BUPROPIÓN Y DESHABITUACIÓN DEL TABAQUISMO

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1 BUPROPIÓN Y DESHABITUACIÓN DEL TABAQUISMO LA IMPORTANCIA MUNDIAL DEL TABAQUISMO Las estadísticas señalan que millones de individuos consumen productos derivados del tabaco. Esto supone el 20% de la población mundial. Además, el 80% son personas residentes en países con escasos recursos económicos. Más del 85% de los fumadores comienzan a fumar antes de los 21 años y, aproximadamente, un 10% lo hace antes de los 13 años. Esto da una idea precisa de la enorme capacidad de captación que tiene el tabaco. Además, el tabaquismo está asociado a la presencia de algunos trastornos del comportamiento e, incluso, a algunas patologías psiquiátricas. Así, se estima que un 90% de los pacientes esquizofrénicos son fumadores, aunque en este dato hay que considerar que la nicotina es capaz de amortiguar algunos de los efectos adversos asociados a los medicamentos antipsicóticos. Por otro lado, cerca de un 50% de los pacientes con ansiedad y trastornos de la personalidad son fumadores. La depresión ha sido asociada con la dependencia nicotínica, pero se ignora si es una causa o un efecto de la misma. Es decir, no se sabe si la depresión predispone hacia el tabaquismo o si se desarrolla durante el curso de la dependencia nicotínica. Sea como fuere, los signos depresivos tienden a recrudecerse sustancialmente durante los tratamientos de deshabituación tabáquica y, en general, se la considera como un importante factor implicado en baja eficacia de esos tratamientos. Informes recientes consideran que el hábito ocasionará 450 millones de muertes en los próximos 50 años. Incluso, teniendo como base la estimación de que en el siglo XX cien millones de personas fallecieron por dicha causa, algunas publicaciones predicen que si los patrones actuales de consumo no cambian, podrán esperarse cerca de mil millones de fallecimientos durante siglo XXI por causa del tabaco. El problema es de grandes dimensiones, pues la multitud de intereses que giran en su entorno dificultad la legislación al respecto. Sin embargo, la OMS, de forma conjunta con los gobiernos de 190 países, trabajan actualmente en ello. Así, por ejemplo, en Estados Unidos, ha sido lanzado el programa Gente Saludable en el 2010, cuyas metas incluyen una disminución en el consumo de tabaco y sus derivados en un 50% para tal fecha. Si los propósitos establecidos llegan a feliz término, en todo el mundo podrían evitarse cerca de 30 millones de muertes prematuras en los primeros 25 años del nuevo siglo y 150 millones en el segundo cuarto....y EN ESPAÑA Como en el resto de los países occidentales, en España el hábito de fumar está muy extendido. Según la Encuesta Nacional de Sanidad, el porcentaje de fumadores de la población española se cifraba en un 33,5% (uno de cada tres) en 1999, frente a un 38% en el año 1987, lo que indica un paulatino abandono global del hábito tabáquico en nuestro país. Hay una mayor prevalencia en los varones, aunque tiende a disminuir, mientras que se aprecia un incremento importante en las mujeres (en la última década se estima que al menos una de cada 5 mujeres fuma). El progresivo, aunque muy lento, abandono del tabaquismo en España queda constatado por el hecho de que el porcentaje de personas que nunca ha fumado ha experimentado un leve incremento, pasando del 49% en 1988 al 50,4% en Además, el número de personas que abandonaron el hábito de fumar ha pasado de un 12% (1988) a un 14% (1999). Como referencia, en Estados Unidos se ha pasado de una prevalencia del 42% en el año 1965 a una del 25% en Todo el mundo tiene conocimiento de que el fumar entraña efectos nocivos para la salud, pero pocos conocen realmente cuál es el precio del tabaco, en vidas humanas, que se está pagando en España. Se estima que el tabaquismo reduce una media de 22 años la esperanza de vida de una persona.

