Gabapentina para el dolor neuropático crónico y la fibromialgia en adultos R Andrew Moore, Philip J Wiffen, Sheena Derry, Henry J McQuay

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1 R Andrew Moore, Philip J Wiffen, Sheena Derry, Henry J McQuay Cómo citar la revisión: Moore R, Wiffen P, Derry S, McQuay H. Gabapentina para el dolor neuropático crónico y la fibromialgia en adultos (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Esta revisión actualiza partes de dos revisiones Cochrane anteriores que investigaron los efectos de la gabapentina en el dolor neuropático crónico (dolor debido al daño nervioso). Los fármacos antiepilépticos se utilizan para el tratamiento del dolor, en su mayoría para el dolor neuropático crónico, especialmente cuando el dolor es de tipo lacerante o urente. Objetivos Evaluar la efectividad analgésica y los efectos adversos de la gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático crónico. Estrategia de búsqueda Se identificaron los ensayos aleatorios de la gabapentina para el dolor agudo, crónico o por cáncer en MEDLINE, EMBASE, y CENTRAL. Se obtuvieron informes de ensayos clínicos y sinopsis de estudios publicados y no publicados de fuentes en Internet. La fecha de la búsqueda más reciente fue enero Criterios de selección Estudios aleatorios y doble ciego que informaran los efectos analgésicos y adversos de la gabapentina para el dolor neuropático con evaluación de la intensidad del dolor o del alivio del dolor mediante escalas validadas. Los participantes fueron adultos de 18 años de edad y mayores. Obtención y análisis de los datos Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Se calcularon los números necesarios a tratar para beneficiar (NNT), centrándose en las definiciones de IMM- PACT (Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials) (Iniciativa sobre Métodos, Medición y Evaluación del Dolor en los Ensayos Clínicos) de al menos un beneficio moderado y considerable, y para dañar (NND) en cuanto a los efectos adversos y los retiros. Se realizó el metanálisis usando un modelo de efectos fijos. Resultados principales Veintinueve estudios (3571 participantes), estudiaron la gabapentina en dosis diarias de 1200 mg o más con relación a 12 trastornos de dolor crónico; el 78% de los participantes se incluyó en los estudios de la neuralgia posherpética, la neuropatía diabética dolorosa o el dolor neuropático mixto. Al utilizar la definición de IMMPACT de al menos un beneficio moderado, la gabapentina fue superior al placebo en 14 estudios con 2831 participantes de los cuales un 43% mejoró con la gabapentina y un 26% con placebo; el NNT fue de 5,8 (4,8 a 7,2). Al utilizar la definición de IMMPACT de un beneficio considerable, la gabapentina fue superior al placebo en 13 estudios con 2627 participantes, de los cuales un 31% mejoró con la gabapentina y un 17% con placebo; el NNT fue de 6,8 (5,6 a 8,7). Estos cálculos de la eficacia son más conservativos que los informados en una revisión anterior. Hubo datos disponibles de pocos estudios y participantes sobre otros trastornos dolorosos. Los eventos adversos ocurrieron significativamente más a menudo con la gabapentina. Las personas que reciben gabapentina pueden esperar tener al menos un evento adverso (66%), abandonar debido a un evento adverso (12%), sufrir mareos (21%), somnolencia (16%), edema periférico (8%) y trastorno de la marcha (9%). Los eventos adversos graves (4%) no fueron más frecuentes que con el placebo. No hubo datos suficientes para realizar comparaciones con otros tratamientos activos. Conclusiones de los autores La gabapentina proporciona un alto nivel de analgesia en cerca de un tercio de las personas que la reciben para el dolor neuropático. Los eventos adversos son frecuentes, pero la mayoría tolerables. Los cálculos más conservativos de la eficacia resultaron del uso de mejores definiciones de resultado de eficacia a niveles mayores y clínicamente importantes, en combinación con un aumento considerable de la cantidad de estudios y participantes disponibles para el análisis. Resumen en términos sencillos Gabapentina para el dolor neuropático crónico y la fibromialgia en adultos Los fármacos antiepilépticos como la gabapentina se usan comúnmente para el tratamiento del dolor neuropático, generalmente definido como dolor debido al daño nervioso. El mismo incluye neuralgia posherpética (dolor persistente en un sitio afectado anteriormente por herpes zóster) y complicaciones dolorosas de la diabetes, dolor por lesiones nerviosas, dolor de miembro fantasma, fibromialgia y neuralgia del trigémino. Este tipo de dolor puede ser grave y duradero, se asocia con falta de sueño, fatiga y depresión y una reducción de la calidad de vida. En las personas con estos trastornos, la gabapentina se asocia con un beneficio moderado (equivalente al menos al 30% del alivio del dolor) en casi uno de cada dos pacientes (43%), y un beneficio considerable (equivalente al menos al 50% del alivio del dolor) en casi uno de cada tres (31%). Más de la mitad