UNIVERSIDAD VERACRUZANA UNIDAD DE CIENCIAS DE LA SALUD FACULTAD DE MEDICINA ZONA XALAPA TERAPEUTICA MAS RECIENTE PARA EL ALIVIO DEL DOLOR POR

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1 UNIVERSIDAD VERACRUZANA UNIDAD DE CIENCIAS DE LA SALUD FACULTAD DE MEDICINA ZONA XALAPA TERAPEUTICA MAS RECIENTE PARA EL ALIVIO DEL DOLOR POR NEUROPATIA DIABÉTICA TESIS QUE PARA OBTENER EL TITULO DE: MEDICO CIRUJANO PRESENTA: MARCO ANTONIO HERNÁNDEZ VIDAL ASESOR DE TESIS DR. RAFAEL CANO ORTEGA XALAPA DE ENRÍQUEZ, VER., SEPTIEMBRE 2002.

2 jigtm m zco : AMIS PADRES QUE TANTO HAN SUFRIDO PARA DARME UNA CARRERA PROFESIONAL Y QUE HAN SABIDO ORIENTARME PARA NO PERDERME EN LOS CAMINOS BE LA VIDA. A TODOS AQUELLOS MAESTROS QUE AL PEDIRLES SU AYUDA Y ACLARAR MIS DUDAS NO ME DIERON LA ESPALDA. A TODOS AQUELLOS COMPAÑEROS Y AMIGOS, DESDE EL MAS PEQUEÑO AL MAS GRANDE, QUIENES HAN PUESTO SU GRANITO DE ARENA, PARA QUE CONTINUE MI CARRERA POR LA VIDA CON FUERZAS POR SEGUIR VIVIENDO PARA ALIVIAR EL SUFRIMIENTO FISICO Y ESPIRITUAL DEL SER HUMANO. M M c o jw p ro m o v i<d ju :.

3 DEDICO LA PRESENTE TESIS A TODO AQUEL QUE SUFRE DE DOLOR A CAUSA DE LOS MALES DE NUESTRO TIEMPO COMO LO ES LA DIABETES MELUTUS Y A LA MEMORIA DE TODOS MIS FAMILIARES SERES QUERIDOS QUE HAN MUERTO CON ELLA EN MEDIO DE UNA ESPERANZA POR CURARSE... MARCO ANTONIO HERNANDEZ VIDAL.

4 CONTENIDO PAG. PRESENTACIÓN 1 INTRODUCCIÓN 5 GENERALIDADES SOBRE EL DOLOR Y SU CLASIFICACION 7 o Dolor somático 10 o Dolor neuropàtico 11 o Dolor visceral 13 o Dolor somatoforme 14 NEUROPATÍA DIABÉTICA 15 o Factores de riesgo / Incidencia 16 o Fisiopatologia 17 Origen de las lesiones estructurales 18 o Sintomatologia 19 o Neuropatía diabética en pediatría 23 o Diagnostico 24 o Tratamiento general de las manifestaciones clínicas de la neuropatía 31 diabética TERAPEUTICA MAS RECIENTE PARA EL ALIVIO DEL DOLOR POR NEUROPATÍA DIABÉTICA. 34 o Tratamiento del dolor 35 Analgésicos no opiáceos 35 * Analgésicos opiáceos 37 Coadyuvantes o co-analgésicos 38 o Gabapentina en el tratamiento del dolor por neuropatía diabética 40 Propiedades farmacológicas de la gabapentina 40 Efectos secundarios de la gabapentina 41 Dosificación de la gabapentina 41 * Estudio de los efectos de gabapentina sobre el dolor por neuropatía 42 diabética o Terapia nutricional 44 Terapia con pirofosfato de Tiamina 44 o Alternativas no farmacológicas 45 o Manejo de la neuropatía diabética en pediatría 46 CONCLUSIÓN 47 BIBLIOGRAFÍA 49

5 INTRODUCCIÓN El dolor es por definición un evento multidimensional, neuro-psíco-físico y sociocultural, que trasciende al paciente impactando a la familia y a la sociedad.1 Actualmente existe un gran número de alternativas y posibilidades terapéuticas para el manejo del dolor en general, sin embargo, para el manejo adecuado del dolor se debe considerar las características del equipo médico, el tipo de paciente y familia, así como la clase de institución y recursos conque se cuenta; se evaluará la variedad del dolor, sitio y extensión de lesión, la existencia de espasmo muscular reflejo, posiciones obligadas, condiciones médicas preexistentes, implicaciones de otros órganos o aparatos o sistemas por causa directa e indirecta del padecimiento, y condiciones no orgánicas previas tales como la ansiedad, depresión o trastornos mixtos. La neuropatía diabética es la complicación más frecuente de la diabetes mellitus y su incidencia se estima por lo menos de 6 de cada personas9 y entre el 25-30% de los casos están asociadas con dolor. Diversos estudios clínicos y epidemiológicos realizados señalan una prevalencia de neuropatía diabética que oscila entre el 5 y el 60 % de los pacientes examinados y también se ha demostrado un ligero incremento en la frecuencia de polineuropatía (PNP) en diabéticos tipo II al compararlos con diabéticos tipo I. Además, esta complicación puede ser detectada en un escaso número de pacientes desde la presentación de la enfermedad. En diabéticos tipo I, los estudios de velocidad de conducción nerviosa (VCN), pueden predecir la aparición a posteriori de PNP diabética desde los estadios tempranos de evolución de la enfermedad. A pesar de estos conocimientos, en el momento actual, continua siendo objeto de estudio la verdadera patogénesis de esta complicación. Todavía a principios del siglo XXI no se tiene un tratamiento consistentemente eficaz para manejar la neuropatía diabética, pero se han logrado ciertos resultados en la investigación con medicamentos para el alivio del dolor en la neuropatía diabética, tal es el caso de la gabapentina y

