ARTRITIS reumatoide. Farmacogenética y metotrexato. Editorial N.º 5 FARMACOGENÓMICA. PODEMOS PREDECIR LA RESPUESTA Y TOXICIDAD DEL METOTREXATO?

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1 1 N.º 5 ARTRITIS reumatoide Farmacogenética y metotrexato Metotrexato en dosis bajas en la artritis reumatoide. Estamos comenzando una nueva era de monitorización terapéutica y farmacogenómica? Entendiendo los mecanismos de acción del metotrexato Farmacogenética del metotrexato Utilidad clínica de la detección de polimorfismos genéticos mediante un chip de ADN para predecir intolerancia a metotrexato en pacientes con artritis reumatoide Actualización en la farmacogenética del metotrexato en la artritis reumatoide Editorial Glosa, S.L. Avinguda de Francesc Cambó, 21, 5.ª planta Barcelona Teléfonos: / Telefax: ISSN: Depósito legal: B Soporte válido Editorial FARMACOGENÓMICA. PODEMOS PREDECIR LA RESPUESTA Y TOXICIDAD DEL METOTREXATO? El metotrexato (MTX) se ha posicionado como la piedra angular en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos modificadores de la enfermedad y en combinación con los agentes biológicos. No obstante, el tratamiento con MTX no está exento de efectos adversos; por tal razón, es imprescindible individualizar la dosis en cada paciente con el fin de optimizar su eficacia y evitar toxicidad. La farmacogenómica es el estudio de las variaciones genéticas que determinan las diferentes respuestas a los medicamentos. Esto es posible gracias al estudio de los polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) de las diversas enzimas que participan en el metabolismo de los fármacos. Los efectos antiinflamatorios del MTX son complejos, ya que sus metabolitos interaccionan en diferentes vías enzimáticas. Por este motivo, es difícil establecer un único estudio genético que prediga la potencial respuesta y toxicidad frente a un paciente determinado. Algunos estudios sugieren que los SNP en los genes de la vía de los folatos, de la metileno-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y de la serinhidroximetil transferasa (SHMT) predicen la eficacia y la toxicidad del MTX. Cabe destacar el estudio recientemente presentado por Cáliz et al. (SER, A Coruña, 2008), quienes desarrollaron un chip de ADN, capaz de analizar 72 SNP relacionados con la respuesta clínica y la toxicidad en la AR (ver resumen). A fecha de hoy aún no podemos predecir qué pacientes responderán de una forma mejor y con una menor toxicidad al MTX. No obstante, los diferentes estudios que se vienen desarrollando en farmacogenómica (algunos en nuestro medio) nos permitirán conocer de manera más precisa cuál será la potencial respuesta clínica y la toxicidad en nuestros pacientes. Equipo de redacción Editorial Glosa, S.L. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin la autorización por escrito del titular de los derechos.

2 2 Metotrexato en dosis bajas en la artritis reumatoide. Estamos comenzando una nueva era de monitorización terapéutica y farmacogenómica? Stamp L, Roberts R, Kennedy M, Barclay M, O Donnell J, Chapman P. The use of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis are we entering a new era of therapeutic drug monitoring and pharmacogenomics? Biomed Pharmacother. 2006;60(10): La artritis reumatoide (AR) se caracteriza por la inflamación de la membrana sinovial, la degradación del cartílago y las erosiones óseas. Cuando el daño articular ocurre en fases tempranas de la AR suele ser irreversible. El control efectivo del proceso inflamatorio en la AR reduce la destrucción articular, mejorando así la capacidad funcional y la calidad de vida de los pacientes. Por esta razón es primordial alcanzar un control temprano de la enfermedad para evitar el daño estructural a largo plazo. El metotrexato (MTX) ha demostrado ser eficaz en el control de la AR, tanto en monoterapia o como en terapia combinada. Debido a su bajo coste, al perfil de seguridad y a su eficacia, el MTX se ha convertido en el medicamento de elección para el tratamiento de la AR. MECANISMO DE ACCIÓN DEL METOTREXATO El MTX es transportado al interior de los eritrocitos, leucocitos, hepatocitos y sinoviocitos, mediante el transportador de folato reducido (RFC). Una vez dentro de la célula, el MTX ejerce su efecto. El MTX es poliglutamado por la folipoliglutamato