2 Se estima que el tabaco es responsable en España de cerca del 40% de las muertes prematuras acaecidas entre los hombres con edades comprendidas entre 35 y 70 años, y del 15% en las mujeres. Estos porcentajes tienden a aproximarse, habida cuenta del fuerte incremento del tabaquismo observado entre la población femenina juvenil. Entre los mayores de 70 años, el porcentaje de muertes atribuibles al tabaquismo crónico es superior al 20%. Sirva también como referencia contable los datos procedentes de Estados Unidos en 1999, donde se produjeron muertes por el tabaco, lo que supone un 20% del total de muertes en ese país. Es importante indicar que más de muertes fueron asociadas al tabaquismo pasivo. El coste anual de las repercusiones sanitarias produce auténtico vértigo: millones de dólares (algo menos de diez billones de pesetas). RIESGOS DEL TABAQUISMO El consumo de tabaco produce rápidamente dependencia tanto física como psíquica. De ello es responsable fundamentalmente la nicotina, cuya capacidad adictógena ha sido comparada a la de la heroína, hasta el punto de que bastan tres semanas de consumo continuado para provocar un cuadro de abstinencia. La intensidad del síndrome de abstinencia provocado por el cese repentino del consumo de nicotina depende en buena manera del nivel de consumo de tabaco: - Fumadores ligeros: Menos de 10 cigarrillos/día. - Fumadores moderados: cigarrillos/día. - Fumadores intensos: Más de 25 cigarrillos/día. El tabaquismo pasivo o involuntario se produce en personas no fumadoras que están expuestas al humo del tabaco. El humo más peligroso para el no fumador es el de corriente secundaria, que supone el 85% del humo generado por los fumadores y que, a diferencia del humo de corriente principal, no pasa por ningún dispositivo (filtro) o por los pulmones del fumador activo. Convivir con un fumador aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en un 30% para el no fumador, y el de muerte de origen cardíaco en un 25%. Asimismo, los niños expuestos al humo del tabaco tienen mayor riesgo de sufrir resfriados u otras infecciones respiratorias y de oído, amén de trastornos pulmonares. En general, el tabaco incrementa 25 veces el riesgo de padecer cáncer de pulmón entre los hombres y 12,5 veces entre las mujeres. Entre los fumadores intensos (más de 25 cigarrillos/día), el riesgo de padecer la enfermedad es 40 veces mayor que en los no fumadores. Y si la cantidad de cigarrillos consumidos a lo largo de la vida supera los (los consumidos en menos de 14 años por un fumador de dos cajetillas diarias), el riesgo se multiplica por 50. El tabaquismo crónico incrementa 8 veces el riesgo de cáncer de boca, labio y faringe. También aumenta significativamente los riesgos de cáncer de estómago, de esófago y de vejiga urinaria, aunque menos que los anteriores. En lo referente a otras alteraciones pulmonares no cancerosas, el tabaquismo incrementa 14 veces el riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un 15-20% de los fumadores terminan padeciendo una EPOC que requiere tratamiento. Parece existir una susceptibilidad individual específica al tabaco para esta alteración. Aunque la función ventilatoria también disminuye en los no fumadores a partir de los 25 años de edad, lo hace a un ritmo muy moderado. Sin embargo, el FEV 1 (Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo) disminuye mucho más marcadamente en el fumador que en el no fumador ( ml/año, frente a menos de 30). El abandono del tabaquismo no mejora la capacidad ventilatoria, pero sirve para frenar la evolución de la enfermedad. Enfisema e hipersecreción bronquial están frecuentemente asociados, aunque de hecho son dos efectos independientes. Un 25% de los fumadores con limitación crónica del flujo aéreo no presenta tos ni esputos, mientras que un 20% de los fumadores mayores de 50 años que presentan estos signos no tienen ninguna limitación del flujo respiratorio.