de los pacientes que reciben gabapentina para el dolor neuropático no tendrá un buen alivio del dolor, al igual que con la mayoría de los trastornos de dolor crónico. Alrededor de dos tercios de las personas que toman gabapentina experimentan eventos adversos, principalmente mareos, somnolencia (sueño), edema (inflamación) y trastorno de la marcha, aunque sólo cerca de una de diez (11%) debe interrumpir el tratamiento debido a estos efectos secundarios desagradables. En general la gabapentina proporciona un nivel alto de alivio del dolor en alrededor de un tercio de las personas que la reciben para el dolor neuropático. Los eventos adversos son frecuentes, pero la mayoría tolerables. Esta revisión consideró las pruebas de 29 estudios que incluyeron a 3571 participantes. Antecedentes Esta nueva revisión es una actualización de una revisión Cochrane anterior titulada Gabapentina para el dolor agudo y crónico (Wiffen 2005), que fue una extensión de una revisión publicada anteriormente en The Cochrane Library sobre Fármacos anticonvulsivos para el dolor agudo y crónico (Wiffen 2011a). Los efectos de la gabapentina sobre el dolor postoperatorio agudo establecido se han publicado como una revisión por separado en 2010 (Straube 2010). Luego de un debate con el Jefe de Redacción de La Colaboración Cochrane en una reunión en Oxford a principios del 2009 se decidió dividir la revisión. Dicha reunión fue en respuesta a la controversia en los EE.UU. sobre la efectividad de la gabapentina como analgésico (Landefeld 2009) junto con la petición de actualizar la revisión de 2005 con la inclusión de la información no publicada que se obtuvo mediante el litigio (Vedula 2009). Se acordó actualizar la revisión mediante la división de la anterior en dos componentes: esta revisión que considera la función de la gabapentina para el dolor neuropático crónico (incluido el dolor neuropático por cualquier 2

3 causa y la fibromialgia), y una segunda revisión para determinar los efectos de la gabapentina sobre el dolor postoperatorio agudo (Straube 2010). Otras revisiones podrían examinar la gabapentina para el dolor musculoesquelético crónico. Como la revisión anterior se publicó en 2005, los propietarios de la licencia del primer producto de gabapentina en ser comercializado dieron a conocer los datos no publicados, y los mismos se incluyeron en esta revisión actualizada. Descripción de la condición El dolor crónico es un importante problema de salud que afecta a una de cada cinco personas en Europa (Breivik 2006). El dolor crónico generalmente se define como un período de alrededor de tres a seis meses durante el cual se siente dolor todos o casi todos los días. Cualquier dolor que no es crónico es agudo, aunque siempre existen circunstancias especiales, según estas definiciones, donde uno o ninguno son enteramente satisfactorios. Es difícil obtener los datos de la incidencia del dolor neuropático (dolor que resulta de una alteración del sistema nervioso central o periférico). Los cálculos en el Reino Unido indican que se observa una incidencia por personas-años de 40 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 39 a 41) para la neuralgia posherpética, 27 (26 a 27) para la neuralgia del trigémino, uno (1 a 2) para el dolor de miembro fantasma y 15 (15 a 16) para la neuropatía diabética dolorosa, con tasas descendentes en los años recientes para el dolor de miembro fantasma y la neuralgia posherpética y en aumento para la neuropatía diabética dolorosa (Hall 2006). En Austria se informó que la prevalencia del dolor neuropático es de 3,3% (Gustorff 2008), en Francia de 6,9% (Bouhassira 2008), y en el Reino Unido la cifra alcanza un 8% (Torrance 2006). Los fármacos antiepilépticos (también conocidos como anticonvulsivos) se han utilizado para el tratamiento del dolor desde la década del sesenta, poco después de haberlos utilizado por primera vez para su indicación original. La impresión clínica es que son útiles para el dolor neuropático, especialmente cuando es de tipo lacerante o urente (Jacox 1994). Existen pruebas que muestran la efectividad de varios antiepilépticos como la carbamazepina, la pregabalina, la fenitoína y el valproato; los mismos fueron considerados en otras revisiones publicadas por el Grupo de Revisión Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Moore 2009a; Wiffen 2005; Wiffen 2011a; Wiffen 2011b). El uso de fármacos antiepilépticos para el dolor crónico tendió a estar limitado al dolor neuropático (como la neuropatía diabética dolorosa), en lugar de al dolor nociceptivo (como la artritis). Los antiepilépticos a menudo se indican en combinación con antidepresivos, como en el tratamiento de la neuralgia posherpética (Monks 1994). En el Reino Unido la carbamazepina y la fenitoína están autorizadas para el tratamiento del dolor asociado con la neuralgia del trigémino, y la gabapentina y la pregabalina más generalmente para el tratamiento del dolor neuropático, aunque las indicaciones autorizadas varían en diferentes partes del mundo. Descripción