sintetasa (FPGS) y se mantiene como MTX poliglutamato (MTXPGs). Dentro de las células, el MTXPGs se une e inhibe diferentes enzimas. El MTXGPs inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR), impidiendo así el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato, lo que produce la acumulación de homocisteína y la reducción de las concentraciones de metionina. Esto provoca una disminución en la metilación del ADN. En definitiva, el MTX tiene un efecto antiinflamatorio mediante su interacción en diferentes vías enzimáticas. El estudio de la farmacogenómica permitirá optimizar el uso del MTX con el fin de mejorar la eficacia y reducir FARMACOCINÉTICA Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN En la AR, el MTX se administra una vez por semana a dosis que oscilan de 5 a 25 mg. Desde el punto de vista práctico, tarda entre 6 y 8 semanas en comenzar a notarse los efectos del MTX. El MTX se puede administrar por vía oral y parenteral, ya sea intramuscular o subcutánea. Una de las ventajas de administración subcutánea es la autoadministración, que ha demostrado ser segura y costo-efectiva. La administración del MTX por vía parenteral ha demostrado ser eficaz en pacientes con escasa respuesta a la administración por vía oral. Adicionalmente, la administración parenteral reduce la aparición de efectos adversos de la forma oral, especialmente las náuseas. FARMACOGENÓMICA. PODEMOS PREDECIR LA EFICACIA Y LA TOXICIDAD DEL METOTREXATO? La farmacogenómica es el estudio de las variaciones genéticas que determinan las diferentes respuestas a los medicamentos. Los polimorfismos genéticos son variaciones en las secuencias del ADN de un gen (como los polimorfismos de nucleótidos simples, SNP), que ocurren con una frecuencia mayor al 1% en la población. Se ha sugerido durante los últimos años que la farmacogenómica permitirá a los clínicos determinar cuáles son los medicamentos adecuados y a qué dosis deben administrarse ante un paciente determinado. Gracias al desarrollo tecnológico, disponemos en la actualidad de diversos estudios de polimorfismo, que se pueden determinar de forma rápida y a la toxicidad Continúa en la página 3

3 3 Continúa de la página 2 un coste razonable. A pesar de dichos avances, hoy en día no disponemos de datos que nos permitan identificar qué pacientes van a responder y a qué dosis, como, tampoco, qué pacientes van a desarrollar efectos adversos. Dada la amplia utilización del MTX, es de vital importancia conocer qué pacientes van a responder sin desarrollar toxicidad. Hasta la fecha, los estudios farmacogenómicos del MTX se han centrado en aquellas enzimas encargadas del transporte del MTX dentro y fuera de las células (p. ej., RFC) y enzimas encargadas del metabolismo de los folatos. Dadas las complejas interacciones del MTX, es improbable que un solo estudio genético nos permita identificar la eficacia y la toxicidad. Sería ideal contar con un «índice farmacogenético» que permita determinar las diferentes variantes génicas que participan en la respuesta al MTX. En conclusión, el estudio de la farmacogenómica permitirá optimizar el uso del MTX con el fin de mejorar la eficacia y reducir la toxicidad. Entendiendo los mecanismos de acción del metotrexato Tian H, Cronstein B. Understanding the mechanisms of action of methotrexate. Implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65(3): IMPLICACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Debido a su eficacia, su seguridad y su bajo coste, el metotrexato (MTX) se ha convertido en la piedra angular en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Cuando se inicia en las fases precoces de la enfermedad, el MTX es tan efectivo como las terapias biológicas. El MTX es habitualmente administrado de forma combinada tanto con otros medicamentos antirreumáticos como con las terapias biológicas. Las terapias combinadas han demostrado ser más efectivas que la monoterapia, sin aumentar el riesgo de toxicidad. El MTX se administra de forma semanal, con dosis que van desde 7,5 a 25 mg/semana. La administración intramuscular ayuda a reducir sus efectos adversos, principalmente las náuseas. A las dosis administradas en AR, la biodisponibilidad del MTX oral es aproximadamente del 70%. Una vez absorbido, el 10% del MTX se convierte a 7-hidroximetotrexato. Dicha