6 la terapia nutricional, en esta última destaca por sus resultados la administración intramuscular de Pirofosfato de Tiamina por sus efectos sobre el tejido nervioso y estado anímico del paciente diabético. Todos estos resultados son muy importantes ya que en combinación con analgésicos y todas la medidas de control de la diabetes se podrá aliviar el dolor en la neuropatía diabética con mejor beneficio sobre el tejido nervioso y con menos efectos secundarios. La presente tesis es el resultado de la búsqueda y compilación de lo más reciente en terapéutica para el alivio del dolor causado por neuropatía diabética. En el desarrollo de este trabajo antes de abordar las innovaciones y descubrimientos para aliviar el dolor en la neuropatía diabética, en la primera parte, se aborda la clasificación del dolor más aceptada por la IASP(Asociación Internacional para el Estudio del Dolor), para recordar en que parte de la clasificación del dolor que da ubicado el dolor neuropàtico. Posteriormente en la segunda parte se expone lo más importante sobre la neuropatía diabética como factores de riesgo, incidencia, fisiopatologia, sintomatologia en el paciente adulto y el pediátrico, etc., así como también el tratamiento general de las otras manifestaciones clínicas propias de la neuropatía diabética que acompañan al dolor. Por último abordando los tratamientos farmacológicos más usados para el manejo del dolor en general, se da énfasis a los analgésicos y coadyuvantes que mejor resultado han tenido en la neuropatía diabética, para luego dar paso a una descripción sobre la gabapentina, la cual ha sido el co-analgésico más efectivo hasta ahora. También en la misma tercera parte de esta tesis se describen otras terapéuticas de innovación en la neuropatía diabética para el alivio del dolor como es la Terapia con Pirofosfato de Tiamina y algunas alternativas no farmacológicas, así como su uso también en el paciente pediátrico. Finalmente se presenta una conclusión donde se opina sobre las recientes innovaciones para el alivio del dolor por neuropatía diabética y se invita a emplear una combinación de estas con los tratamientos más empleados hasta ahora para así lograr un mejor resultado sobre dolor que tanto atormenta a nuestros pacientes diabéticos. MARCO ANTONIO HERNANDEZ VIDAL.

7 GENERALIDADES SGBME EL DOLOR Y SU CLASIFICACION

8 GENERALIDADES SOBRE EL DOLOR Y SU CLASIFICACIÓN DEFINICIÓN DEL DOLOR Actualmente la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define al dolor como: Una desagradable experiencia sensorial y emocional asociada o no a daño real o potencial de los tejidos, descrito en términos de dicho daño. Así mismo, se describe al dolor agudo como: una desagradable y compleja constelación de experiencias sensoriales, preceptúales y emocionales, relacionadas con respuestas autonómicas producidas por daño a estructuras somáticas o viscerales. Por otra parte, el dolor crónico está catalogado como: Aquel que persiste al curso natural de un daño agudo, concomitante a procesos o patologías duraderas, intermitentes o respectivas, expresando en un término mayor de tres semanas e inclusive meses. La forma de experimentar el dolor dependerá de los aspectos biológicos y neurofúncionales, pero también de variables como: La personalidad. Estado emocional en el momento del estímulo nociceptivo. Experiencias dolorosas previas. Nivel sociocultural. Vivencias dolorosas de personas cercanas. Cada individuo aprende a edad temprana lo que significa experimentar dolor, lo que hace de éste un fenómeno de carácter personal, irrepetible, íntimo e intransferible. Dado que el dolor es un experiencia multidimensional, es posible distinguir sus componentes neurofuncionales que conllevan a una mayor o menor repercusión psicoafectiva, así como a un impacto socioeconómico y espiritual. La suma de estos componentes ha sido denominada dolor total y su tratamiento eficaz requería atender adecuadamente cada una de ellos, haciéndolo objetivo, cuantificando y evaluando su intensidad, duración, calidad, impacto y significado personal.

9 Existen diversas y complejas clasificaciones que, con relación a diferentes aspectos de síndromes dolorosos tales como su duración, su topografía, características neurofisiológicas, duración, factibilidad de tratamiento, etc., tratan de sistematizar o simplificar su comprensión. INTENSIDAD La intensidad es la característica más reportada respecto al dolor, y aunque permite situar a éste en un de sus cualidades, resulta una forma simplista de clasificar tan compleja y desagradable sensación,. La escala verbal análoga o EVERA es una de las más empleadas e internacionalmente. Ausencia de dolor Leve Moderado Escala Verbal análoga: Intenso Insoportable Hacer una evaluación del dolor únicamente con base en su intensidad ha dificultado su manejo y comprensión, así como el planteamiento de un esquema práctico de tratamiento. Lo anterior se debe a que no siempre un dolor leve o moderado se mitigará con un rápido tratamiento; de la misma forma, un dolor insoportable podría aliviarse con facilidad suprimiendo la causa etiológica. DURACION Dependiendo de su duración, el dolor se clasifica en agudo y crónico, la diferencia entre ambos es el tiempo estimado en que la lesión tisular sana,. Se ha fijado un término de tres a cuatro semanas para considerar que un dolor es crónico, sin embargo, el comité de Taxonomía de IASP sugiere estimar como crónico a aquel dolor que rebasa los tres meses. Generalmente dicho tipo de dolor difiere además del tiempo en que ha ocurrido un proceso adaptativo, tiene nulo o poco componente vegetativo y se acompaña de un gran impacto psicoafectivo. FORMAS DE EXPRESIÓN El dolor puede ser: Continuo Periódico Intermitente Subindante Recurrente Paroxístico o bien combinar dos o más de las formas mencionadas. Frecuentemente el dolor agudo se acompaña de tensión muscular generando a la vez más dolor y cerrando un círculo vicioso que perpetúa el dolor. A ello se suma el espasmo muscular, reflejo que por sí mismo es doloroso.

10 CARACTERÍSTICAS SOMATOSENSORIALES Según su característica, el dolor se clasifica en: Epicrítico: Protopático: Es superficial, de localización precisa y bien delimitada por el paciente como punzante, lacerante, lancinante, quemante, opresivo o fulgurante, sin referencia alguna. Por su parte, el dolor protopático es difuso, sordo y mal localizado. SITIO DE ORIGEN Una clasificación que, por sencilla, resulta útil es la que atiende al origen del dolor con base en el tejido afectado. De ahí surge la siguiente división: A) SOMATICO Esta clase de dolor se presenta cuando se afectan estructuras somáticas superficiales o profundas como la piel, facias, músculos, tendones, hueso periostio, etc. En esta clasificación se inscribe el dolor cutáneo, que se distingue por ser agudo, punzante, de diversa intensidad y duración variable de acuerdo al estímulo. Comúnmente se encuentra lo que se denomina /«doble respuesta del dolor cutáneo., caracterizada por las dos formas en que se puede describir el estímulo doloroso. Un piquete o pinchazo rápido sobre la piel ocasiona. a) Un dolor inmediato rápido ligero y de poca duración que después de un corto tiempo va seguido de... b) Un segundo dolor, que sigue al primero después de un corto tiempo, más durable e intenso que cede lentamente. Este segundo dolor frecuentemente es descrito como urente. La doble respuesta dolorosa ha sido interpretada recientemente como hiperalgesia secundaria y sus mecanismos se han descrito ampliamente. La doble respuesta dolorosa puede explicarse por la transformación del impulsos nerviosos a través de diversos tipos de fibras (A y B) que transmiten la información con rapidez y parecen ser responsables de la sensación aguda del dolor1 conduciendo los impulsos rápidamente y otras las

