HIPERURICEMIA y GOTA EN TRASPLANTE. Daniela Sarmantano Pablo U. Massari

Transcripción

1 HIPERURICEMIA y GOTA EN TRASPLANTE Daniela Sarmantano Pablo U. Massari

2 ACIDO URICO Es el producto final del metabolismo de las purinas. Acido dipròtico con PKa1= 5.4 y un PKa2= 10.3 Puede sufrir 1 o 2 disociaciones dependiendo del PH del medio. A un PH bajo (<5.5) circula en su forma no ionizada ACIDO URICO. Insoluble con tendencia a la precipitación. A un PH fisiológico (7.4) Circula mayormente 90% de forma ionizada como URATO SODICO. Mas Soluble

3 HOMEOSTASIS DE ACIDO URICO Arthritis Res Ther. 2006; 8(Suppl 1): S4. La producción de urato depende del equilibrio entre la ingestión de purinas, la síntesis de novo de purinas en las células, el reciclado de purinas y su degradación por la xantina oxidasa

4 ELIMINACION RENAL DIGESTIVA 66% DE EXCRESION 33% DE EXCRESION Uricosuria: -400 mg/dia en el hombre y -320 mg/dia en la mujer -Uricolisis Intestinal

5 ELIMINACION RENAL Teng GG, Nair R, Saag KG: Pathophysiology, clinical presentation and treatment of gout. Drugs 66: , 2006

6 EFECTOS DE AU: Induce la disfunción de células endoteliales y disminuye la producción de ON Incrementa la proliferación celular del musculo liso vascular Incrementa producción de citoquinas proinflamatorias y profibroticas Promueve la activación de cel-t mediante la estimulación de monocitos/macrofagos Se ha asociado a la génesis de HTA Promueve up-regulation del SRAA Niveles elevados de AU mostro ser predictor en la incidencia de ERC y progresión de la misma.

7 Efectos de Hiperuricemia a nivel renal: Vasoconstricción en arteriola aferente Hipertensión glomerular y enfermedad de pequeños vasos Empeoramiento de Hialinosis Arteriolar Lesión tubular y fibrosis intersticial Aumento de acumulación de macrófagos en intersticio y glomérulos.

8 Asociación entre niveles de AU y ERC

9 DEFINICIONES Y EPIDEMIOLOGIA

10 HIPERURICEMIA Concentración de urato sérico 6,8 mg/dl. (limite de solubilidad) 10 al 15% de todos los casos de hiperuricemia 85 a 90% de todos los casos de hiperuricemia

11 HIPERURICEMIA Alta prevalencia después del trasplante renal: 15,5-84% en diferentes series.

12 GOTA Síndrome Clínico desencadenado por el depósito de cristales de urato monosódico. ARTRITIS GOTOSA AGUDA TOFACEA CRONICA COMPLICACIONES RENALES: NEFROLITIASIS NEFROPATIA CRONICA POR URATO

13 EPIDEMIOLOGIA Prevalencia de Gota es del 2-13% en el trasplante renal. Factores de riesgo en la población general: -Obesidad -Consumo de alcohol -Consumo de carnes -Función renal -Consumo de Fructosa -Predominancia Masculina 4:1 (esta relación se iguala en mujer posmenopáusica) Factores de riesgo relacionados con el Trasplante: -ACN Ciclosporina -FG disminuido -Uso de Diuréticos -Historia de hiperuricemia preexistente Niveles de AU >9mg/dL incidencia anual de gota del 4,9%. Entre 7-8,9 mg/dl incidencia anual 0,5% Nieveles <7 mg/dl incidencia anual 0,1 %

14 Investigo la prevalencia, los predictores de hiperuricemia al año postx. 121 pacientes tx entre con régimen de Inmunosupresión= TAC + MMF fueron incluidos. Hiperuricemia: AU >7mg/dL después del año 38% desarrollo hiperuricemia al año. Ninguno gota

15 -302 pacientes fueron incluidos. -La hiperuricemia se definió como el ácido úrico en suero 6.5 mg / dl en mujeres y 7.0 mg / dl en hombres. La prevalencia de la hiperuricemia fue 42,1% Mostró como predictores significativos de la hiperuricemia : Sexo masculino (odds ratio [OR] = 2,46; P = 0,002) Deterioro de la función renal (OR 1,33 por cada reducción / min 10 ml del FGe; P <0,001) Mayor peso corporal (OR 1,09 por cada 1 kg / m (2) aumento del índice de masa corporal; P = 0,044) Uso de Ciclosporina frente a Tacrolimus (OR 2,44; P = 0,039).