3 El tabaquismo crónico también aumenta la incidencia de infecciones, como neumonía y bronquitis, y la hipoxemia crónica a que da lugar favorece el desarrollo de insuficiencia cardíaca del ventrículo derecho, que puede derivar en cor pulmonale e hipertensión pulmonar. Otras patologías vasculares potenciadas por el tabaquismo son las enfermedades coronarias, como el infarto de miocardio y la angina de pecho, así como enfermedades vasculares periféricas y cerebrales. El tabaquismo también produce un aumento de las concentraciones de fibrinógeno y de LDL-colesterol, reduciendo las de HDL-colesterol. De igual manera, el tabaquismo ha sido asociado a otros trastornos: envejecimiento cutáneo, hiperacidez gástrica, exacerbación de las enfermedades inflamatorias intestinales, reducción del apetito y distrés fetal. Se han identificado más de componentes químicos en el humo del tabaco, clasificables básicamente en dos tipos, partículas y gases. Las partículas están formadas por una mezcla de hidrocarburos aromáticos y componentes orgánicos, que constituyen el alquitrán, además de nicotina y agua, así como algunos elementos químicos tóxicos, como el potasio radiactivo, el níquel y el arsénico. La nicotina se volatiliza rápidamente con la combustión del tabaco, siendo rápidamente absorbida a través de las mucosas oral y respiratoria. Un cigarrillo normal contiene entre 6 y 11 mg de nicotina, de los que se absorben aproximadamente la mitad. Los cigarrillos "light" tienen menos cantidad, pero la mayor intensidad de la inspiración generalmente determina que la cantidad total de nicotina absorbida no difiera notablemente entre los diferentes tipos de cigarrillos. En este sentido, la Unión Europea ha establecido la prohibición para un futuro inmediato del uso comercial de este tipo de calificativos, que pueden inducir a infravalorar los riesgos del tabaco por el consumidor. La nicotina es la auténtica responsable de la dependencia física del tabaco. Provoca vasoconstricción, especialmente intensa sobre las arterias coronarias; además, incrementa la agregación plaquetaria, debido a la disminución de la producción de prostaciclina y el aumento de la de tromboxano. El alquitrán está formado por una gran cantidad de compuestos aromáticos, de los cuales 3,4-benzopireno y metilcolantreno son los más abundantes. Muchos de ellos tienen carácter mutagénico o cancerígeno y algunos, además, son teratógenos. Entre los gases hay nitrosaminas, óxidos de nitrógeno, acetaldehído, cianuro de hidrógeno, muchos de ellos cancerígenos y citotóxicos, aunque el principal es el monóxido de carbono (CO), fruto de la combustión incompleta del tabaco. Se le atribuye la responsabilidad de provocar hipoxia y policitemia. Muchas de las sustancias contenidas en el humo del tabaco se transforman en ácidos, provocando inflamación en las vías respiratorias, con acumulación de neutrófilos y macrófagos. Estas células liberan gran cantidad de proteasas que destruyen el tejido conjuntivo, lo que puede dar lugar a enfisema. El humo del tabaco altera también el mecanismo de defensa mucociliar de los bronquios (por parálisis y destrucción de los cilios) y aumenta la secreción de moco (por hiperplasia glandular), el cual tiene además su viscosidad aumentada. Todo ello redunda en la acumulación de secreciones, facilitando la colonización por bacterias, que dan lugar a un incremento de las infecciones bronquiales. EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA NICOTÍNICO La intensidad del síndrome de abstinencia provocado por el cese repentino del consumo de nicotina depende en buena manera del nivel de consumo de tabaco. El síndrome de abstinencia nicotínico se define en términos clínicos como la presencia de al menos cuatro de los siguientes signos y síntomas: desánimo, insomnio, irritabilidad, frustración (o angustia), ansiedad, dificultad para concentrarse, intranquilidad, bradicardia moderada (reducción de 5 a 12 latidos por minuto respecto del ritmo normal) y aumento del apetito o de peso.

4 Frecuentemente, el aumento de peso es una preocupación, debido a que la nicotina suprime el apetito e incrementa ligeramente la tasa de metabolismo basal. La ganacia de peso media durante los seis meses primeros es de 2 a 5 kg. En cualquier caso, este aumento no supone un riesgo para la salud si se le compara con el riesgo de morbilidad y mortalidad prematura por el uso continuado del tabaco. Debe tenerse en cuenta que algunos fumadores usan, sin saberlo, el tabaco para combatir la depresión. Por esta razón, los fumadores deprimidos que intentan abandonar el tabaco deben recibir un asesoramiento psicológico especializado, ante el riesgo hipotético de que la depresión empeore. Este ha sido, precisamente, uno de los motivos por los que se ha venido ensayando desde hace