11 fibras C, que transmiten los impulsos de forma más lenta y pueden producir la sensación molesta de dolor.2 B) DOLOR NEUROPÀTICO El dolor neuropàtico posee un alto grado de complejidad en su expresión y manifestaciones clínicas. Se reporta que en número considerable de pacientes que acude al medico con dolor se debe a esta causa, por lo que actualmente es uno de los síndromes dolorosos que ocupan la atención de gran parte de clínicos e investigadores empeñados en desentrañar su complejidad. Dicha clase de dolor es el resultado de diversos tipos de disfunción del sistema nervioso central o periférico, definido frecuentemente por presentarse en ausencia de daño tisular agudo concurrente o progresivo, pudiendo variar su intensidad desde leve y benigno hasta extremadamente severo e incapacitante, que inclusive produce tendencias suicidas a quien lo padece. Tal es el caso de la neuralgia postherpética o el síndrome doloroso regional complejo tipo I y II. El dolor neuropàtico se presenta cuando existe un aumento de la actividad aferente asociada con un deterioro del mecanismo de inhibición segmentaria, ocasionando una sobrerreacción de neuronas de amplio rango dinámico (NARD) que modifican u ocultan la actividad normalmente producida por un estímulo nocivo. Una combinación del incremento en la actividad aferente y el deterioro de la inhibición segmentaría conduce al dolor caracterizado como neuropàtico, que depende del grado de daño del nervio, plexo, o estructura del SNC. La lesión estructural puede causar una alteración de la secuencia del impulso nervioso que llega al sistema nervioso central SNC, como en el caso del neuroma resultado de una sección de un nervio periférico, el cual emite espontáneamente descargas aberrantes como respuesta a estímulos térmicos, químicos o mecánicos que habitualmente no eran percibidos como nocivos. Entre los posibles mecanismos de este tipo de dolor se han postulado: Hiperactividad espontánea. Transmisión enfática. Generación de impulsos ectópicos. Presencia de estímulos aberrantes.. Pérdida de la inhibición segmentaria. Activación simpática. Disfunción de la nerva-nervorum. Espasmo muscular reflejo. Descarga cortical focal.

12 Las patologías más frecuentemente asociadas con el dolor neuropàtico son: Neuropatía diabetica Neuralgia trigeminal. Dolor de miembro fantasma Plexopatías cérvicobraquial o lumbosacra. Síndrome doloroso complejo tipo I y II. Síndrome postcordotomía. Anestesia dolorosa. Dolor talámico E2. Características del dolor neuropàtico: 1. Dolor en ausencia de lesión concurrente o daño tisular agudo. 2. Inicio tardío después de la lesión. 3. Disestésico, quemante o urente. 4. Paroxístico (fulgurante o punzante). 5. Se puede acompañar de déficit sensorial. 6. Respuesta anormal a estímulos (alodinia, hiperpatía). Clínicamente se cuenta con una clasificación práctica del dolor neuropàtico que lo agrupa en tipo I y tipo II: Dolor neuropàtico tipo I: Al tipo I se le describe como urente, sensación de quemadura, continuo, de diversa intensidad desde moderado a intenso, por ejemplo la polineuropatía diabética con una distribución característica en guante o calcetín, o bien en la cara anterior del tórax y/o abdomen. Dolor neuropàtico tipo II: El tipo II es el denominado paroxístico, descrito como una sensación de descarga eléctrica o calambre, ocasional o en grupos de descargas que generalmente siguen un trayecto nervioso, irradiándose a todo lo largo del nervio afectado(cuadros tópicos de las neuralgias trigeminal, postherpética, etc.). Usualmente el dolor neuropàtico se acompaña de hiperalgesia e hiperpatía, alodinia de naturaleza difusa excesiva apremiante y compleja que persisten después de meses o años de haber cesado la lesión; en la mayoría de los casos es continuo con exacerbaciones, pudiéndose acompañar de disminución de la sensibilidad en otros. Este tipo de dolor sigue siendo un reto para el clínico, ya que, además de su complejidad, no responde al manejo con analgésicos convencionales. En determinadas circunstancias el dolor cutáneo se asocia a algunas sensaciones anormales.

13 Dentro de esta categoría se incluye el dolor a la presión o movimiento, alodinia mecánica térmica o sensitiva, hiperestesia, hiperalgesia y analgesia. El dolor central comprende todos aquellos cuyo sitio de origen es el sistema nervioso central, tal es el caso de las secuelas de accidentes cerebrales vasculares, hiperpatía talámica y el miembro fantasma, que son dolores de tipo espontáneo, desencadenados sin causa determinada, urentes punzantes o continuos, desde moderados de intensidad o bien insoportables, ubicándose -según el paciente- en piel, músculo o hueso. C) VISCERAL El dolor visceral está asociado a lesión o estímulo nocivo sobre estructuras viscerales que tienen un gran efecto en el sistema nervioso autónomo. También se han distinguido clínicamente a dos tipos: I - II - Descrito como sordo, vago y amortiguado, en el cual es difícil precisar el sitio doloroso, frecuentemente referido a sitios distantes del origen y asociado a náuseas y vómitos, diaforesis, bradicardia y descenso de la presión arterial, y no se modifica con el cambio de posición de la viscera enferma. El segundo tipo de dolor visceral se presenta en forma tardía, es más agudo ( puñalada ) y localizado; se describe en la pared abdominal y se relaciona con la posición de la viscera enferma; generalmente no se acompaña de náusea y otras manifestaciones, salvo taquicardia, se asocia con contractura muscular, dolor a la presión, hiperalgesia e hiperestesia. El dolor visceral se acompaña de hiperactividad autónoma manifestada por sudoración, piloerección y cambios vasomotores como consecuencia de la estimulación de las células autonómicas de la médula anterolateral. Como se puede apreciar, en el dolor visceral se distinguen dos tipos, el que se origina por enfermedad de las visceras y el producido por la afección de cualquiera de la paredes del abdomen; una subclasifícación de utilidad es la que considera cuatro subtipos: 1.- Dolor parietal no referido. 2.- Dolor parietal referido. 3.- Dolor visceral no referido. 4.- Dolor visceral referido. Un fenómeno de gran interés es el dolor reflejo, que ha sido descrito como la sensación presentada a distancia del foco en donde se encuentra la viscera afectada; su origen aún no claro y de difícil explicación fisiológica es de gran valor, a que una semiología acuciosa puede ayudar a efectuar el diagnóstico. Un ejemplo es el caso del cáncer de la cabeza del páncreas, en el que el paciente causa dolor en la punta de la escápula, o en el caso del cólico nefrítico del cual los pacientes refieren dolor testicular.