de la intervención La gabapentina (nombre comercial original Neurontin) está autorizada para el tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos en el Reino Unido en dosis de hasta 3,6 gramos (3600 mg) diarios. Se administra por vía oral, como comprimidos o cápsulas. Las guías indican que el tratamiento con gabapentina puede iniciarse con una dosis de 300 mg por día para el tratamiento del dolor neuropático. Sobre la base de la respuesta y la tolerabilidad del paciente individual, la dosificación puede aumentar en 300 mg por día hasta experimentar el alivio del dolor (o hasta que los efectos adversos sean intolerables) (EMC 2009). La aprobación de la comercialización de gabapentina en los EE.UU. se concedió en 2002 para la neuralgia posherpética; en Europa, el rótulo se cambió para incluir el dolor neuropático periférico en La gabapentina ahora también está disponible como productos genéricos en algunas partes del mundo. De qué manera podría funcionar la intervención Se cree que la gabapentina actúa al unirse a los canales de calcio y modular la entrada de calcio e influyendo en la neurotransmisión GABAérgica (es decir neurotransmisión afectada por gabapentina). Este mecanismo de acción confiere efectos antiepilépticos, analgésicos y sedantes. La investigación más reciente indica que la gabapentina actúa mediante el bloqueo de la formación de nuevas sinapsis (Barres 2009). Por qué es importante realizar esta revisión La gabapentina se prescribe ampliamente para el dolor neuropático y es parte de la práctica común en algunos países para intentar conseguir la dosis máxima tolerada. Está aumentando la controversia sobre si esta práctica está justificada por las pruebas experimentales de los ensayos aleatorios doble ciego. El dolor neuropático es un trastorno complejo y a menudo invalidante en el cual muchas personas sufren dolor moderado o intenso durante muchos años. Los analgésicos convencionales generalmente no son efectivos para aliviar los síntomas, aunque los opioides pueden ser efectivos en algunos individuos. El tratamiento en general consiste en analgésicos no convencionales como antidepresivos o antiepilépticos. El motivo es que el dolor neuropático, a diferencia del dolor nociceptivo (dolor que surge de las terminaciones nerviosas que detectan estímulos desagradables o dolorosos), como la artritis, o la gota, es causado por el daño nervioso y a menudo es acompañado por cambios en el sistema nervioso central. Ha habido varios cambios en la forma de evaluar la eficacia de los tratamientos tanto convencionales como no convencionales para los trastornos dolorosos crónicos. Los resultados utilizados actualmente están mejor definidos, en particular con nuevos criterios de lo que constituye el beneficio moderado o considerable (Dworkin 2008); los ensayos más antiguos sólo pueden informar sobre los participantes con alguna mejoría. Los ensayos más nuevos tienden a ser más amplios, y evitan los problemas de la intervención del azar. Los ensayos más nuevos también tienden a ser más largos, hasta 12 semanas, y los ensayos más largos proporcionan una evaluación más rigurosa y válida de la eficacia en cuanto a los trastornos crónicos. Han evolucionado nuevas normas para evaluar la eficacia en cuanto al dolor neuropático, ahora se están aplicando criterios más estrictos para la inclusión en los ensayos y la evaluación de los resultados, y se tiene más conocimiento sobre los problemas que pueden afectar la evaluación general. En resumen, algunas de las apreciaciones recientes sobre los estudios del dolor neuropático y del dolor crónico más en general que hacen necesaria una nueva revisión, además de incluir más ensayos son: Los resultados del alivio del dolor tienden a tener una distribución en forma de U en lugar de una distribución en forma de campana, y los participantes logran niveles muy buenos de alivio del dolor, o poco o ningún alivio. Este es el caso del dolor agudo (Moore 2005a), la fibromialgia (Straube 2010) y la artritis (Moore 2009b); en todos los casos los resultados promedio generalmente describen la experiencia real de casi ninguna persona del ensayo. Los datos continuos expresados como promedios deben considerarse potencialmente engañosos, a menos que pueda probarse que son apropiados. Actualmente las revisiones sistemáticas presentan con frecuencia los resultados de 3

