Metabolismo de los Acidos grasos y triglicéridos

Transcripción

1 4- sus derivados actúan como hormonas y mensajeros intracelulares (ej. prostaglandinas, leucotrienos). Metabolismo de los Acidos grasos y triglicéridos Oxidación y síntesis: proceso regulado de modo recíproco en respuesta a hormonas. Funciones de ácidos grasos: 1- forman parte en la estructura de fosfolípidos y glicolípidos (componentes anfipáticos de membranas biológicas). 2- modifican por unión covalente a proteínas y las dirigen hacia posiciones en las membranas 3- son combustibles (por oxidación generan E). Se almacenan como triacilgliceroles o grasas neutras.

2 Larga cadena hidrocarbonada con un grupo terminal carboxila Palmitato Acido graso saturado 16:0 Oleato Acido graso insaturado 18:1 a ph fisiológico están ionizados

3 Repaso nomenclatura Átomo de Carbono omega

4 Los AG dan aprox. 9 kcal/gr > 4 kcal/gr de carbohidratos y proteínas. (más reducidos, más energía; menos hidratados más concentrados). Adipocito: Deposito de triacilgliceroles Alta energía porque están en forma reducida y anhidra.

5 Los lípidos en intestino deben incorporarse a micelas formadas con las sales biliares (moléculas anfipáticas). Se orientan los enlaces éster hacia la superficie de la micela para su posterior digestión por lipasas. Glicocolato: Sal biliar que facilita la digestión de los lípidos en intestino

6 Lipasa Lipasa Triacilglicerido Diacilglicerido Monoacilglicerido

7 Luz del intestino Celula de la mucosa intestinal Triacilglicéridos Otros lípidos y proteinas Apoproteinas (B-48) Ácido graso Lipasas Monoacilglicerol Triacilglicéridos Quilomicrones (prot.=apolipoproteina s) (Polipeptido que liga lípidos) Sistema Linfático Sangre Los quilomicrones también transportan vit. liposolubles y colesterol.

8 En células del tejido adiposo y músculo (Los quilomicrones son digeridos por lipasas ligadas a sus membranas) Nuevamente se degradan los Triacilglicéridos Interior de los adipocitos y células musculares Ácido graso Monoacilglicerol Resíntesis de Trigliceridos y almacenamiento. Luego cuando se requiere energía nuevamente se degradan (LIPOLISIS) a AG y glicerol se liberan y transportan. Se deben activar combinados con CoA para entrar a mitocondrias

9 Lipasas reguladas por AMPc hidrolizan a los triacilgliceroles. Adrenalina, noradrenalina, glucagón y la hormona adrenocorticotrófica producen lipólisis. (Insulina inhibe lipólisis) AG libres se unen a albúmina sérica para su trasporte Otros tejidos Acidos grasos libres

10 Triacilglicérido glicerol Acidos grasos

11 El glicerol se fosforila y oxida en el Hígado. isomeriza Glicerol Glicerol 3-P Dihidroxiacetona-PGliceraldehido 3-P Proceso inverso Intermediarios glucolítico Piruvato o glucosa Intermediarios fácilmente interconvertibles

12 Los AG se oxidan en mitocondrias!! (Kennedy y Lehninger En membrana externa mitocondrial se activan en dos etapa (antes de entrar a la matriz mitocondrial) 2 P i Se hidroliza el equivalente a 2 ATP y se forma un solo compuesto de alto potencial de transferencia Ácido graso Acil adenilato Grupo SH ataca al aciladenilat o Acil CoA Enlace tioester

13 Carnitina!! Se conjuga con AG (de cadena larga + de 10 Carbonos) para transportarlos a la matriz mitocondrial Lado citosólic o Malonil-CoA inhibe la carnitina acil transferasa (favorese síntesis) La acilcarnitina actúa como lanzadera por acción de una translocasa Lado de la matriz

14 Alcohol Zwitteriónico

15 Degradación β- oxidación Convierte un componente alifático (Ac. Graso) en un grupo de unidades de acetilo activadas (acetil-coa) Ciclo del Acido Cítrico Degradación de AG (Matriz mitocondrial)síntesis de Ac. Grasos (Citosol) Grupo acilo activado Grupo acilo activado incrementado en dos C Oxidación (introduce doble enlace) Nueva Reducción Co-A Hidratación (introduce un oxigeno) Oxidación (alcohol se oxida a cetona) Escisión (de fragmento de (Tiolisis) 2 C por Co-A) Co-A Deshidratación Oxidación Reducción Condensación (el fragmento se deshidrata) (el carbonilo debe reducirse) Grupo acilo activado acortado en dos C Grupo acetilo activado para Krebs? Grupo acilo activado Grupo malonil activado