molécula es metabolizada a derivados del poliglutamato. El poliglutamato de MTX (MTX Glu ) se almacena por largos períodos en los tejidos, incluyendo el hígado y los eritrocitos. MECANISMOS DE ACCIÓN DEL METOTREXATO Actualmente se conocen diversos mecanismos de acción del MTX, incluyendo la inhibición de la síntesis de purinas y pirimidinas, la supresión de las reacciones de transmetilación con acumulación de poliaminas, la reducción en la proliferación de células T dependientes de antígenos y la facilitación en la liberación extracelular de adenosina, con la consiguiente disminución de la inflamación. El MTX y su metabolito, el 7-hidroximetotrexato, son captados inicialmente por las células y posteriormente sufren una poliglutamización. Se ha demostrado que el MTX Glu es incluso más activo que el MTX como inhibidor de las enzimas dependientes de folato. FARMACOGENÉTICA DEL METOTREXATO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Durante los últimos años se han desarrollado diversos estudios que determinan los factores genéticos que modulan las diferentes respuestas a los fármacos antirreumáticos. Las investigaciones en péptidos de nucleótidos simples (SNP), los cuales son vitales en la codificación de genes de las proteínas que participan en las diferentes vías farmacocinéticas, pueden generar importante información con relación a la toxicidad y a la respuesta terapéutica de los diferentes fármacos. Específicamente en el caso del MTX, los SNP de la metileno-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) están estrechamente asociados con un aumento en la toxicidad medular por MTX, pero están poco relacionados con la respuesta clínica a la terapia con MTX. Continúa en la página 4

4 4 Continúa de la página 3 Recientemente, Wessels et al. analizaron la relación de SNP en cinco genes diferentes que participan en la vía de la adenosina. En dicho estudio, que incluyó 247 pacientes con AR de inicio, se encontró que tres SNP en tres genes fueron asociados a una buena respuesta clínica. Se encontró un mayor beneficio en aquellos pacientes con los SNP en los tres genes. Los autores proponen que deberían existir unos scores que permitan predecir la respuesta clínica de los pacientes, basados en variables clínicas y genéticas. Deberían existir unos scores que permitan predecir la respuesta clínica de los pacientes, basados en variables clínicas y genéticas TOXICIDAD En comparación a otros fármacos modificadores del curso de la enfermedad, incluyendo los biológicos, el MTX tiene un perfil relativamente seguro. Los efectos adversos del MTX a bajas dosis suelen ser leves, autolimitados y prevenibles, aunque algunos pacientes presentan eventos adversos más serios. CONCLUSIÓN Las investigaciones en biología molecular y farmacología de ciertos fármacos como el MTX nos permitirán ampliar el conocimiento sobre la patogénesis de diferentes enfermedades reumáticas. Farmacogenética del metotrexato Hider SL, Bruce IN, Thomson W. The pharmacogenetics of methotrexate. Rheumatology. 2007;46: INTRODUCCIÓN El metotrexato (MTX) es la piedra angular en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tanto como monoterapia como en combinación con otros agentes, incluyendo los tratamientos biológicos. Tal como ocurre ya con la azatioprina, cuya dosis se puede ajustar teniendo en cuenta el genotipado de la tiopurín metiltranferasa, sería ideal en el caso del MTX poder identificar qué pacientes tienen menor riesgo de presentar toxicidad, con el fin de ser tratados a dosis más altas y en forma de escalada progresiva. FARMACOGENÉTICA La farmacogenética es el estudio de la variabilidad de la respuesta a un fármaco de acuerdo a las bases genéticas. La forma más común de estudiar dicha variabilidad es mediante los polimorfismos de nucleótidos simples (SNP), en los cuales se altera, se sustituye o se borra una de las bases del nucleótido simple. Es posible que participen diversos genotipos en la susceptibilidad a toxicidad y a respuesta al fármaco METABOLISMO INTRACELULAR DEL METOTREXATO El MTX entra a la célula mediante un transporte activo a través del transportador de folato reducido (RFC). Una vez dentro de la célula, el MTX sufre una poliglutamación mediante la adición de 2 a 7 grupos de ácidos glutámicos. El poliglutamato (MTX Glu ) actúa en diferentes