado a cabo administrando adiponectina completa o su fragmento globular a animales de laboratorio y se ha detectado disminución de la glucemia, aumento de la β-oxidación de ácidos grasos, pérdida de peso, reducción de los triglicéridos, y aumento de la sensibilidad a la insulina (Berg y col., 2001; Yamauchi y col., 2001; González y col., 2009). Las investigaciones efectuadas en humanos con diabetes tipo 2 han sido consistentes en identificar a la adiponectina como un predictor del desarrollo de resistencia insulínica, intolerancia a la glucosa, dislipemia, hipertensión arterial, bajos niveles de proteína transportadora de ácidos grasos, aumento de TNF-α adipocitario (Elissondo y col., 2008), atribuyéndole a su vez un mayor valor a la medición del HMW. Más aún, la concentración plasmática de adiponectina ha sido sugerida como un biomarcador sensible de síndrome metabólico (Shand y col., 2003), aunque es de notar que su determinación presenta mayor complejidad y costo que la evaluación de los componentes del síndrome metabólico (circunferencia de cintura, presión arterial, glucosa, triglicéridos, y colesterol de la lipoproteína de alta densidad, HDL-c). La adiponectina aumenta la transducción de señales del receptor de insulina Se ha reportado que el aumento en el contenido tisular de triglicéridos interfiere con la activación de la fosfoinositol-3-quinasa (PI-3K) por la insulina y la subsecuente translocación de GLUT4 a la membrana y captación de glucosa (Yamauchi y col., 2001). Es decir, que los niveles tisulares elevados de triglicéridos producen una disminución en la sensibilidad a la insulina al interferir con los mecanismos de transducción de señales del receptor de insulina. En músculo esquelético, la adiponectina aumenta la expresión de moléculas involucradas en el trasporte de ácidos grasos (CD36), oxidación de ácidos grasos (acilcoa oxidasa) y disipación de energía a partir de ácidos grasos (Uncoupling protein 2, UP-2). Todo esto llevaría a un aumento en el consumo de ácidos grasos y a una disminución en el contenido de triglicéridos (Yamauchi y col., 2001). Esta disminución en

25 15 el contenido muscular de triglicéridos producida por la adiponectina podría contribuir a mejorar la transducción de señales del receptor de insulina. En ratones lipoatróficos tratados con adiponectina, se observó un aumento en la fosforilación del receptor de la insulina y del sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1). Maeda y col. (2002) observaron que el ratón knock out para adiponectina alimentado con una dieta rica en grasas y carbohidratos desarrollaba resistencia insulínica y mostraba una alteración en la actividad de IRS-1/PI-3K de músculo esquelético. Por lo tanto, la adiponectina tendría una acción directa y otra indirecta sobre la transducción de señales del receptor de insulina. La misma regularía directamente la fosforilación del receptor y de los segundos mensajeros y, además, al disminuir el contenido tisular de triglicéridos, mejoraría indirectamente la activación del receptor. La adiponectina aumenta la oxidación muscular y hepática de ácidos grasos, disminuye la gluconeogénesis y aumenta la captación de glucosa del músculo esquelético: La adiponectina activa PPAR-α El PPAR-α se expresa en células con alta capacidad para oxidar ácidos grasos tales como: hepatocitos, cardiomiocitos, células de la corteza renal, enterocitos y células del músculo esquelético. A nivel hepático, la activación del PPAR-α induce la expresión de proteínas involucradas en el transporte de ácidos grasos y de enzimas que participan en la β-oxidación de estos sustratos. En el intestino delgado, aumenta la expresión de la proteína transportadora de ácidos grasos. A nivel del músculo esquelético, aumenta la expresión de la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa-4 (PDK-4), la cual, al inactivar a la piruvatoquinasa, produce una disminución en la utilización de glucosa como fuente de energía (Ferré, 2004). No se ha demostrado si la adiponectina actúa directamente sobre PPAR-α o sobre otras proteínas que actuarían sobre el PPAR-α. Algunos autores postulan que la adiponectina activaría al PPAR-α vía la activación de la AMPK (Gil y col., 2004). Estos datos sugieren que la adiponectina aumentaría la oxidación de ácidos grasos y el gasto de energía vía activación del PPAR-α. Esto llevaría a una disminución en el contenido muscular y hepático de triglicéridos y, por lo tanto, a un incremento en la sensibilidad a la insulina.