16 β -oxidación! Grupo metileno en C3 E-FADH 2 (genera 1,5 ATP en cadena respiratoria) ΔG de esta reacción es insuficiente para conseguir la reducción del NAD+ Dentro de la matriz mitocondrial En cada vuelta de oxidación de los AG se genera: (enoil-coa hidratasa) 1) FADH 2 2) NADH 3) Acetil-CoA NADH + H + (genera 2,5 ATP en cadena respiratoria) Cuatro pasos que se repiten: 1) Oxidación por FAD 2) Hidratación 3) Oxidación por NAD + 4) Tiólisis por CoA

17 6 reacciones principales en la oxidación de los AG. (siete?) 1) Activación del AG (formación de Acil-CoA) 2) Transporte por aciltransferasa (acil-carnitina) 3) Recuperación del acil-coa 4) Deshidrogenación (oxidación) por FAD + (E-FAD) 5) Hidratación 6) Deshidrogenación (oxidación) por NAD + 7) Tiólisis y liberación de Acetil-CoA y un Acil-CoA reducido en dos carbonos

18 Se repiten los ciclos de β-oxidación. Rendimiento de Palmitato (16:0) Requiere 7 ciclos de β- oxidación y se producen: 7 FADH NADH + 8 Acetil-CoA (si entran a krebs, c/u rinde 3 NADH + 1 FADH 2 + GTP) Se consumen dos equivalentes en la activación del AG! (ATP = acil-amp + PPi) Rendimiento energético = 106 moléculas de ATP!!! Acetil-CoA Acetil-CoA Acetil-CoA

19 Etapas adicionales para la degradación de AG insaturados. Se necesitan enzimas adicionales C10 C9 1- isomerasa (convierte el doble enlace cis-δ 3 en trans- Δ 2 ) También convierte un trans-δ 3 en trans-δ 2. Se forma un FADH 2

20 En este caso se necesitan 2 enzimas adicionales: Una isomerasa (convierte el doble enlace cis-δ 3 en trans-δ 2 ) y una reductasa (2,4 dienoil-coa). Cuando requiere reductasa el rendimiento en ATP es menor (se consume NADPH) Consume un NADPH!!! Doble enlace cis- 4 Enzima de la β-

21 Los AG de cadena impar forman al final del ciclo final de degradación un Propionil-CoA y Acetil-CoA Este debe reaccionar para formar succinil Co-A Mutasa (requiere B 12 Requiere Vitamina B 12 (Cobalamina) Se carboxila a expensas de ATP (propionil-coa carboxilasa con biotina -análogo a la piruvato carboxilasa de la vía gluconeogénica) Los AG de cadena impar rinden menos E que los AG de cadena par. Krebs!!

22 En peroxisomas también se oxidan AG. Aunque en la primera reacción de deshidrogenación, el aceptor de e - es el O 2 en lugar del FAD

23 Continúa la β-oxidación

24 La degradación de grasas y su entrada en Krebs deben estar equilibradas. El oxalacetato se forma esencialmente a partir de piruvato (producto de glicólis En diabetes o inanición, se forman cuerpos cetónicos. Insulina activa sítesis de AG, si falta insulina hay sobrante de Acetil-CoA 2 acetil-coa + H 2 0 acetacetato + 2 Co-A + H + Cuerpos cetónicos tiolasa Difunden desde mitocondria hepática a sangre. CO 2 Proceso lento

25 Acetato como combustible! Músculo cardíaco y corteza renal lo usan con preferencia a la glucosa. Cerebro solo en ayuno o diabetes. Hígado no puede aprovecharlo y lo exporta (no posee la CoA transferasa). [acetacetato] indica abundancia de unidades acetilo y reducen (regulan) la velocidad de lipólisis del tejido adiposo.

26 Los animales no pueden convertir AG en glucosa ya que los dos átomos de C del grupo acetilo entran en Krebs y se descarboxilan. El oxalacetato se regenera pero no se forman nuevas moléculas a partir de Acetil-CoA. Si a partir de piruvato. Las plantas pueden transformar acetil-coa en oxalacetato (Ciclo del glioxalato)

27 Síntesis de AG. Se produce en Citosol!! Los intermediarios se unen a una proteína portadora de acilos (AcilCarrierProtein). -En organismos superiores las enz. de síntesis están integradas en una cadena polipeptídica (Ácido graso sintasa). -El dador de carbonos es el malonil-acp y se dirige por eliminación de CO 2 -El reductor es NADPH (en la degradación, los oxidantes eran NAD + y FAD + ) -La elongación por el complejo AG-sintasa se detiene en palmitato (C16). Luego hay otros sist. Enz.