14 D) SOMATOFORME También denominado psicógeno, el dolor somatoforme se caracteriza por un grupo de síntomas descritos por el paciente como dolor, sin que se halle ninguna etiología orgánica. No obstante, en esta clase de patología debe buscarse exhaustivamente la posible causa a fin de no etiquetar a pacientes con dificultad diagnóstica como somatomorfos indiferenciados. Se pueden presentar los síntomas siguientes: A) Uno o más síntomas físicos. B) Cualquiera de las dos características siguientes: 1. Tras un examen adecuado, los síntomas no pueden explicarse por la presencia de una enfermedad médica conocida o por efectos directos de una sustancia. 2. Si hay una enfermedad médica, los síntomas físicos o el deterioro social o laboral son excesivos en comparación con lo que se espera por la historia clínica, la exploración física o los hallazgos de laboratorio. C ) Los síntomas provocan un malestar clínico significativo o un deterioro social, laboral, o de otras áreas importantes de la actividad del individuo. D) La duración del trastorno es al menos de seis meses. E) La alteración no se explica mejor por la presencia de otro trastorno mental (otro trastorno somatoforme, disfunciones sexuales alteraciones del estado de ánimo, trastornos de ansiedad y del sueño, o un trastorno psicopático). F) Los síntomas no se producen intencionadamente ni son simulados (a diferencia de lo que sucede en el trastorno ficticio o simulación). Al aumentar los requisitos taxonómicos para caracterizar un dolor (IASP) se deberá tomar en cuenta: La región afectada. El sistema involucrado. La característica temporal del dolor y patrones de manifestación. Intensidad descrita por el paciente.

15 NEUROPATIA DIABÈTICA

16 Las personas con diabetes pueden desarrollar daño en el tejido nervioso en cualquier momento de manera permanente o temporal, dicho daño puede ser causado por disminución del flujo sanguíneo o por altos niveles de glucosa en sangre, en pocas palabras ese daño constituye la neuropatía diabética que puede desarrollase en los 10 primeros años después de haber iniciado la diabetes. La neuropatía diabética es una causa importante de morbilidad, pero es rara como causa directa de muerte. Se conocen varios síndromes diferentes dentro de la neuropatía, pudiendo aparecer más de uno de ellos en el mismo paciente.19 FACTORES DE RIESGO El riesgo de desarrollar la neuropatía aumenta con el tiempo que se padece diabetes6 pero algunos diabéticos la desarrollan en una etapa relativamente temprana ya que existen rasgos genéticos que pueden hacer que algunas personas sean más susceptibles que otras a las enfermedades de los nervios. Recientemente se ha descubierto que existe un gen alelo asociado con la neuropatía diabética, dicho gen codifica al receptor 2 del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y al ocurrir un polimorfismo cercano a este gen se tiene mayor predisposición a padecer neuropatía clínica en los pacientes con diabetes.8 INCIDENCIA La neuropatía diabética es un tema controvertido en la medicina actual por su gran incidencia en todo el mundo. En México, aproximadamente del 20 al 40%20 de los pacientes detectados con diabetes mellitus tiene neuropatía en el momento del diagnostico y la incidencia aumenta a 60%6 a los 25 años de padecer diabetes principalmente si los niveles de glucosa en sangre son mal supervisados.7 Se considera que las complicaciones más frecuentes de la diabetes son las neuropatías periférica y autónoma. La incidencia de la neuropatía diabética es de 6 de cada personas9 y entre el 25-30% de los casos están asociadas con dolor. Por otro lado la Encuesta Nacional de Enfermedades Crónicas de México(2001) ha informado que un poco más del 8% de la población adulta padece esta enfermedad. La neuropatía puede afectar los nervios craneales, espinales y sus ramificaciones. Este tipo de neuropatía tiende a desarrollarse por etapas: a. En un principio, hay un dolor y sensación de hormigueo intermitente en las extremidades, particularmente en los pies. b. En las etapas más avanzadas, el dolor es más intenso y constante. c. Finalmente, se desarrolla una neuropatía sin dolor en el área, lo que incrementa en alto grado el riesgo de una lesión severa en los tejidos, sin que haya dolor como indicativo de lesión. Las neuropatías craneales pueden afectar la visión y provocar dolor en el ojo. La mononeuropatía afecta a un solo nervio y suele ser espontáneamente reversible. La neuropatía autónoma afecta los nervios de los órganos que regulan las funciones vitales involuntarias, como el músculo cardíaco, músculos lisos y las glándulas. Las consecuencias de la neuropatía autónoma son: presión sanguínea baja, diarrea, estreñimiento e impotencia sexual, entre otros.