16 DROGAS

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18 CICLOSPORINA y TACROLIMUS Disminución de la excreción de AU probablemente por efecto hemodinámico. Vasoconstricción de arteriola aferente con disminución de TFG, y consiguiente baja de excreción de AU y aumento de la reabsorción

19 CICLOSPORINA 214 receptores de tx renal: (81 aza + esteroides vs 131 CyA + esteroides) Seguimiento meses PREVALENCIA HIPERURICEMIA (19,7% vs 66,9% p<0,001) CONCENTRACION DE AU (6,1 +/- 1,9 vs. 7,6 +/- 1,7, p <0,001) 85 receptores de tx renal DC. (55 CsA vs 23 Aza) A los 2 años de seguimiento: INCIDENCIA DE GOTA: 24% CsA 0% Aza

20 CICLOSPORINA y TACROLIMUS -Estudio retrospectivo usando datos de Medicare -total de 28,924 pacientes La incidencia acumulada de desarrollar gota de novo luego del trasplante es de 7.6% a los 3 años. Ciclosporina vs. tacrolimus, AHR 1.25, 95% CI )

21 CICLOSPORINA Y TACROLIMUS Estudio retrospectivo 155 pacientes tx renales entre Serum uric acid levels in patients in the CsA and tacrolimus groups at 1 and 24 months were versus mg/dl (P.001) and versus mg/dl (P.001), respectively. Thus, both of the treatment regimens progressively increased the serum uric acid levels.

22 DIURETICOS Reducen la Secreción de AU Aumentan la Reabsorción AU Depleción de volumen The OR of gout among current diuretic users is reported to be 2.76 (95% CI, ), with a return to baseline risk levels a year after discontinuing diuretic therapy. Curr Rheumatol Rep (2012) 14:

23 ACIDO URICO Y SOBREVIDA DEL INJERTO

24 Importancia en el Trasplante: Nefropatía crónica del injerto (CAN) y muerte con graft funcionante son las principales causas de perdida del injerto después del primer año postx. Ambas llegan al 80% El 38% de muertes se produce por enfermedad CV.

25 -Estudio prospectivo tx renales con graft funcionante de por lo menos 1 año -Media de seguimiento de 5 años. -Hiperuricemia (hombres >8mg/dL-, mujeres 6,2 mg/dl) -Determinar la influencia de la hiperglucemia e hiperuricemia en la sobrevida renal a largo plazo La supervivencia renal en pacientes HIPERURICEMICOS a los 2, 4 y 5 años post tx fue SIGNIFICATIVAMENTE menor frente a los pacientes normouricemicos 92,2%-70,6%- y 68,8% VS 98,1%-85,6% y 83,3%; p<0,005)

26 A los 4.3 años de seguimiento la hiperuricemia se asocio con mayor probabilidad de desarrollar el endpoint compuesto primario. Se analizaron retrospectivamente 307 pacientes tx renales con graft funcionante al 6º mes postx. Entre 2001 y ENDPOINT 1ª: muerte, perdida de graft, nuevo evento CV y desarrollo de CAN

27 -212 receptores de tx DV. (G1: 167 normouricemicos, G2: 45 hiperuricemicos) HIPERURICEMIA: >7 mg/dl en hombres, y > 6.5 mg/dl en mujeres ENDPOINT 1ª: sobrevida renal ENDPOINT 2ª: Sobrevida del paciente, SCr y FG. Hiperuricemia fue un factor predictivo para la perdida de graft (HR=1.92, p=0,029,95% CI=1,1-3,4) Niveles de AU tmb se asociaron a la perdida de graft (HR=1.26 por cada amuento 1 mg/dl, p=0,026, 95% CI 1,03-1,53)

28 scr al año de seguimiento fue: G1= 1.51±0.68 G2= 1.8±0.6 Hubo una asociación significativa entre niveles de AU y aumento scr (β=0.10, p=0.013, 95%CI= ) MDRD fue: G1= 56.1±19.4 ml/min G2= 43±15.9 ml/min Hubo una asociación significativa de AU como predictor de FG al año (β=-3.6, p=0.001, 95% CI= a - 1.5)

29 Estudio de cohorte retrospecitvo. 488 pacientes Tx renales entre ENDPOINT 1ª: Perdida del injerto renal Durante los 41,1 ± 17,7 meses del período de seguimiento, hubo 115 incidentes de pérdida del injerto se define como la muerte o el fracaso del injerto. AU se asocio de manera independiente con este resultado (HR: 1,30, p <0,001; IC del 95%: 1,204 a 1,40) El peligro de pérdida del injerto al aumentar los niveles UA disminuye valores de FG superiores.