años el empleo de fármacos antidepresivos para el tratamiento de deshabituación tabáquica. POR QUÉ ES TAN ADICTÓGENO EL TABACO? Ya se ha indicado que el consumo de tabaco produce rápidamente dependencia tanto física como psíquica, siendo responsable fundamentalmente la nicotina, cuya capacidad adictógena ha sido comparada a la de la heroína. El mecanismo por el cual un individuo desarrolla un comportamiento adictivo hacia determinadas sustancias, es bastante complejo y está lejos de haber sido completamente comprendido en términos fisiológicos. En cualquier caso, el factor fundamental en el desarrollo de la adicción parece tratarse de un proceso de gratificación o recompensa neurofisiológico. De hecho, ha sido descrita una vía de recompensa específica mesolímbica en el cerebro humano, aunque posiblemente existan otras. La mencionada vía está formada por neuronas dopaminérgicas que proceden del área tegumental ventral (ATV) y se proyectan dentro del cerebro anterior, especialmente el núcleo accumbens. Estas neuronas están normalmente inhibidas en el ATV, probablemente por GABA (ácido gamma aminobutírico, un transmisor neuroinhibitorio) y la liberación de dopamina por estas neuronas sobre los receptores dopaminérgicos del núcleo accumbens produce la recompensa o refuerzo positivo. A escala central, la nicotina incrementa los niveles cerebrales de dopamina, serotonina, endorfinas, hormonas hipofisarias, catecolaminas y vasopresina. Además, produce un incremento de la atención, la memoria y el aprendizaje, actuando como ansiolítico y antinociceptivo (bloquea la percepción de estímulos desagradables). La nicotina parece desarrollar todos estos efectos centrales mediante la interacción con un tipo especial de receptores colinérgicos (de la acetilcolina), los llamados receptores nicotínicos (N). Estos receptores contienen un canal de sodio, que es abierto de forma muy rápida tras la activación del receptor, provocando la despolarización de la membrana neuronal. La activación pre y postsináptica de los receptores nicotínicos sobre las neuronas liberadoras de catecolaminas y otros neurotransmisores, conduce a una estimulación de los sistemas de gratificación o recompensa, produciendo una respuesta euforizante similar a la anfetamina y a la morfina. De igual manera como ocurre con la cocaína, la nicotina provoca una sensación de relajación, que se transforma en ansiedad e intranquilidad cuando no se suministra con la debida frecuencia. La nicotina es capaz de provocar una reducción del peso corporal, suprimiendo el apetito, especialmente para los alimentos dulces en las mujeres (también en especies animales existe una mayor selectividad femenina en esta cuestión). Además, produce alteraciones metabólicas que causan un metabolismo deficiente, con pérdida calórica. El desarrollo de tolerancia a la nicotina implica la necesidad de incrementar la dosis para obtener un mismo nivel cuantitativo de efectos fisiológicos, lo que conduce a que muchos fumadores crónicos toleren, sin demasiadas manifestaciones, dosis de nicotina que en un sujeto no fumador podría incluso provocarles la muerte. Parece ser que el desarrollo de esta tolerancia viene provocada por la inducción de los enzimas microsomales hepáticos, aunque posiblemente también juegue un papel

5 importante la desensibilización de los receptores nicotínicos, un mecanismo bioquímico bastante común. En general, los efectos nicotínicos sobre el ritmo cardíaco muestran una considerable tolerancia a lo largo del día, dado que el primer cigarrillo del día provoca taquicardia, pero una vez que los niveles séricos de nicotina se estabilizan, el resto de los cigarrillos no producen efectos significativos sobre el corazón. La nicotina es rápidamente absorbida través de las membranas mucosas, la piel y, por supuesto, los pulmones. Esta última vía es capaz de provocar efectos neurológicos objetivos en apenas siete segundos. Es fácil imaginar la intensidad de la dependencia de la nicotina, si se considera que un fumador que consume un paquete de 20 cigarrillos al día, con una media de 10 aspiraciones ( caladas ), está administrándose 200 dosis al día!!. Ninguna otra droga produce tal nivel de dependencia. BENEFICIOS DEL ABANDONO DEL TABAQUISMO El hecho de que cerca del 80% de los fumadores afirmen querer dejar el tabaco deja bien a las claras el rechazo que en los propios fumadores tiene el tabaquismo. De hecho, se estima que un 40% de ellos lo intentan al menos una vez al año; si bien, hay que decir que sin mucho éxito, ya que la mayoría de los que lo consiguen precisan de tres a cuatro intentos para conseguir una abstinencia permanente (al menos un año). En términos sanitarios y, evidentemente también en términos sociales y económicos, el abandono del tabaquismo trae importantes y