Desafíos de las Neurociencias en el

Transcripción

1 UCM Desafíos de las Neurociencias en el siglo XXI Prof. Benjamín Fernández Ruíz Catedrático Biología Celular, UCM Investigación, Ciencia e Innovación para el Desarrollo Sostenible Patrocina: AECID Organiza: ISFODOSU y Academia de Ciencias de la República Dominicana 7-8 Diciembre 2009

2 Sistema Nervioso: Clases Sistema Nervioso Central: encéfalo ymédula espinal Sistema Nervioso Periférico: ganglios sensitivos y terminaciones nerviosas Sistema Nervioso Vegetativo (Autónomo): S. simpático y S. parasimpático

3 Sistema Nervioso: Componentes * Neuronas * Células neurogliales - astroglia (10 /1) -oligodendrogía g - microglía N N N N v

4 Interacción: astrocito-neurona

5 Ante daño neuronal Astrocitos y microglía Cambios morfológicos Astrocitosis ó Gliosis Astrocitos responden al daño neuronal: - adopción de fenotipo reactivo

6 Astrocitos reactivos * Presentan variedad de marcadores: - proteinas del citoesqueleto - moléculas de superficie de membrana - moléculas de la matriz extracelular - proteasas - citoquinas * Participan en la función inmune * Participan en la inducción de degeneración de neuronas motoras

7 Patología SN Enfermedades: Neurales: Epilepsia Esquizofrenia Depresión... Neurodegenerativas: Alzheimer Parkinson Huntington Esclerosis lateral l Amiotrófica (ELA)...

8 Actitud ante las Enfermedades Neurodegenerativas Actitud: disposición de ánimo manifestada de algún modo Ante la enfermedad: conocimiento profundo Ante el enfermo: paciencia, ánimo, esperanza. Ante la familia del enfermo: ánimo, esperanza De los médicos: puesta al día De los estudiantes: estudiar las causas, manifestaciones y buscar los remedios. Entre todos debemos procurar la mejor calidad de vida posible

9 ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA) Enfermedad neurodegenerativa También llamada de Charcot (Francia) Enfermedad de Lou Gehrig (USA) Enfermedad de la motoneurona Caracterizada por: * degeneración de neuronas motoras en: - corteza cerebral - tronco encefálico - médula espinal * conduce a: - parálisis progresiva parálisis progresiva - atrofia muscular

10 Origen de astrocitosis en ELA * El envejecimiento * El estrés oxidativo y peroxinitrito * La axotomía y el daño neuronal

11 Patología astrocitaria en ELA * Reacción glial alrededor de neuronas motoras (sup e inf) * Diferentes grados de gliosis en: - tracto corticoespinal y - en puntos de entrada de los tractos en substancia gris un continuo a lo largo de región dañada * Astrocitos reactivos manifiestan: - incremento inmunoreactividad para GFAP y S100ββ - marcadores inflamatorios como COX-2, inos y nnos - aparición de inclusiones hialinas citoplásmicas - marcadores de estrés oxidativo

12 Activación astrocitaria en ELA La extensión de la activación en correlación con degeneración neuronal Reacción primaria, sin aparente muerte neuronal, si está en situación perineuronal astrocitosis inducida por las neuronas La reactividad astroglial se incrementa en regiones de degeneración neuronal Los agregados proteicos (inclusiones de SOD-1) se encuentran en: - neuronas motoras y -astrocitos defectos en plegamientos de proteínas en todas las células implicadas en procesos de degeneración El grado de reactividad astrocitaria correlacionado con: - expresión de mediadores inflamatorios - incremento de oxigeno y nitrógeno reactivo - defectos en homeostasis de glutamato degeneración de la neurona motora

13 Neurotoxicidad astroglial en ELA ** Disminución de transportadores astrogliales de glutamato ** Liberación de glutamato por los astrocitos ** Producción de óxido nítrico y peroxinitrito ** Producción de citoquinas por astrocitos ** Producción de factores apoptóticos p ** Astrocitos reactivos y muerte de la neurona motora

14 Neurotoxicidad astroglial en ELA ** La captación de glutamato se realiza por astrocitos (98%), mediante transportadores específicos (GLAST y GLT1). ** Si disminuye el número de transportadores, se produce un incremento de glutamato extracelular, glutamato (en neuronas) NMDA-R AMPA-R Ca++ Ca++ nnos NO

15 Neurotoxicidad astroglial en ELA ** La captación de glutamato se realiza por astrocitos (98%), mediante transportadores específicos (GLAST y GLT1). ** Si disminuye el número de transportadores, se produce un incremento de glutamato extracelular, glutamato (en neuronas) NMDA-R AMPA-R (en astrocitos) Ca++ Ca++ muerte neuronal en minutos nnos NO activación incontrolada inos NO

16 Neurotoxicidad astroglial en ELA *** Disminución de transportadores astrogliales de glutamato: - Pacientes de ELA presentan elevado nivel de glutamato en el líquido cerebroespinal y - Una reducción del transportador t astroglial l EAAT2 (GLT1) excitotoxicidad degeneración de n. motora Disminución de transportadores de glutamato también se han observado en Alzheimer y en patologías caracterizadas por la presencia de astrocitosis La pérdida de transportadores de glutamato en ELA puede ser secundaria a la activación astroglial