30 Prospectivo. 133 Pacientes. 3 años de seguimiento -Dx. CAN en 31,5% de los pacientes -No Hubo asociación entre niveles de AU y CAN (p0,5 RR 1.082; 95% CI ).

31 -Estudio de cohorte retrospectivo

32 IMPLICANCIAS EN LA SOBREVIDA RENAL: La mayoría de estos estudios son retrospectivos Directrices de la KDIGO recomiendan tratar la hiperuricemia en trasplante renal cuando hay complicaciones, como la gota, tofos o cálculos de ácido úrico. El tratamiento reductor específico UA sería beneficioso para mejorar los resultados a largo plazo después de un trasplante de riñón Se beneficiarían con un tratamiento mas enérgico los pacientes con menor FG No hay estudios controlados aleatorizados que hayan demostrado que la reducción de los niveles de ácido úrico se asocia con una mejor supervivencia del injerto, la función del injerto, o la supervivencia del receptor.

33 TRATAMIENTO DE GOTA E HIPERURICEMIA EN TX Medidas dietéticas

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35 COLCHICINA Fármaco antimitótico que inhibe la polimerización de los microtubulos. RA mas frecuentes son: intolerancia gástrica, diarrea, vómitos RA mas importante: Miotoxicidad 80% se metaboliza por el hígado usando CYP3A4 y es transportada por P- glicoprotenia desde hepatocitos hasta bilis. 20% es eliminado por vía Renal. Se recomienda disminución de dosis cuando el FG 50 ml/min por el aumento de posibilidad de toxicidad. La combinacion ciclosporina + colchicina predispone a miotoxicidad. 50% pacientes con esta combinación desarrollaron miotoxicidad

36 COLCHICINA Tacrolimus en un inductor de CYP3A4, lo que puede alterar el MTB de colchicina. 4 grupos: -6 pacientes FG normal (grupo control) -3 pacientes con ERC estadios pacientes en HD trisemanal -6 pacientes Tx renal medicados con Tacrolimus 3 días libre de colchicina, se midieron los niveles: 0(pre-dosis), 1, 2, 4, 8 y 24 hs. Post dosis de 1 mg de colchicina VO.

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38 Drogas reductoras de AU

39 Inhibidores de la XO Alopurinol: Análogo purinico de la XO Metabolito activo Oxipurinol Inhibidor no selectivo XO solo en su forma reducida Inhibe otras enzimas del MTB de las purinas Excreción renal Necesita de reajustes de dosis en IR y diálisis

40 Inhibidores de la XO Febuxostat: Inhibidor selectivo no purìnico de la XO formas oxidadas y reducidas Efectos mínimos sobre otras enzimas del MTB de las purinas Se MTB en hígado (conjugación) No requiere ajuste de dosis en IR (leve-moderada) FG>30 ml/min y Insuf. Hepática leve

41 -1072 pacientes con AU >8 mg/dl -Función renal normal o disminuida (Cr:1.5-2 mg/dl) - Randomización en 5 ramas por 28 semanas. -ENDPOINT primario: porcentaje de pacientes que llegan al objetivo de <6 mg/dl a los 3 meses.

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43 Análisis Retrospectivo de 93 pacientes tx renales 51 con hiperuricemia (AU >7 mg/dl) -26 Febuxostat -25 Otros tratamientos (6 alopurinol,7 Benzobromarona 12 sin intervención) Nivel de AU objetivo <6mg/dL

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45 Se estudiaron 22 pacientes tx renales con hipeuricemia entre 2012 y en tratamiento con alopurinol 3 en tratamiento con benzobromarona TODOS FUERON CONVERTIDOS A FEBUXOSTAT Dosis entre mg según niveles de AU Transplantation Proceedings, 46, 511e513 (2014)

46 En Pacientes tratados con AZA evitar tratamiento con inhibidores de XO. En caso de ser necesario, se recomienda reducir la dosis de Aza a un 75-50%. Monitorización de Parámetros hematológicos

47 Otras Drogas que podrían ayudar: Losartan: Tendría un efecto uricosurico modesto por interacción con transportadores de aniones a nivel de TCP. Puede ser una opción para los pacientes que necesitan un agente antihipertensivo. El fenofibrato : un derivado de ácido fíbrico utilizado para el tratamiento de la hiperlipidemia, también tiene actividad uricosúrica En un estudio no ciego a corto plazo de 10 pacientes con gota que ya estaban siendo tratados con alopurinol, la adición de fenofibrato (200 mg / día) dio lugar a una reducción del 19% en el urato sérico y un incremento medio de la eliminación renal de ácido úrico de 36 por ciento. (Rheumatology (2003) 42 (2): )

48 GRACIAS