17 FISIOPATOLOGÍA Desde la introducción en 1922 de la Insulina, en el tratamiento de la Diabetes Mellitus, los trastornos metabólicos agudos de la híperglucemia, quedaron parcialmente resueltos. Sin embargo recién en las dos últimas décadas se ha producido un avance significativo en la comprensión de la etiología y fisiopatología de las alteraciones metabólicas y vasculares de los nervios (Neuropatía).11 La Neuropatía es la lesión más precoz y más frecuente que padecen los diabéticos, las primeras descripciones de esta enfermedad datan del año 1929, cuando los Drs. Woltman y Wilder, quienes estudiando anatómicamente piezas de amputación creyeron que las alteraciones encontradas en los nervios periféricos se debían a enfermedad y lesiones de los grandes vasos. Muchos estudios histopatológicos han revelado la presencia de lesiones, ya sea en el Sistema Nervioso Periférico y en Sistema Nervioso Autónomo. Las lesiones se localizan en las células que rodean al nervio y que son ricas en Mielina, conocidas como células de Schwann, en las células perineurales, en los axones y en los elementos vasculares endoneurales (vasa nervorum). Así se puede observar atrofia de fibras largas y cortas de axones mielinizados, con existencia de degeneración walleriana (degeneración axonal centrífuga a partir de lesión neuronal), desmielinización segmentaria, proliferación de tejido conectivo y engrosamiento de la membrana basal de los capilares del endoneuro y perineuro. Dichas lesiones se acentúan cuanto más distal es el nervio. La distribución de la sintomatología, simétrica y distal hace presumir que se trata de una lesión axonal primaria con afección prevalente de los axones mielinizados. Los cambios más importantes dentro del foco lesional se pueden resumir en: a. Trastornos en el nodo de Ranvier: (engrosamiento nodal, desunión axoglial y desmielinización nodal) b. Atrofia axonal: Pérdida de fibras y atrofia axonal tanto en fibras grandes mielinizadas como así también en las mielinizadas pequeñas y aún no mielinizadas. La atrofia axonal se puede ver en ambos tipos de Diabetes. c. Manifestaciones mi ero vasculares: Existe la presunción de que pequeñas lesiones isquémicas multifocales, secundarias a obstrucción de capilares del endoneuro y perineuro, producen un aumento de la permeabilidad, con probable pasaje de sustancias como las inmunoglobulinas, que pueden ser parte integrante de la patogenia. d. Desmielinización Segmentaria: La desmielinización se observa como segmentos irregulares, comprometiendo tanto porciones proximales como distales del tronco nervioso. e. Afectación del Sistema Nervioso Autónomo: Se han podido ver lesiones de los ganglios pre y paravertebrales, como así también en terminaciones nerviosas de Vejiga, Cuerpo Cavernoso y Corazón. Al mismo tiempo que se originan lesiones de las inervaciones intrínsecas de las visceras. f. Lo mismo ocurre con terminales nerviosos simpáticos como parasimpáticos que acompañan a filetes nerviosos mielinizados, generando trastornos vasomotores y de sudoración, tan comunes en los diabéticos.

18 Origen de la lesiones E structurales Existen 4 teorías para explicar el origen de las lesiones estructurales:11 1. Teoría Vascular: Se sabe desde hace tiempo que el engrosamiento de la membrana basai de los pequeños vasos del endoneuro y del perineruro (vasa nervorum) es uno de los cambios anatómicos principales dentro de la enfermedad, además se ha podido demostrar la existencia de aumento de la viscocidad de la sangre y la agregación plaquetaria, cosa que es habitual en todos los diabéticos fundamentalmente los que no llevan un buen control metabòlico. Las lesiones de estos pequeños vasos se desarrolla luego de un tiempo prolongado de enfermedad. 2. Teoría Metabòlica: La alteración de la vía metabòlica de los Polioles (alcoholes polihídricos formados por la reducción de un azúcar), debido a la hiperglucemia, genera el aumento de una sustancia llamada Sorbitol dentro del nervio, dicha elevación provoca que otro elemento indispensable para el mantenimiento de la integridad de los mecanismos de la membrana celular, el Mioinositol disminuya notablemente, ello trae como consecuencia una disfimción de la bomba de Na (sodio), K (potasio) ATPasa ( adenosintrifosfatasa), lo cual aumenta el contenido de Sodio dentro del Nodo (espacio que existe entre los células de Schwann) produciendo un edema de la zona nodal y perinodal, que termina con la lesión nerviosa, (desmielinización segmentaria y desunión nodal). La primera enzima involucrada en esta cadena metabòlica es la Aldosa Reductasa. 3. Teoría Hipóxica: La falta de oxigenación de las estructuras nerviosas periféricas ha sido referida como una de las causales de la Neuropatía Diabética, aún en ausencia de Hiperglucemia. 4. Teoría de la Glucación: La glucación (incorporación de glucosa a diversas proteínas), está en relación directa con el contenido de Glucosa en sangre (Glucemia). El contenido de la Mielina glucada es a veces de hasta cinco veces mayor en el diabético que en el individuo sano. La desmielinización segmentaria ( una de las lesiones más comunes de la Neuropatía Diabética) sea consecuencia de este proceso.

19 SINTOMATOLOGIA Neuropatía periférica es un término genérico que indica un trastorno del nervio periférico de cualquier causa; las manifestaciones pueden ser tan desconcertantes y complejas que es un poco difícil saber por dónde empezar y cómo proceder. La polineuropatía es un tipo frecuente e importante de neuropatía periférica. Los primeros síntomas suelen ser sensitivos, y consisten en sensación de hormigueo, quemazón, pinchazos o disestesias en banda en los talones o las punta de los dedos de los pies o de forma generalizada en las plantas. Los síntomas y los dignos suelen ser simétricos con una progresión distal en intensidad, aunque en ocasiones aparecen disestesias en un pie poco antes de que aparezca en el otro o pueden ser más intensas en uno de ellos. Es necesario un cierto cuidado y criterio para evitar confundir esta afección con la mononeuropatía múltiple. Cuando la polineuropatía es leve, puede no encontrarse ningún signo motor o sensitivo objetivo. Al evolucionar el trastorno, suele producirse un déficit pansensitivo en ambos pies, pérdida de reflejos aquíleos y debilidad de la flexión dorsal de los dedos de los pies, más intensa en el dedo gordo. En algunos casos, el proceso se inicia con síntomas de debilidad en los pies sin síntomas sensitivos subjetivos. Al agravarse el proceso, el déficit sensitivo se desplaza progresivamente en dirección centrípeta en forma de calcetín, y el paciente puede sentir entumecimiento o sensación de acartonamiento de los pies. Los pacientes tienen dificultades para caminar sobre los talones durante la exploración, y pueden golpear con los pies al hacerlo. Posterior mente, desaparece el reflejo rotuliano y se hace más evidente el pie péndulo. Cuando el déficit sensitivo ha alcanzado 1 parte superior de la espinilla, suelen apreciarse disestesias en las puntas de los dedos de las manos. El grado de dolor espontáneo es variable, aunque duele ser considerable. Los estímulos de baja intensidad en áreas hipoestésicas, una vez percibidos, pueden ser experimentados como extremadamente molestos(hiperpatía). La inestabilidad de la marcha puede ser desproporcionada con respecto a la debilidad muscular debido al déficit propioceptivo. El agravamiento de los síntomas es más intenso en las piernas que en los brazos, y sigue una dirección centrípeta, de forma simétrica con déficit pansensitivo, arreflexia y atrofia muscular, la debilidad motora suele ser mayor en los músculos extensores que en los grupos musculares flexores correspondientes. Cuando el trastorno sensitivo alcanza los codos y la parte media del muslo, por lo general se puede demostrar la presencia de una zona de hiperestesia con forma en tienda de campaña en la parte inferior del abdomen. Dicha zona aumenta posteriormente de tamaño, y el vértice se extiende en sentido rostral hacia el esternón a medida que empeora el cuadro neuropàtico. en este momento, los pacientes habítualmente no pueden permanecer de pie ni caminar, ni coger objetos con las manos. En lo casos más extremos pueden estar alteradas la capacidad ventilatoria y la función de los esfínteres. Puede haber hipoestesia en la coronilla, que se extiende radialmente con la distribución de los nervios trigémino y C2. En general, las fibras nerviosas se afectan dependiendo de la longitud del axón y sin relación con la distribución de la raíz o el tronco