26 16 La adiponectina activa la vía de la protein quinasa activada por AMP (AMPK/ AMP- Activated Protein Kinasa) La vía de la AMPK es un sistema involucrado en la regulación del balance energético. La AMPK se activa cuando existe depleción en los niveles de ATP (Carling, 2005). Su activación produce la inhibición de las vías metabólicas que consumen energía y la activación de las que generan ATP (Elissondo y col., 2008). Yamauchi y col. (2001) reportaron que la administración de adiponectina intacta y del fragmento globular producía, tanto in vivo e in vitro, una activación de la AMPK a nivel muscular y sólo la administración de adiponectina intacta activaba esta vía en hepatocito. Al bloquear la actividad de la AMPK no se observa el aumento en la utilización de la glucosa y en la oxidación de ácidos grasos secundario a la administración de adiponectina (Yamauchi y col., 2002). La adiponectina actuaría activando a la AMPK a nivel hepático y muscular. En músculo, esta activación produciría un aumento en la captación de glucosa y activación de los PPAR-α, lo que trae como consecuencia el aumento de la oxidación de ácidos grasos y elevación de la actividad del sustrato receptor estimulado por insulina, ocasionando aumento en la sensibilidad a la insulina. En hígado, provoca la inhibición de la síntesis de glucosa hepática, disminución de la oxidación de ácidos grasos, disminución de los triglicéridos y elevación de la actividad del sustrato receptor estimulado por insulina, ocasionando un aumento en la sensibilidad a la insulina. Estos dos mecanismos, que ocurren en distintos tejidos, tienen efectos sensibilizadores a la insulina a través de la adiponectina (Ver Figura 1.1) Propiedades Antiinflamatorias de la Adiponectina Algunos estudios epidemiológicos han revelado que la obesidad y otras enfermedades relacionadas, como la aterosclerosis, la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus, están altamente asociadas con un estado inflamatorio crónico, aunque de menor intensidad que la reacción de fase aguda. Como ya fue señalado anteriormente, ello es debido a la secreción de diferentes adipocitoquinas (IL-6, TNF-α, leptina, adiponectina), que son determinantes tanto en la regulación del proceso aterogénico como en la

27 17 resistencia a la insulina. Así, por ejemplo, en la enfermedad coronaria arterial se han detectado valores plasmáticos bajos de adiponectina. Diferentes estudios han demostrado que la adiponectina posee propiedades antiaterogénicas y antiinflamatorias y puede regular negativamente el proceso aterogénico (Palomer y col., 2005; Lima y col., 2013). Figura 1.1. Mecanismo de acción de la adiponectina sobre la sensibilidad a la insulina en el hígado y el tejido muscular esquelético. AMPK: 5 -AMP cinasa; G6Pasa: glucosa 6-fosfatasa (Palomer y col., 2005) El TNF-α es un factor regulador clave en el metabolismo de los adipocitos, ya que disminuye la lipogénesis y aumenta la lipólisis. El TNF-α también regula la formación de leptina y PAI-1 y, al mismo tiempo, es un factor clave en el desarrollo de resistencia a la insulina en el tejido adiposo, pues interfiere en la señalización del receptor de insulina. La adiponectina y el TNF-α parecen inhibir mutuamente su producción en el tejido adiposo y, además, la adiponectina puede contrarrestar los efectos proinflamatorios de TNF-α en células vasculares. Por tanto, la resistencia a la insulina inducida por TNF-α podría explicarse parcialmente por la inhibición de la secreción de adiponectina (Palomer y col., 2005). La adiponectina también suprime la secreción y señalización de TNF-α en cultivos celulares de macrófagos y células endoteliales, e inhibe el proceso de adhesión celular. Este efecto resulta de la inhibición de la expresión de moléculas de adhesión, como por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión a células vasculares selectina-e e ICAM-1, molécula de adhesión intracelular 1). El TNF-α aumenta, mientras que la adiponectina