enzimas clave, incluyendo la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la timidilato sintasa (TYMS), que participa en la síntesis de pirimidinas. Diferentes estudios sugieren que el MTX es una «pro-droga» y que es la forma poliglutamada, más que el MTX mismo, la responsable de su eficacia en la AR. La inhibición más potente del MTX Glu es la conversión del 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribótido (AICAR), a formil AICAR mediante la enzima AICAR transformilasa (ATIC). La acumulación del AICAR y sus metabolitos conlleva un efecto inhibitorio directo de su efecto sobre otras enzimas de la vía de la adenosina, incluyendo la adenosín deaminasa y la adenosín monofosfato deaminasa (AMPD1). El resultado final de todo este proceso es la liberación de la adenosina, un potente mediador antiinflamatorio. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS Hasta la fecha existen diversos estudios que han descrito genes potencialmente relacionados con la toxicidad y la respuesta al MTX, aunque aún existen algunas inconsistencias en dichos estudios. Proba- Continúa en la página 5

5 5 Continúa de la página 4 blemente estas inconsistencias se deban a que la mayoría de estudios se han realizado mediante cohortes simples (sin duplicación de la muestra) y con un número limitado de pacientes, lo que limita el poder del estudio y aumenta la probabilidad de falsos positivos. Adicionalmente, se han incluido diferentes tipos de pacientes, sin criterios unificados de toxicidad y eficacia, lo que puede conducir a un sesgo de selección. Teniendo en cuenta el complejo metabolismo del MTX, es posible que participen diversos genotipos en la susceptibilidad a toxicidad y a respuesta al fármaco. Asimismo, la toxicidad al fármaco puede estar influenciada por mecanismos exógenos tales como el consumo de folatos. Se requieren mejores estudios, a gran escala y prospectivos, que cubran de una forma más amplia los posibles genes implicados. Por otra parte, los conceptos de toxicidad y eficacia deben estar bien definidos. Finalmente, es difícil que los estudios farmacogenéticos por sí solos nos den la respuesta de las múltiples y complejas reacciones en el metabolismo del MTX. Desde el punto de vista clínico, seguimos aún lejos de predecir de forma más precisa cuál será el pronóstico individual de los pacientes en tratamiento con MTX. Utilidad clínica de la detección de polimorfismos genéticos mediante un chip de ADN para predecir intolerancia a metotrexato en pacientes con artritis reumatoide Cáliz R, Boniotto M, Collado MD, Blanco F, Balsa A, Andreu JL, et al. XXXIV Congreso nacional de la Sociedad Española de Reumatología. Reumatol Clin. 2008;4(Supl 2):69. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS En la artritis reumatoide (AR), el control farmacológico de la actividad de la enfermedad es clave para minimizar el daño articular y la incapacidad funcional. El metotrexato (MTX) es el fármaco de primera línea más habitual. Sin embargo, un 30% de los pacientes interrumpe el tratamiento por presentar efectos secundarios graves. No se han hallado estudios que aporten datos concluyentes sobre cómo controlar y personalizar el tratamiento con MTX en términos de eficacia y seguridad. El objetivo de este estudio es desarrollar un modelo clínico-genético, basado en la detección de polimorfismos (SNP) mediante un chip de ADN, para predecir intolerancia al MTX. METODOLOGÍA En un estudio retrospectivo se incluyó a 401 pacientes con AR, tratados con MTX. Se consideraron pacientes con intolerancia a MTX aquellos en quienes la administración se suspendió por efectos adversos. Tras una revisión bibliográfica exhaustiva, se identificaron 72 polimorfismos genéticos asociados a la AR y a la respuesta a sus diferentes tratamientos. Se desarrolló un chip de ADN capaz El modelo clínico-genético desarrollado confirma la asociación entre polimorfismos genéticos y metabolismo del MTX de detectar de manera rápida y precisa estos 72 SNP, que se empleó para obtener el perfil genético de los pacientes. Se llevaron a cabo asociaciones entre el fenotipo, y los SNP y variables clínicas de los pacientes. Las asociaciones genéticas univariantes se llevaron a cabo mediante HelixTree, mientras que los modelos multivariantes de regresión logística y las curvas ROC se calcularon mediante SPSS. RESULTADOS Un total de 341 pacientes no mostró intolerancia al MTX, mientras que 60 presentaron intolerancia de algún tipo. La edad de inicio de los pacientes con intolerancia fue más baja que la de los pacientes tolerantes (44,37 ± 13,95 frente a 49,23 ± 13,39; p = 0,005). Las frecuencias alélicas de 2 SNP localizados en los genes de respuesta a fármacos MTHFR y TPMT, Continúa en la página 6