20 nerviosos, por lo que resulta apropiado utilizar el término calcetín y guante para describir el patrón de déficit sensitivo. Habitualmente, el déficit motor también es gradual, distal y simétrico. Las variaciones en las manifestaciones de la enfermedad son frecuentes y explican la diversidad de lo síndromes clínicos observados. Existen variaciones con respecto a la velocidad de evolución, a la progresión uniforme o fluctuante, el grado de intensidad, la presencia o ausencia de sintomatología motora y sensitiva, la simetría de la alteraciones y su distribución, las proporciones relativas de disfunción atribuibles a la alteración de fibras de gran calibre o de pequeño calibre, y la importancia relativa de los procesos axonales y desmielinizantes. Polineuropatía distal simétrica. Principales síndromes descritos Neuropatía periférica aislada, en la neuropatía periférica: Neuropatía diabética dolorosa.3 Polineuropatía distal simétrica: Existen múltiples clasificaciones para estudiar la PNP(polineuropatía) diabética. A continuación muestro los criterios y estadios de la clasificación propuesta por Dyck, la cual se distingue por su fácil aplicación en la investigación clínica, sobre la base de diversos estadios de severidad, según criterios clínicos, estudios sensoriales y electromiográficos de gran utilidad, sobre todo con fines investigad vos.12 Criterios para definir los estadios de Polineu ropatía diabética I. Disminución de la velocidad de conducción nerviosa en 2 o más de los nervios examinados. II. Elevación del umbral de percepción vibratoria y/o térmico en las manos y/o en los pies. III. Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en reposo o en la prueba de las 6 respiraciones profundas. IV. Ausencia de los reflejos patelar y aquiliano, disminución de la fuerza muscular y/o trastornos de la sensibilidad. V. Síntomas neuropáticos (escala de Dyck). Estadios de la polineuropatía diabética Estadio 0 (sin neuropatía): < de 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con ausencia de síntomas neuropáticos. Estadio 1 (neuropatía subclínica = asintomático): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con ausencia de síntomas neuropáticos. Estadio 2 (neuropatía sintomática): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 en presencia de síntomas neuropáticos. La polineuropatía distal simétrica constituye la variante más común de neuropatía periférica diabética en la cual la pérdida de la función aparece en un patrón de calcetín-guante y se debe aun proceso neuropàtico axónico. Por lo general, primero se presenta la afección sensitiva y casi siempre resulta bilateral, simétrica y se acompaña con la percepción amortiguada de la vibración,

21 el dolor y la temperatura, en especial en las extremidades inferiores. En ocasiones el malestar de las extremidades inferiores puede resultar incapacitante. Se retardan las conducciones de los nervios periféricos, motrices y sensitivos, puede haber ausencia del salto en el tobillo. En la mayor parte de los casos, la debilidad motora resulta leve y confinada a los músculos intrínsecos más dístal de las manos y los pies. Las complicaciones a largo plazo de la polineuropatía diabética incluyen la insensibilidad de los pies, la cual da lugar a repetidos traumatismos silenciosos que predisponen a las úlceras plantares neuropáticas o a las deformidades de los pies secundarias a múltiples fracturas silenciosas (articulación de charcot). Neuropatía periférica aislada: La afección de la distribución de sólo un nervio (mononeuropatía) o de varios nervios(mononeuropatía múltiple) se caracteriza por un inicio súbito con la recuperación subsecuente de toda o casi toda la función. Esta neuropatología se atribuye a la isquemia vascular o al daño traumático. Comúnmente se afectan los nervios femorales y craneanos, y predominan las anormalidades motoras. Esto puede resultar en el inicio súbito de diploma debida a oftalmoplejía, o en un dolor y debilidad agudos de los músculos del muslo (amiotrofia diabética). La resolución espontánea de estas neuropatías generalmente acontece en 6 al2 semanas. En los casos más intensos con amplia atrofia de la musculatura de las extremidades, a este trastorno se le denomina caquexia maligna y semeja las etapas terminales de neoplasia avanzada, en particular cuando la depresión produce anorexia y pérdida de peso. Con esta manifestación más intensa de la amiotrofia diabética, es posible que la recuperación de la función muscular sólo sea parcial. Neuropatía diabética dolorosa La hipersensibilidad al tocamiento ligero y en ocasiones el dolor quemante intenso, en particular durante la noche, pueden llegar a ser físicamente y emocionalmente incapacitantes.