4 los pacientes que responden (Lunn 2009; Moore 2010a; Straube 2008; Sultan 2008). Esto significa que a menudo se deba depender de los resultados dicotómicos de los cambios del dolor o las evaluaciones globales del paciente. El grupo IMMPACT ha ayudado con sus definiciones de mejoría mínima, moderada y considerable (Dworkin 2008). En cuanto a la artritis, los ensayos con duraciones menores que 12 semanas y especialmente los de menos que ocho semanas, sobrestiman el efecto del tratamiento (Moore 2009b); el efecto es particularmente fuerte para los analgésicos menos efectivos. Lo que no siempre está claro es cómo se informan los retiros. Los retiros pueden ser altos en algunos trastornos de dolor crónico (Moore 2005b; Moore 2010b). La proporción con al menos un beneficio moderado puede ser pequeña, y desciende de un 60% con un medicamento efectivo para la artritis, a un 30% con relación a la fibromialgia (Moore 2009b; Straube 2008; Sultan 2008). Una Revisión Cochrane de la pregabalina para el dolor neuropático y la fibromialgia demostró tasas de respuesta diferentes para los diferentes tipos de dolor crónico (mayores para la neuropatía diabética y la neuralgia posherpética e inferiores para el dolor central y la fibromialgia) (Moore 2009a). Este hecho indica que los diferentes trastornos de dolor neuropático deben ser tratados por separado unos de otros, y que el agrupamiento no debe realizarse a menos que haya buenos motivos para hacerlo. Finalmente, los análisis del paciente individual indican que los pacientes que logran un alivio del dolor clínicamente útil (moderado o mejor) tienen beneficios importantes en muchos otros resultados, lo cual afecta la calidad de vida de forma considerable (Hoffman 2010; Moore 2010c). Una buena respuesta al dolor predice buenos efectos para otros síntomas molestos como el sueño, la fatiga y la depresión. Estos temas no son en absoluto los únicos problemas en cuanto a la validez de los ensayos que se han planteado recientemente. Se ha publicado un resumen de los datos que constituyen las pruebas en los ensayos y las revisiones sobre el dolor crónico (Moore 2010d), y esta revisión ha intentado considerarlos a todos, para que la revisión sea consecuente con la mejor práctica actual. Esta Revisión Cochrane se concentra en las pruebas de una manera lógica tanto estadística como clínicamente. Los estudios incluidos y analizados reúnen el mínimo de la calidad de informe (cegamiento, asignación al azar), la validez (duración, dosis y momento adecuado, diagnóstico, resultados, etc.) y el tamaño (idealmente un mínimo de 500 participantes en una comparación con el Número necesario a tratar para beneficiar [NNT] de cuatro o mayor (Moore 1998)). Esta revisión cubre el dolor neuropático crónico (incluida la fibromialgia), concentrándose en la eficacia de los resultados dicotómicos de los pacientes que responden. Los trastornos se consideraron de forma individual, ya que hay pruebas de diferentes efectos en diferentes trastornos de dolor neuropático para algunas intervenciones como la pregabalina (Moore 2009a), aunque menos así para otros (Lunn 2009). La revisión también considera los riesgos de sesgo adicionales. Los mismos incluyen temas sobre los retiros (Moore 2010b), el tamaño (Moore 1998; Nuesch 2010), y la duración (Moore 2010a) además de los riesgos de sesgo estándar. Objetivos Evaluar la efectividad analgésica de la gabapentina para el dolor neuropático crónico. Evaluar los efectos adversos asociados con el uso clínico de gabapentina para el dolor neuropático crónico. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Se incluyeron estudios en esta revisión cuando eran ensayos controlados aleatorios (ECA) con una evaluación a doble ciego (participante y observadores) de los resultados informados por los participantes, luego de dos semanas o más de tratamiento, aunque el énfasis de la revisión se centra en los estudios de seis semanas o más. Se requirió la publicación completa en revistas, con la excepción de los resúmenes ampliados de ensayos clínicos no publicados (por ejemplo información detallada en PDF de carteles que habitualmente incluyen todos los detalles importantes de la metodología usada y los resultados obtenidos). No se incluyeron resúmenes cortos (generalmente fueron inadecuados o no proporcionaban ningún informe de los datos). Se excluyeron los estudios sobre dolor experimental, informes de casos y observaciones clínicas. Tipos de participantes Se incluyó a participantes adultos a partir de 18 años de edad. Los participantes podían tener uno o más de una gama amplia de trastornos crónicos de dolor neuropático incluidos (pero no limitados a): neuropatía diabética dolorosa (NDD); neuralgia posherpética (NPH); neuralgia del trigémino; dolor de miembro fantasma; dolor neuropático postoperatorio o traumático; síndrome de dolor regional complejo (SDRC); neuropatía relacionada con el cáncer; neuropatía relacionada con el VIH; lesión de la médula espinal; fibromialgia. También se incluyeron estudios en participantes con más de un tipo de dolor neuropático. Los resultados se analizaron de acuerdo al trastorno primario. Tipos de intervenciones Gabapentina en cualquier dosis, por cualquier vía, administrada para el alivio del dolor neuropático y comparada con placebo, ninguna intervención o cualquier otro comparador activo. No se incluyeron estudios que utilizaran la gabapentina para tratar el dolor resultante del uso de otros fármacos. Tipos de medida de resultado Los estudios debían informar la evaluación del dolor como un resultado primario o secundario. Se utilizaron varias medidas de resultado en los estudios. La mayoría de los estudios utilizaron escalas subjetivas estándar para la intensidad del dolor o el alivio del dolor, o ambos. Se prestó especial atención a las definiciones IMMPACT para el beneficio moderado y significativo en los estudios sobre dolor crónico (Dworkin 2008). Las mismas se definen como al menos un 30% de alivio del dolor sobre el valor inicial (moderado), al menos un 50% de alivio del dolor sobre el valor inicial (considerable), mejoría significativa o muy significativa según la Patient Global Impression of Change (Impresión Global del Paciente sobre el Cambio) (PGIC) (moderado) y mejoría muy significativa según la PGIC (considerable). Es- 4