6 6 Continúa de la página 5 así como las de 1 SNP en el gen IL1B fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de pacientes. El modelo final incluyó la edad de inicio y el SNP en el gen MTHFR. La curva ROC derivada de este modelo mostró una sensibilidad del 18% para una especificidad del 95% (LR = 3,5) y un área bajo la curva ROC del 66%. Se analizó un subgrupo de 16 pacientes que de manera específica mostraron intolerancia causada por toxicidad hepática. En este subgrupo se observaron diferencias significativas respecto a la frecuencia alélica de 1 SNP en el gen ChM-II/LECT2 implicado en la regeneración del tejido hepático dañado. CONCLUSIONES El modelo clínico-genético desarrollado confirma la asociación entre polimorfismos genéticos y metabolismo del MTX. El poder predictivo del modelo es limitado, pero pone de manifiesto el interés clínico de la detección de SNP en pacientes con AR, en la personalización del tratamiento con MTX. Actualización en la farmacogenética del metotrexato en la artritis reumatoide Ranganathan P. An update on methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics. 2008;9(4): La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica inflamatoria que afecta fundamentalmente a las articulaciones. En caso de no ser tratada, la AR puede conducir a daño articular irreversible y a una mayor morbilidad y mortalidad. Los fármacos modificadores del curso de la enfermedad (FAME) son el tratamiento de elección en la AR, ya que no sólo mejoran los síntomas articulares, sino que también previenen la progresión radiológica de la enfermedad. El metotrexato (MTX) es uno de los FAME más utilizados, y ha mostrado un adecuado perfil de seguridad y de eficacia durante las dos últimas décadas. En la actualidad, no existe una manera precisa de predecir La prueba farmacogenética ideal tendría que ser rápida, precisa y a un coste razonable qué pacientes van a responder al MTX. El MTX tiene un efecto antiinflamatorio mediante su interacción en diferentes vías enzimáticas, tales como las vías del folato y la adenosina, que participan en el metabolismo de las purinas y pirimidinas. Los estudios publicados hasta la fecha sobre la farmacogenética del MTX en AR ofrecen resultados discordantes. Se han realizado diversos estudios de los polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) de los transportadores celulares del MTX. Algunos estudios sugieren que los SNP en los genes de la vía de los folatos, de la metileno-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y de la serin-hidroximetil transferasa (SHMT) predicen la eficacia y la toxicidad del MTX. Otros estudios sugieren que los SNP de los genes de la vía de adenosina, como la adenosín monofosfato deaminasa (AMPD1), la enzima AICAR transformilasa (ATIC) y la inosín trifosfato pirofosfatasa (ITPA) ofrecen mejores correlaciones en cuanto a los diferentes desenlaces en la respuesta al MTX. Una posible explicación sobre la discrepancia de los resultados puede ser el bajo poder de los diferentes estudios, debido al pequeño tamaño de la muestra. A pesar de que dichos estudios han mostrado correlaciones estadísticamente significativas entre genotipos específicos y diferentes fenotipos de respuesta, estas correlaciones son clínicamente irrelevantes. Esto podría ser solventado si se realizaran estudios multicéntricos con un número mayor de pacientes. PERSPECTIVAS FUTURAS Aún quedan dudas sobre si los estudios farmacogenéticos están listos para brindar una información basal sobre las diferentes estrategias en la práctica clínica. Se tienen que tener en cuenta diferentes factores, incluyendo el coste. La prueba farmacogenética ideal tendría que ser rápida, precisa y a un coste razonable que permitiese individualizar el tratamiento en cada paciente.

7 FECHA DE LA ELABORACIÓN DEL MATERIAL PROMOCIONAL: Octubre 2008.

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