22 En el paciente diabético también puede presentar afectación del sistema nervioso autónomo el cual regula los órganos viscerales y las funciones vegetativas, dicha afectación se traduce como neuropatía autónoma. En la neuropatía autónoma suelen encontrarse alteraciones estructurales en neuronas pre y posganglionares. Habitualmente, este tipo de neuropatía es una manifestación de un proceso polineuropático más generalizado que afecta también a la función nerviosa periférica somática. Con la neuropatía autónoma se encuentra evidencia de: Hipotensión postural. Estreñimiento. Disminución de la respuesta vascular Incapacidad para vaciar la vejiga a la maniobra de Valsalva. urinaria. Gastroparesia. Brotes de diarrea, (nocturna), Impotencia o disfunción eréctil. Además la gastroparesia debe considerarse en los pacientes diabéticos insulinodependientes, quienes desarrollan fluctuaciones inesperadas y variabilidad de la presión sanguínea después de la comidas. La impotencia debida a una neuropatía difiere de la impotencia psicògena en que en esta última puede presentarse intermitentemente (las erecciones acontecen bajo circunstancias especiales), en tanto que la impotencia diabética por lo general resulta persistente.

23 Se han demostrado algunas diferencias estructurales en las lesiones en relación con el tipo de diabetes, lo cual evidencia mecanismos patogénicos posiblemente distintos., en base a esto se menciona lo siguiente:(ver clasificación de PNP).12 Características distintivas de las lesiones estructurales en fibras nerviosas Diabéticos tipo I Diabéticos tipo II Tumefacción paranodal Degeneración axonal Disyucción axioglial Degeneración Walleriana En relación con las alteraciones intemodales, se ha demostrado que la atrofia axonal constituye otra lesión característica de la PNP diabética. La degeneración axonal y la Walleriana siguen a la atrofia del axón y provocan un incremento neto en la pérdida de unidades funcionales del nervio diabético. La presentación de la neuropatía diabética en pediatría es muy diferente a la que se reporta en el adulto, dado que:2 a) En infantes la neuropatía se observa frecuentemente en el transcurso de uno a tres años posteriores al desencadenamiento del cuadro clínico de la diabetes tipo 1. b) El sexo es indistinto en el paciente pediátrico, mientras que en el adulto predomina el sexo femenino frente al masculino en relación 3 a 1. c) La edad de presentación no es un dato importante en pediatría, dado que que la evolución del padecimiento y sus complicaciones son considerablemente aceleradas; en la diabetes tipo 2 las personas afectadas generalmente tienen entre 50 y 60 años. Los criterios diagnósticos para la neuropatía diabética son. Síntomas neuropáticos. Pruebas cuantitativas de sensibilidad alteradas. Déficit neuropàtico. Anormalidades en las pruebas de conducción nerviosa. Resultado de pruebas autonómicas anormales Con base en su localización anatómica, todas estas alteraciones se clasifican en los siguientes síndromes dolorosos: Polineruropatía, mononeuropatía y radiculopatía autonómica y amiotrófica. Manifestaciones clínicas La diabetes produce daños en fibras pequeñas, grandes o en ambas Manifestaciones de daño a fibras pequeñas: a) Aparición temprana. c) Disminución de la sensibilidad térmica. b) Dolor e hiperalgesia de miembros inferiores. d) Alteración al tacto ligero y la punción. Manifestaciones de daño a fibras grandes: a) Disminución de la sensibilidad vibratoria c) Pérdida de la fuerza y masa muscular. b) Alteración de 1sensibilidad postural(debilidad). d) Disminución de los reflejos osteotendinosos.

24 DIAGNOSTICO Como en todo diagnostico de una enfermedad, en primer lugar siempre serán imprescindibles un buen interrogatorio y una adecuada exploración física del paciente a través de la cual se debe verificar la sensibilidad, la fuerza y los reflejos osteotendinosos. Uno de los signos clínicos que con mayor frecuencia se encuentra es la alteración de la sensibilidad vibratoria, al cual es determinada con el diapasón. Para completar el diagnóstico se puede realizar un medición del umbral de sensibilidad vibratoria, percepción de presión, tacto, temperatura y dolor, además de una prueba de velocidad de conducción nerviosa. Con frecuencia, los datos que permiten establecer el diagnóstico de neuropatía se basan en acontecimientos que pasan inadvertidos o se olvidan fácilmente por el paciente. Es importante conocer cómo aparecieron los síntomas ya que pueden aparecer en la planta de un solo pie varios días o una semana antes que en el otro pie, aunque por lo general el paciente describe un trastorno distal gradual que se desplaza de forma uniforme y simétrica en dirección centrípeta. La evolución de la neuropatía varía entre un rápido empeoramiento en unos pocos días y un proceso indolente que se extiende durante años. En la mayor parte de las neuropatías se afectan fibras de cualquier tamaño, auque a veces la lesión es selectiva para las fibras grandes o pequeñas. En las polineuropatías que afectan principalmente a la fibras pequeñas, puede predominar la disfunción de la sensibilidad térmica y a los pinchazos, a menudo con presencia de disestesias dolorosas con sensación urente, junto con disfunción autónoma y conservación relativa de la función motora, del equilibrio y de los reflejos tendinosos. Por el contrario las polineuropatía con afectación de fibras grandes se caracteriza por arreflexia, ataxia sensitiva, déficit sensitivo cutáneo relativamente leve y disminución motora variable, aunque a menudo grave. En general, en todos los enfermos con neuropatía, el estudio sistemático debe incluir un recuento hemátíco completo con velocidad de sedimentación eritrocitaria, análisis de orina, radiografía de tórax, determinación de la glucemia pre y posprandial, y electroforesis de proteína séricas, todo lo anterior con el fin de descartar que la presencia de la neuropatía, nos e deba a oras causas además de la ya mencionadas en el paciente diabético. La realización de otras pruebas debe basarse en los resultados combinados obtenidos en la historia clínica, la exploración física y el examen electrodiagnóstico. Pruebas para detectar alteración vegetativa Se pueden obtener pistas sobre las alteraciones vegetativas realizando pruebas clínicas, como medir la respuesta de la frecuencia cardiaca a la maniobra de Val salva o al bipedestación, mientras se obtiene un trazado electrocardiográfico, con lo que se determina exactamente la frecuencia cardiaca.19 En al primera pruebas, se pide al paciente que sople contra la resistencia de un manómetro aneroide o de mercurio que se mantiene a una presión de 40 ramhg durante 15 segundos. Se