5 tos resultados son diferentes de los establecidos en la revisión anterior, y se concentran en los resultados dicotómicos donde las respuestas de dolor no siguen una distribución normal (de Gauss). Las personas con dolor crónico desean niveles altos de analgesia, idealmente más del 50%, y con un dolor que no sea peor que leve (O'Brien 2010). Medidas de resultado principales Reducción en la intensidad del dolor informado por el paciente en 30% o más. Reducción en la intensidad del dolor informado por el paciente en 50% o más. Mejoría significativa o muy significativa según la impresión global del cambio clínico informada por el paciente (PGIC). Mejoría muy significativa según la impresión global del cambio clínico informada por el paciente (PGIC). Medidas de resultado secundarias Cualquier resultado relacionado con el dolor que indicara alguna mejoría. Retiros debidos a la falta de eficacia. Participantes que presentaron cualquier evento adverso. Participantes que presentaron cualquier evento adverso grave. Retiros debidos a eventos adversos. Eventos adversos específicos, en particular somnolencia y mareos. Durante el proceso de actualización se debatió y se llegó a un consenso en cuanto a un grupo común de datos básicos para las revisiones sobre el dolor, y para reflejar este procedimiento también se utilizó un grupo utilizable de siete resultados que quizá formen un grupo de datos básicos. El mismo se superpuso hasta cierto punto con los resultados ya identificados: reducción del dolor de al menos un 50%; proporción por debajo de 30/100 mm en una escala analógica visual (no peor que el dolor leve); impresión global del paciente; funcionamiento; retiros debidos a eventos adversos (EA); EA graves; muerte. Se consideró la posibilidad de usar estos resultados, aunque a excepción del funcionamiento ya estaban incluidos en los resultados primarios y secundarios elegidos (con la muerte observada como un evento adverso grave). Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales La gabapentina es un tratamiento razonablemente efectivo para una variedad de trastornos de dolor neuropático. Se ha demostrado que es mejor que el placebo en todos los estudios en cuanto a los resultados de IMMPACT de un beneficio considerable y que posee beneficios al menos moderadamente importantes, y que produce resultados casi idénticos para todos los ensayos y para los de los estudios con grupos paralelos con una duración de seis semanas o más. Los números necesarios a tratar para beneficiar (NNT) fueron de 6,8 (5,6 a 8,7) y 5,8 (4,8 a 7,2) para los beneficios considerables y al menos moderadamente importantes, respectivamente. Los resultados fueron coherentes entre los principales trastornos de dolor neuropático probados, aunque algunos trastornos poco comunes sólo pudieron probarse en números pequeños. Aunque la gabapentina se probó en 12 trastornos de dolor neuropático diferentes, sólo hubo información suficiente sobre tres para asegurar que funcionó satisfactoriamente, a saber la NPH, la NDD y el dolor neuropático mixto, principalmente en sí, aunque no exclusivamente, la NPH y la NDD. El beneficio fue equilibrado por más retiros debido a eventos adversos, y los participantes que recibieron gabapentina experimentaron más eventos adversos que incluyeron somnolencia, mareos, edema periférico y trastorno de la marcha en comparación con los que recibieron placebo. Los eventos adversos graves no fueron más comunes con la gabapentina que con el placebo, y la muerte fue un hallazgo poco común en estos estudios. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia Los resultados de la eficacia y de los eventos adversos no se informaron sistemáticamente en los estudios, y este hecho limitó los análisis hasta cierto punto. Sin embargo, para los resultados más importantes de la eficacia y de los eventos adversos, los análisis de todos los trastornos se realizaron principalmente sobre la base de entre 1000 y más de 3000 participantes. Todos los estudios más amplios (normalmente los que incluían a más de 100 participantes) informaron algún resultado de la eficacia que estaba de acuerdo con uno o con ambos resultados de IMMPACT de un beneficio al menos moderado o considerable. Es obvio que el análisis a nivel del paciente individual facilitaría un cálculo más consistente. Se desconoce un tema importante, particularmente si la declaración de la respuesta en los ensayos fue para los participantes que