17 Neurotoxicidad astroglial en ELA *** El estrés oxidativo y peroxinitrito El estrés oxidativo causado por aumento en óxido nítrico (NO) y peroxinitrito en motoneuronas dañadas puede constituir un mecanismo de activación de astrocitos en ELA El óxido nítrico difunde a través de la membrana celular y: NO + superóxido Peroxinitrito nitrotirosina (producto estable) En astrocitos reactivos, el peroxinitrito induce inactivacion de * Proteinas específicas como conexinas (uniones gap, con Cx43) alterando interacciones entre astrocitos y neuronas * Transportadores de glutamato (incrementando glutamato extracelular) incrementando excitabilidad neuronal en n. motoras

18 SOD en ELA Las superoxido dismutasas (SOD) son oxidoreductasas y catalizan la dismutación del ión superóxido: 2 O2 + 2 H+ H2O2 + O2 Los mamíferos poseen tres SOD: SOD1 y SOD3 (Cu/Zn) y SOD2 (Mn) SOD1 Se encuentra fundamentalmente en la mitocondria El gen responsable se localiza en el cromosoma 21. Las mutaciones carentes de actividad de SOD1 están presentes en el 98% de pacientes con ELA de origen familiar. Mutaciones del gen alteran la estructura de SOD1, causando pérdida de sus propiedades antioxidantes, por lo que el superóxido reacciona con NO 2 O 2- + NO ONOO (peroxinitrito) mitocondrias (disfunción) neurofilamentos (pérdida ensamblaje) muerte neuronal

19 Neurotoxicidad astroglial en ELA *** Producción de óxido nítrico y peroxinitrito El daño por radicales libres es característico de la patología que afecta los tejidos en ELA En ELA se produce NO (demostrado por sobreexpresión de inos y nitrotirosina) La producción de óxido nítrico o peroxinitrito por astrocitos induce: - daños en el complejo mitocondrial (en co-cultivos con neuronas) - incremento de la excitabilidad inducida por NMDA La producción de óxido nítrico por astrocitos reactivos se requiere para la inducción de apoptosis en n. motoras (en co-cultivos) Los astrocitos reactivos en ELA intervienen en: - la excitabilidad neuronal y en la neurotransmisión, y - podrían crear las condiciones que activasen la muerte de la neurona motora mediante otros mecanismos independientes del NO

20 Neurotoxicidad astroglial en ELA *** Producción de factores apoptóticos Las citoquinas y los factores tróficos (FasL, TNF-α, NGF) producidos por los astrocitos activados, son capaces de activar los receptores de muerte que se manifiestan en el SNC enfermo. El NGF producido por astrocitos, es crítico para: - la diferenciación y supervivencia de poblaciones neuronales durante el desarrollo y - sobre la plasticidad neural en el SN adulto Los NGF activa su señalización por especificidad por receptor TrKa, el cual astrocitos activa receptor reactivos de neurotrofina pueden ayudar p75 a determinar que NTR (miembro factores necrosis tumoral) neuronas sobreviven ó no a la apoptosis en zonas dañadas Las neuronas motoras no responden a NGF (por carecer de receptor TrKa) En pacientes ELA se ha detectado p75 NTR, lo que sugiere que puede modular la muerte neuronal en áreas dañadas En astrocitos reactivos se expresa p75 NTR Es posible que NGF actúe sobre astrocitos y que la expresión de p75 NTR pueda inducir a la apoptosis neuronal en ELA

21 CONCLUSIONES La patología de ELA implica una disfunción no solo neuronal sino también astrocitaria y que, en su conjunto, se manifiesta por: Alteraciones celulares: - Excitotoxicidad por glutamato - Daño por radicales libres - Anomalías del citoesqueleto - Apoptosis - Factores neurotróficos - Mecanismos autoinmunitarios Factores genéticos: - Mutaciones de la SOD Factores ambientales: - Toxicidad por metales - Infecciones virales - Hormonas Es probable que ELA sea un conjunto de síndromes que cursan, finalmente, con la muerte de las motoneuronas.

22 CONCLUSIONES Los avances terapeúticos de ELA dependerán de un mejor conocimiento de los mecanismos celulares (neuronales y astrogliales) l y genéticos que la rigen. Fármacos inhibidores de la transmisión glutamatérgica, como el riluzol, constituye una medicación pionera. Se están realizando ensayos ultimamente con talampanel y la memantina. Un nuevo medicamento, llamado OLEOXIME, actúa sobre los poros de las mitocondrias y los mantiene despejados. La mitocondria es uno de los orgánulos celulares cuyo principal cometido es facilitar la energía que necesita el organismo. Se está empezando a realizar una terapia combinada.

23 CONCLUSIONES En cultivos celulares y en animales, el fármaco retrasa la enfermedad y aumenta la supervivencia. El objetivo es, a medio plazo, convertir esta enfermedad d neurodegenerativa en una dolencia crónica. En el ensayo van a participar 500 enfermos de toda Europa, 40 de ellos españoles (en España unas personas están afectadas por ELA). El Hospital Carlos III de Madrid es el único centro español entre los quince seleccionados. La esperanza, hoy, estriba en que la denominada enfermedad tratable por el Dr. Mora, gracias a los avances de la Ciencia, pronto podamos denominarla como enfermedad curable

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25 UCM Muchas gracias por su atención

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