beneficiosas consecuencias para el propio individuo, las personas de su entorno inmediato y para el conjunto de la sociedad. Al margen de los efectos a muy corto plazo que el paciente experimenta, como la mejora de la expectoración bronquial y de la tolerancia al ejercicio físico, el abandono permanente del tabaquismo ha sido asociado con las siguientes importantes mejoras: - Un año después: o Reducción del 50% del exceso de riesgo de enfermedades coronarias (infarto, angina) y de cáncer de vejiga. o Importante reducción del exceso de riesgo de enfermedad arterial periférica. - Cinco años después: o Eliminación total del exceso de riesgo de accidentes cerebro-vasculares (riesgo similar al de los no fumadores). o Reducción del 50% del exceso de riesgo de cáncer de boca, faringe y esófago. - Diez años después: o Reducción del 50% del exceso de riesgo de cáncer de pulmón. o Importante reducción del exceso de riesgo de cáncer de páncreas. - Quince a veinte años después: o Eliminación total del exceso de riesgo (riesgo similar al de los no fumadores) de enfermedades coronarias y de cáncer de pulmón. TRATAMIENTO DE DESHABITUACIÓN DEL TABAQUISMO La dificultad para abandonar el hábito del tabaco se ilustra fácilmente por el hecho de que es el que tiene peor índice de eficacia entre los tratamientos de deshabituación de drogas de abuso, como alcohol, opiáceos, cocaína, etc. Por este motivo, cualquier tratamiento que se inicie debe estar basado en una motivación especialmente importante por parte del paciente. La consideración del fumador como paciente no es baladí, dado que el tabaquismo es, en términos objetivos, la enfermedad crónica con mayor índice de mortalidad que existe (aunque buena parte de los fumadores se nieguen a admitirlo). Por todo lo anterior, el aspecto psicológico es tan importante como la propia desintoxicación química en el tratamiento de deshabituación tabáquica y en no pocos pacientes se

6 hace preciso recurrir a técnicas específicas de psicoterapia, que deben ser desarrolladas por profesionales especializados. La iniciativa personal es importante, pero en la mayoría de las ocasiones sirve de muy poco si no se acompaña de otras medidas. La búsqueda de información por el propio paciente, comparada con actitudes más pasivas, mejora algo (en torno al 1%) los índices de abandono del tabaquismo. Resultados ligeramente superiores (2-3% de eficacia adicional) se consiguen mediante la asesoría directa por el médico u otros profesionales sanitarios, a través de consejos sencillos, en ocasiones formando parte de intervenciones más complejas. Sin embargo, se ha comprobado que no produce resultados muy superiores el asesoramiento intensivo frente al sencillo y breve. El evidente interés sanitario que tiene el tabaco durante el embarazo (niños con peso bajo al nacer, morbilidad y mortalidad perinatal en prematuros, etc), ha hecho de las embarazadas un objetivo sanitario de primera magnitud para los tratamientos de deshabituación tabáquica. Y hay que indicar que los programas intensivos en embarazadas no sólo obtienen un nivel relativamente elevado de eficacia (incrementan en ocho puntos el porcentaje de abandonos), sino que incluso son responsables de una reducción estadísticamente significativa de peso bajo y parto prematuro. No hay, por el momento, suficientes pruebas objetivas de que el aprendizaje y refuerzo de técnicas de comportamiento a través de terapias de grupo sea más eficaz que el asesoramiento individualizado, aunque algunos estudios han sugerido cierta superioridad. Se utilizan diversas técnicas psicológicas, como la terapia de aversión, consistente en asociar el estímulo de fumar con una experiencia desagradable. El más empleado consiste en fumar rápido, con lo que el paciente experimenta efectos neurológicos, cardiovasculares y respiratorios mucho más intensos de lo normal (mareos, ahogos, cefalea, etc). Su eficacia, aunque modesta, parece ser real. La realización de ejercicio físico aparentemente puede reducir la intensidad de los síntomas del cuadro de abstinencia nicotínica, sin embargo no hay evidencia científica convincente de que esto sea así. Algo parecido ocurre con las técnicas de acupuntura, que producen leves pero significativas reducciones en la intensidad del cuadro de abstinencia, aunque sólo durante breves períodos de tiempo. Atendiendo a la marcada participación del sistema nervioso simpático en el desarrollo de los síntomas de abstinencia nicotínica (y de otros cuadros de abstinencia, como el de opiáceos), se ha empleado clonidina también en terapias de deshabituación tabáquica. Este fármaco es un agonista de los receptores alfa 2 (α 2 ) aderenérgicos, capaz de provocar la activación del mecanismo retroinhibitorio, por el que las neuronas noradrenérgicas reducen la liberación de