28 Formación de malonil-coa es la etapa limitante (reacción irreversible). Con gasto de ATP. Acetil-CoA + CO2 + ATP = malonil-coa + ADP + Pi La enzima es acetil-coa carboxilasa con biotina como grupo prostético (componente no aminoacidico) -Acetil-CoA y Malonil-CoA se deben unir a proteínas portadoras de Acilos (ACPs) (macro-coa) y se liberan los CoA. (acetiltransacilasa y maloniltransacilasa). - Los AG de cadena impar se inician con Propionil-ACP. - La descarboxilación del malonil-acp dirige la reacción ( ΔG) de condensación.

29 AG de 2 C AG de 3 C Unidad de 4 C

30 NADPH es el agente reductor Reducción

31 Deshidratación

32 NADPH es el agente reductor Reducción AG de 4 C + Malonil- ACP sigue la elongación hasta C16-ACP donde la tioesterasa actúa para liberar

33 Complejo enzimatico multifuncional de eucariotas (dímero de 3 subunidades) Síntesis coordinada. Se originó por entremezclado de exones ya que c/enz es homóloga a las de bacterias. AT= acetil transferasa; CE= enzima condensante; MT= malonil transferasa; ACP= prot portadora de acilos; KR= cetoacilreductasa; ER= enoilreductasa; Unidad DH= de deshidratasa; reducción TE= tioesterasa; Dominio 3 fosfopanteteína-sh transporta el AG de un centro a otro. Dominio 1 Unidad de condensación Dominio 2 Unidad de liberación Dominio 3 Unidad de reducción Unidad de condensación Dominio 1 Unidad de liberación Dominio 2

34 Estequeometría de la síntesis de Acidos Grasos Acetil-CoA + 7 malonil-coa + 14 NADPH Palmitato (16 C) + 7CO NADP CoA + 7 H 2 O Para obtener 7 malonil-coa se necesitan: 7 Acetil-CoA + 7CO 2 + 7ATP 7 malonil-coa + 7 ADP + 7 Pi Estequeometría total es: 8 Acetil-CoA + 14 NADPH + 7ATP palmitato + 14 NADP + + 7H 2 O + 8CoA + 7ADP + 7Pi

35 Citrato transporta acetilos al citosol y provee de poder reductor para sín ATP + CoA Por cada acetil-coa transferido se genera 1 NADPH CO 2 Para sintetizar un palmitato (16:0) se requieren 14 NADPH. 8 NADPH por los 8 Ac-CoA que se transportaron y usan en la síntesis y los 6 restantes, provienen de la vía de las pentosas fosfato!!!

36 La dieta también controla el metabolismo de AG a corto y largo plazo (por regulación de síntesis y degradación de enzimas) La acetil-coa carboxilasa (para formar Malonil-CoA) se inactiva por fosforilación de un residuo de serina por una proteina quinasa dependiente de AMP. Activada por Glucagón y adrenalina (hormonas catabólicas) activan a la protein quinasa A que inhibe la síntesis de AG. Insulina induce desfosforilación (activa la carboxilasa favorece síntesis de AG). Control local por citrato

37 Insaturación y la elongación de los AG se realiza por enz del retículo endoplásmico. -La elongación adiciona dos carbonos al ext. Carboxilico. - En la instauración interviene NADH (o NADPH) y Oxigeno molecular. -Hay una cadena de transporte de e - para la instauración de AG (similar a cadena respiratoria pero no genera gradiente de H + )

38 Los AG insaturados de mamíferos derivan de 4 precursores!!! Palmitoleato (16:1 Δ 9 ) Oleato (18:1 Δ 9 ) Linoleato (18:2 Δ 9, Δ 12 ) Linolenato (18:3 Δ 9, Δ 12, Δ 15 ). Los mamíferos No tienen enzimas para introducir dobles enlaces más allá del C-9 del AG!! Por lo tanto linoleato y linolenato son AG esenciales (si o si x dieta).

39 Hormonas eicosanoideas derivan de AG de 20 (eikosi) C poliinsaturados Son hormonas locales, vida breve y alteran actividad de las células que las sintetizan y de las adyacentes por medio de receptores tipo 7TM! (regulan inflamación, flujo sanguíneo, transporte iónico, trasmisión sináptica y sueño). (en leucocitos con 3 doble enlaces (AG 20:4) Aspirina actúa a este nive (deriva de AG 20) + anillo de 5C

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