presentaban una respuesta a los analgésicos y que podían recibir gabapentina. Si la respuesta incluía una evaluación de la LOCF de la eficacia de los pacientes que interrumpieron el tratamiento, este hecho podría haber afectado los resultados. Actualmente no se conoce el tamaño de ningún efecto, y es probable que la práctica en estos estudios haya sido la misma que en los estudios de otros tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático - es decir la LOCF. Se entiende que se ha realizado investigación sobre un profármaco de gabapentina y una formulación de retención gástrica de gabapentina. El tamaño de la muestra total de los sujetos con dolor neuropático de estos estudios excede los 1200 participantes y por lo tanto podría afectar significativamente los números informados en esta revisión. Dichos estudios todavía no fueron publicados, aunque la revisión debe actualizarse tan pronto estén disponibles los datos adecuados. Dos estudios sobre la gabapentina de liberación prolongada (Irving 2009; Wallace 2010) incluidos en esta revisión produjeron resultados similares a otras formulaciones. Una dificultad es cómo tratar los estudios cruzados múltiples relativamente a corto plazo y relativamente pequeños que estudian intensivamente a los participantes a diario (Gilron 2005; Gilron 2009), pero que no informan los resultados de relevancia clínica (participantes con un alivio del dolor adecuado), sino más bien las puntuaciones promedio del dolor, cuya relevancia ha sido cuestionada debido a las distribuciones asimétricas subyacentes (Moore 2010d). Estos estudios pueden proporcionar información útil y clínicamente relevante, como la aparición relativamente rápida del efecto de los tratamientos para el dolor neuropático, aun con datos promedios. Casi no hubo datos de las comparaciones directas con otros tratamientos activos. Este hecho se torna importante ahora que se ha establecido la eficacia de la gabapentina para el dolor neuropático, de manera que puede determinarse su lugar con relación al tratamiento alternativo. Calidad de la evidencia Los estudios incluidos en esta revisión cubrieron un gran número de diferentes trastornos dolorosos. Para algunos, como 5

6 por ejemplo la neuropatía relacionada con el VIH, no está claro si los fármacos antiepilépticos como la gabapentina son efectivos para el trastorno. Los principales temas de calidad incluyen el informe de los resultados de interés, en particular los resultados dicotómicos equivalentes a IMMPACT, así como un mejor informe de los eventos adversos. El estudio más temprano se publicó en 1998, y aproximadamente en la última década se han observado cambios importantes en el informe de los ensayos clínicos. Los mismos estudios parecen estar bien realizados, y el análisis del paciente individual pudo superar alguna de las deficiencias del informe. Sesgos potenciales en el proceso de revisión La revisión estuvo restringida a los estudios aleatorios doble ciego, por lo tanto se limitó la posibilidad de sesgo. Otras fuentes posibles de sesgo que pudieron haber afectado la revisión incluyeron: Duración - Los cálculos del NNT de la eficacia en los estudios del dolor crónico tienden a aumentar (empeorar) con el aumento de la duración (Moore 2010a). Sin embargo, el hecho de limitar los estudios a los de seis semanas o más no cambió los resultados principales de eficacia, principalmente debido a que la mayoría de los participantes estaban incluidos en los estudios de mayor duración. Los resultados pueden producir cálculos de la eficacia, aunque los resultados de eficacia elegidos fueron de participantes que lograron el equivalente a la mejoría moderada o considerable definida por IMMPACT, y es probable que los beneficios más pequeños, como "algún beneficio" o "alguna mejoría", estén potencialmente relacionados con los resultados más pequeños, aunque este hecho debe aclararse. La dosis de gabapentina utilizada difirió entre los estudios, en cuanto a la dosis máxima admisible, si la dosis fue fija, ajustada al efecto, o ajustada hasta el máximo de forma independiente de los efectos beneficiosos o adversos. Se decidió agrupar los datos de forma independiente de la dosis, dentro de límites amplios, debido a que era la única forma práctica de tratar con la dosis en un análisis agrupado, y debido a una falta de pruebas convincentes de alguna respuesta clara a la dosis en cuanto a la gabapentina para el dolor neuropático. El interrogante de si los ensayos cruzados (cross-over) exageran los efectos del tratamiento en comparación con los diseños de grupos paralelos, como se ha observado en algunas circunstancias (Khan 1996), no está claro aunque es improbable que sea la fuente de sesgo principal (Elbourne 2002). Los retiros significaron que era más probable que cualquier resultado sea por protocolo para los participantes que finalizaron el estudio que para un análisis de intención de tratar verdadero. Los estudios de grupos paralelos fueron más amplios que los estudios cruzados (cross-over), y dominaron los análisis