28 18 reduce la expresión de estas proteínas en las células endoteliales cíclicas (Moreno y Magaña, 2012). Ver Figura 1.2, donde se describe el efecto antiaterogénico de la adiponectina. Figura 1.2. Efecto antiaterogénico de la Adiponectina (Palomer y col., 2005) Chen y col. (2003) demostraron que en cultivos de estas células, la administración de adiponectina estimula la formación de óxido nítrico (NO) por incremento de la actividad de la NO sintetasa endotelial (enos) e inhibe la proliferación celular, mediante la supresión de la formación de especies reactivas de oxígeno y la inhibición de la actividad cinasa activada por mitógenos (MAPK). El mecanismo de acción de la adiponectina en células endoteliales ha sido ampliamente estudiado. Así, Ouchi y col. (2000) demostraron que la adiponectina suprime de forma específica la fosforilización de IκB inducida por TNF-α (lo que impide la degradación de este inhibidor de NF-κB) y la activación posterior de NF-κB en células endoteliales, a través de la proteína cinasa A AMP cíclica (Moreno y Magaña, 2012). La proteína C reactiva (PCR), marcador de la enfermedad coronaria arterial cuyo ARN mensajero también se expresa en el tejido adiposo blanco, se considera un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, además muestra una asociación negativa con la adiponectina en el tejido adiposo humano y de ratón. La IL-6,

29 19 que es un regulador de la producción hepática de PCR, también presenta una correlación negativa con la adiponectina. Estudios recientes han demostrado que la IL-6 puede inhibir la expresión y la secreción de adiponectina en adipocitos 3T3-L1 cultivados in vitro, aunque la adiponectina no modifica la expresión de la IL-6 en macrófagos inducidos con lipopolisacáridos. Tal vez la adiponectina inhibe indirectamente la IL-6 y la PCR mediante la inhibición de la producción de TNF-α, aunque todavía no se han encontrado evidencias de que los valores de adiponectina y TNF-α estén correlacionados en el plasma humano (Palomer y col., 2005). La adiponectina, por otra parte, suprime la proliferación y la migración de células musculares lisas a la pared arterial, así como la proliferación y la capacidad fagocítica de los monocitos, células clave en la progresión y la formación de la lesión vascular. En ratones con déficit de adiponectina se ha observado un aumento de la respuesta inflamatoria a lesiones vasculares, que deriva de un engrosamiento y un aumento de la proliferación de células musculares lisas arteriales, proceso reversible mediante la expresión de adiponectina recombinante mediada por adenovirus. La administración o inducción de la expresión de adiponectina en ratones con déficit de apolipoproteína E también reduce la formación de la placa aterosclerótica e inhibe la expresión del receptor scavenger tipo A1 (SR-A1) y de VCAM-1 (Ouchi y col., 2000), lo que demuestra que los valores plasmáticos elevados de adiponectina pueden suprimir el desarrollo de la aterosclerosis in vivo. El descenso de la expresión del receptor SR-A1 provoca una reducción de hasta un 50% en el contenido en ésteres de colesterol en macrófagos, inhibiendo la transformación de éstos en células espumosas. Por otro lado, en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 se han observado concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-18 y TNF-α), así como una reducción de la citoquina antiinflamatoria IL-10. El aporte de dietas ricas en grasas induce un aumento de IL-6, IL-18, TNF-α y moléculas de adhesión (ICAM- 1, VCAM-1) y se acompaña de una reducción de adiponectina, mientras que una dieta isocalórica, compuesta principalmente por carbohidratos y alta en fibra, reducirá la IL-18, y si es baja en fibra dietética, reducirá la adiponectina (Palomer y col., 2005). En condiciones fisiológicas, el tejido adiposo epicárdico es capaz de sintetizar y secretar adiponectina, la cual a través de la activación de la vía de la AMPK y la ciclooxigenasa-2 (COX-2), tendría un efecto cardioprotector con un menor riesgo de infarto agudo al