25 repite la prueba tres veces, separadas pro un período de descanso de 1 minuto. Normalmente la frecuencia cardiaca aumenta durante la maniobra de Valsalva, de modo que el cociente entre el intervalo más prolongado entre dos latidos después de dejar de soplar y el intervalo más corto durante la ejecución de la prueba es mayor de 1.2. En la neuropatía vegetativa con afectación del sistema parasimpático, el cociente es inferior a 1.1. De igual modo, el cociente entre el trigésimo latido después de adoptar la bipedestación y el decimoquinto latido debe ser mayor de 1.0. Estudio electrofisiológico El examen electrofisiológico es un procedimiento fundamental en todos los pacientes con sospecha de neuropatía. Por lo general, no es posible establecer una distinción entre trastornos axonales y desmielinizantes únicamente por la exploración clínica; a este fin, el análisis electrofisiológico es especialmente útil. Las características de la desmielinización son la disminución de la velocidad de conducción nervioso(vcn), la dispersión de los potenciales de acción5 compuestos evocados, el bloqueo de la conducción(disminución importante en la amplitud de los potenciales de acción compuestos del músculo tras la estimulación proximal del nervio, en comparación con la estimulación distal), y la marcada prolongación de los períodos de latencia dístales. Por el contrario las neuropatías axonales se caracterizan por disminución en la amplitud de los potenciales de acción compuestos evocados con conservación relativa de la VCN. El estudio electrofisiológico ayuda a determinar la presencia o ausencia de déficit sensitivo cuando no hay seguridad sobre este punto únicamente por la exploración clínica. Aporta información relativa a la distribución de la alteraciones subclínicas, reduciendo así el espectro diagnóstico. Auxiliares para la exploración neurológica del pie en la neuropatía diabética A) Exploración de la percepción de presión y tacto13 Monofilamento SENSIF1L Monofilamento tipo Semens-Weinstein de 10 g, diseñado para testar de forma rutinaria la pérdida de sensibilidad protectora en los pies de las personas con diabetes. El dispositivo SENSIFIL consiste en un mango de sujeción con solapa y una pieza articulada a la que va unido el filamento. La pieza articulada tiene dos posiciones: una de transporte para proteger el filamento, y otra de test, donde el filamento se coloca a unos 90 del mango para realizar cómodamente la exploración. La utilización rutinaria de este dispositivo tan sencillo, permite identificar pacientes de alto riesgo, evitando más del 50 % de amputaciones de extremidades inferiores con la simple instauración de un programa preventivo básico (Dufiy et al. Military Medicine, 155: ). El SENSIFIL es un dispositivo práctico, útil y de fácil uso para todo el personal sanitario que atiende a personas con diabetes. El SENSIFIL se suministra con instrucciones precisas de uso

26 para ayudar en la exploración y cuidado del paciente. Estas instrucciones están basadas en el programa LEAP (Lower Extremity Amputation Prevention program, desarrollado en el Gillis W. Long Hansen's Center; Carville, Lousiana, USA). SENSEFIL es un filamento tensado y calibrado a 10 g para asegurar la exactitud y precisión de los resultados. SENSIFIL es un producto sanitario de tipo I, con marcado CE y fabricado en España. FILAMENTOS von FREY Kit de monofilamentos tipo Semmens-Weinstein, para evaluar la sensibilidad protectora en pacientes con diabetes. Este estuche utiliza un grupo de 17 filamentos de nylon, montados individualmente en ángulo recto en mangos de plexiglás. La fuerza requerida para doblar el filamento varía desde 0,026 g, del primer dispositivo, hasta 110 g del último (correspondiente a un rango de presiones entre 5g/mm2 a 178g/mm2). El kit de dispositivos está montado en una caja especial, equipada con termómetro e higrómetro FILAMENTO N FUERZA (g) PRESION (g/mm2) FILAMENTO N FUERZA (g) PRESIÓN (g/mm2) 3 0, , , , , , , , , , , , , , , ,70 38 para el control de temperatura y humedad. El kit de filamentos Yon Frey es un producto fabricado en Suecia. Dispositivo NEURQPEN, Sistema para la evaluación de la presión superficial (dispositivo con filamento de 10 g) y la reacción al dolor (compuesto de dispositivo de 40 g y lancetas estériles no invasivas NEUROTIPS).

27 El Dispositivo NEUROPEN esta formado por un soporte tipo pluma, un porta-filamento y filamento de 38 mm calibrado a log. y montado sobre pieza retráctil. Porta-neurotip con muelle calibrado a 40 g. Marcado CE; fabricado en UK. Neurotip: Lancetas neurológicas, estériles y de un solo uso, con dos espigas situadas a los extremos: una de acero sin punta y otra de plástico, para la percepción táctil ligera (punta de plástico) y percepción aguda / dolor (punta de acero). Las lancetas NEUROTIP se pueden utilizar en exploraciones cualitativas; mas para estandarizar la medida, se recomienda que las lancetas NEUROTIP se utilicen con el dispositivo NEUROPEN. Marcado CE; fabricado en U.K. 13 B) Exploración de los umbrales de percepción a la vibración. Diapasón RYDEL SEIFFER, 64/128 Hz Diapasón neurològico con sordinas graduadas que permite valorar la sensibilidad a la vibración en el pie de las personas con diabetes. El diapasón de Rydel-Seiffer vibra a una frecuencia de 128 Hz sin sordinas y a 64 Hz con ellas. Cada sordina tiene un triángulo negro lleno o blanco vacío a cuyos lados se incluye una escala graduada de 2 a 8. Las sordinas se atornillan a cada rama del diapasón en posición distal con respecto a la línea grabada de marcación. Para valorar la sensibilidad a la vibración, se golpea el diapasón y se coloca sobre el lugar elegido (cabeza del primer metatarsiano, cabeza del peroné, dedo gordo del pie, maléolo interno, tuberosidad tibial externa, codo, etc.). A continuación se pide al paciente que indique el momento en el cual la vibración le resulte imperceptible mientras se observan las sordinas, valorando la altura del triángulo superpuesto sobre la base de la escala lateral. Los valores normales se hallan entre los 6 y 8 octavos, mientras que las personas mayores de 60 años deberán apreciar vibraciones por encima de 4 octavos (4/8), En caso de neuropatía, generalmente se detecta una disminución simétrica de la sensibilidad vibratoria en la periferia respecto a valores obtenidos en posición proximal. La extensión de neuropatía puede establecerse con mayor precisión colocando el diapasón a lo largo de la tuberosidad tibial. El diapasón de Rydel-Seiffer comercializado por NOVAL AB es un producto sanitario con marcado CE, y está fabricado en Alemania.