en cuanto al número de participantes. Los 15 estudios de grupos paralelos incluyeron a 2567 participantes (mediana 150 participantes), mientras que los 13 estudios cruzados (crossover) incluyeron a 633 participantes (mediana 40 participantes). Por lo tanto los estudios cruzados (cross-over) fueron dominados por los resultados de los estudios de grupos paralelos más amplios y, además, pocos estudios cruzados (cross-over) informaron resultados que pudieron usarse en los análisis. Nunca puede probarse la ausencia de sesgo de publicación (ensayos no publicados que no muestran ningún beneficio de la gabapentina sobre el placebo). Sin embargo, se puede calcular el número de participantes en los estudios de cero beneficio (cociente de riesgos de uno) que se necesitaría para el beneficio absoluto de reducir los efectos beneficiosos a una cantidad insignificante (Moore 2008). Si un NNT de 10 se considerara un nivel que haría que la gabapentina sea clínicamente irrelevante, luego para obtener un beneficio moderado en todos los tipos de dolor neuropático debería haber 1989 participantes en los estudios de efecto cero, y 1200 participantes para obtener un beneficio considerable. Con el tamaño mediano del estudio para los estudios de grupos paralelos, este procedimiento requeriría un mínimo de ocho estudios no disponibles, o de cuatro estudios con el tamaño más grande. Este número de estudios no disponibles parece improbable. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Versión anterior de esta revisión Esta revisión es diferente de la revisión original (Wiffen 2005) que se dividió en dos partes (dolor agudo [Straube 2010] y esta revisión sobre Dolor neuropático crónico y fibromialgia) en dos aspectos principales: Utiliza definiciones estrictas de lo que constituye un beneficio al menos moderado y considerable según lo definido por los criterios IMMPACT 2008 (Dworkin 2008). La revisión anterior usó una jerarquía de resultados (alivio del dolor del 50% o mayor, impresión global del cambio clínico, dolor en movimiento, dolor en reposo o cualquier otra medida relacionada con el dolor) que habría permitido contabilizar cualquier beneficio relacionado al dolor. Lo anterior fue razonable, y continuó el proceso de demostración de que los fármacos antiepilépticos aliviaban eficazmente el dolor en los trastornos de dolor neuropático que empezó una década antes (McQuay 1995). La presente revisión usa consideraciones en desarrollo de que las personas con dolor crónico desean niveles altos de analgesia, idealmente con más de un 50%, y un dolor no peor que leve (O Brien 2010), un resultado similar al del dolor por cáncer (Farrar 2000). Es probable que el uso de resultados más estrictos resulte en cálculos inferiores de la eficacia, como se ha descrito en cuanto a la migraña aguda (Oldman 2002). Existe disponibilidad de muchos más estudios y participantes - con 3571 participantes, casi dos veces y media más que anteriormente, incluyendo dos estudios antes no publicados con más de 700 participantes sobre la NDD. La nueva información disponible proviene de estudios más modernos con un mejor informe, y especialmente un mejor informe de los resultados dicotómicos de eficacia, e incluye información no publicada anteriormente, como se ha recomendado (Vedula 2009). Una consecuencia de la definición estricta de resultado y los números más amplios disponibles ha dado lugar a una reducción de los cálculos de la eficacia en todos los estudios, y para la NPH y la NDD analizadas por separado, según lo demostrado por el aumento del NNT (Resumen de los resultados G). La disminución en el cálculo de la eficacia fue sumamente notoria para la NDD, para la cual los resultados no publicados anteriormente efectuaron una contribución importante a la revisión actualizada. Resumen de los hallazgos G: Comparación de los NNT de las revisiones anteriores y actual Otras revisiones sistemáticas 6

7 Otra revisión proporcionó NNT para la gabapentina en cuanto a diferentes trastornos de dolor neuropático sobre la base de un alivio del dolor del 50%, e informó NNT de 4,7 y 4,3 para el dolor neuropático y el dolor periférico, y de 4,6 para la NPH y 3,9 para la NDD (Finnerup 2005). Una revisión sistemática de los tratamientos para la NPH consideró que la gabapentina es efectiva, con un NNT de 4,6 (Hempenstall 2005). Estos cálculos de eficacia también son más optimistas que los NNT para el beneficio considerable de IMMPACT calculados para esta revisión, y más optimistas que los NNT calculados para el mismo resultado de un alivio del dolor de al menos un 50% para la NPH de 5,7 y para la NDD de 5,8. El uso de criterios más estrictos para la eficacia, y la disponibilidad de más información a partir de estudios de mayor duración han dado lugar a resultados de eficacia más conservativos. Tanto la pregabalina como la duloxetina producen NNT en la región de cinco a seis para un alivio del dolor de al menos un 50% durante ocho a 12 semanas en comparación con el placebo en cuanto a la NPH y la NDD (Lunn 2009; Moore 2009a; Sultan 2008). Otras revisiones sistemáticas han examinado la eficacia de la gabapentina para el dolor neuropático. Las revisiones sistemáticas de la gabapentina para el dolor neuropático por lesión de la médula espinal (Tzellos 2008) y la fibromialgia (Hauser 2009) no encontraron ningún estudio más que los informados aquí. Un análisis de los efectos del reclutamiento homogéneo no encontró más estudios, y produjo resultados similares en cuanto a los retiros y los eventos adversos sobre la base de un grupo de datos más limitado (Straube 2008). Una revisión que comparó la gabapentina y la duloxetina para la NDD estaba limitada a dos estudios de la gabapentina, fue de naturaleza estadística y se limitó a los cambios promedios en algunos parámetros de eficacia (Quilici 2009). La comparación directa más relevante se realizó entre la gabapentina y los antidepresivos tricíclicos (Chou 2009), en la cual se llevó a cabo un metanálisis de seis estudios de gabapentina controlados con placebo para la NPH, la NDD y el dolor neuropático mixto. Mediante una combinación de los resultados el beneficio relativo en comparación con el placebo fue de 2,2; similar a los encontrados en el análisis de todos los estudios y en los análisis de la NPH, la NDD y el dolor neuropático mixto en esta revisión. Una revisión sistemática de la pregabalina y la gabapentina para la fibromialgia (Hauser 2009) informó solamente sobre el único estudio identificado en esta revisión, aunque informó buenas reducciones generales del dolor y otros resultados, sin diferencias importantes entre la gabapentina y la pregabalina. Hay una revisión adicional en dominio público (Perry 2008) que se realizó como parte de un caso legal en los Estados Unidos que finalizó en Perry 2008 consideró resultados similares a los de esta revisión; A la puntuación del dolor de la NRS (escala de calificación numérica) / VAS (escala analógica visual) se le asignó una prioridad jerárquica entre la reducción > 50% en la puntuación del dolor (prioridad mayor) y la PGIC (prioridad inferior) principalmente debido a que fue una variable de evaluación primaria predefinida en casi todos los estudios, y para algunos estudios fue difícil determinar cómo se manipularon las variables secundarias de evaluación durante los cambios en los planes del análisis estadístico post hoc. Las conclusiones de Perry son muy similares a las de la presente revisión. Las probables diferencias reales residirían en el hecho de que Perry excluyó a Perez 2000 y Simpson 2001, y no tuvo acceso a Sandercock 2009, Irving 2009 y Wallace 2010 (aún no publicados). La conclusión de Perry sobre la efectividad fue un criterio clínico basado en el equilibrio del NND con el NNT, mediante la definición del glosario Cochrane de efectividad, y suponiendo que los sesgos inherentes en los estudios (reclutamiento homogéneo, exclusión de muchos pacientes típicos del mundo real) implicaron que en general el beneficio del uso de gabapentina en promedio no excede el daño, que es un tema algo diferente del considerado por esta revisión Cochrane. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica La gabapentina en dosis de 1200 mg o más es efectiva para algunos pacientes con trastornos de dolor neuropático. Cerca del 43% (casi uno de cada dos) puede esperar un beneficio moderadamente importante con la gabapentina, y un 31% (casi uno de cada tres) puede esperar un beneficio considerable. Más de la mitad de los pacientes tratados con gabapentina no tendrán un alivio importante del dolor. Los resultados quizá varíen entre los diferentes trastornos de dolor neuropático, y hay pocas pruebas sobre la gabapentina para algunos trastornos (todos excepto la NPH, la NDD, mixto), con la exclusión de la seguridad de que funciona o no funciona. Los niveles de la eficacia encontrada de la gabapentina son compatibles con los encontrados sobre otros tratamientos farmacológicos para estos trastornos. Implicaciones para la investigación Las instrucciones principales para la investigación que ayudarían son: El análisis de todos los estudios de la gabapentina a nivel del participante individual para obtener resultados consistentes, y análisis basados en los mismos. Los análisis del paciente individual pueden proporcionar información importante, por ejemplo al mostrar que una buena respuesta del dolor proporciona grandes beneficios funcionales y de la calidad de vida más allá del dolor (Moore 2010c). Más investigación sobre la eficacia de la gabapentina para algunos trastornos de dolor neuropático donde hay información insuficiente. Estos trastornos tienden a ser poco comunes, y los estudios pueden ser difíciles y tener pocos participantes posibles. Otros, sin embargo, como la fibromialgia, son frecuentes. El tema principal, sin embargo, no es si la gabapentina es efectiva, ya que está claro que es sumamente efectiva en una minoría de pacientes, sino la mejor manera de utilizarla en la práctica clínica. Se han propuesto nuevos diseños de estudio para examinar esta cuestión (Moore 2009c). 7