noradrenalina. La eficacia de la clonidina (tanto en forma oral, como en parches transdérmicos) para esta indicación está lejos de haber sido demostrada y, de hecho, la mayor parte de los estudios clínicos realizados no encuentran demostración objetiva de eficacia. A ello hay que agregar una incidencia nada desdeñable de efectos adversos. Considerando sus propiedades de agonista de los receptores colinérgicos de tipo nicotínico, la lobelina también ha sido empleada en las terapias de deshabituación tabáquica, con el fin de amortiguar los efectos provocados por la ausencia de nicotina. Desgraciadamente, no se han llevado a cabo ensayos clínicos aleatorios y controlados que tengan un seguimiento de al menos seis meses tras la finalización del tratamiento. Por ello, su eficacia es cuestionable. Sin duda alguna, es la propia nicotina la que mejor puede suplirse a sí misma para reducir el impacto del síndrome de abstinencia. Existen diversas formas de administración, como chicles, parches transdérmicos, comprimidos sublinguales y aerosoles ( sprays ) nasales, si bien los más empleados son los dos primeros. Los chicles están dosificados (2 y 4 mg) para aportar algo más de la mitad de la nicotina procedente del consumo de un cigarrillo. Su objetivo básico es anular la necesidad aislada de un cigarrillo, más que su utilización de forma continua. Se estima que reducen en un

7 30% los síntomas de abstinencia, con resultados significativamente superiores con la dosis de 4 mg sobre la de 2 mg. Los parches de nicotina varían en su concentración (5 a 30 mg) y velocidad de absorción según el fabricante. Se estima que el 10% de la nicotina alcanza la sangre una vez desprendido el parche. El empleo de parches durante ocho semanas parece producir los mismos resultados que períodos más prolongados. De igual manera, la aplicación del parche durante las 24 h del día no produce mejores resultados que si se aplican durante 16 horas. Los comprimidos sublinguales están dosificados a 2 mg y el aerosol nasal permite la aplicación de 0,5 mg de nicotina por pulsación. En cuanto a la eficacia a largo plazo (por encima de un año de abstinencia), las diversas formas farmacéuticas con nicotina sí han demostrado ser eficaces en los tratamientos de deshabituación tabáquica, con porcentajes en torno al 20%, frente a menos del 10% con placebo. Consideradas aisladamente, los mejores resultados (aunque con diferencias mínimas) se han obtenido con el aerosol nasal, los parches y las tabletas sublinguales; los chicles producen resultados ligeramente inferiores. No hay evidencia de que la combinación de varias de estas formas produzca mejores resultados que una sola, ni de que supresión paulatina de la administración de estos preparados con nicotina sea preferible a la supresión brusca. Considerando las características del cuadro de abstinencia nicotínico, se ha ensayado el empleo de un amplio abanico de fármacos psicoactivos: - Antidepresivos: Bupropión, doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida, nortriptilina y venlafaxina. - Ansiolíticos: Buspirona, diazepam y meprobamato. - Betabloqueantes: Metoprolol, oxprenolol y propranolol. De todos ellos, sólo bupropión y nortriptilina han demostrado de forma objetiva su eficacia relativa en el cese a largo plazo del tabaquismo. Bupropión acaba de ser autorizado en España y en otros países de Europa para este uso, que, sin embargo, no está entre las indicaciones oficialmente autorizadas de la nortriptilina. A los anteriores fármacos útiles en deshabituación tabáquica habría que agregar, posiblemente, fluoxetina y moclobemida, de las que hay datos clínicos sugerentes pero algo contradictorios. Los restantes fármacos mencionados no parecen producir resultados objetivos en esta indicación. CARACTERÍSTICAS DEL BUPROPIÓN El bupropión es un antidepresivo que fue autorizado por la Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en diciembre de Sin embargo, fue retirada del mercado, debido a la detección de cuadros convulsivos relacionados con el medicamento. El fármaco fue reintroducido en julio de 1989, como agente antidepresivo, y en marzo de 1997 recibió la aprobación para su

8 uso en los tratamientos de deshabituación tabáquica. Será comercializado en España próximamente por el laboratorio Glaxo Wellcome bajo la denominación de ZYNTABAC, con formatos de 30 y 60 comprimidos retard de 150 mg. El bupropión es un antidepresivo estructuralmente relacionado con las anfetaminas y, en especial con la anfepramona, posiblemente el derivado anfetamínico con menor potencia neuroexcitadora. Sin embargo, y a pesar de su aparente relación estructural, el bupropión no puede ser considerado como un derivado anfetamínico y su farmacología se asemeja más a los antidepresivos inhibidores de la recaptación de neurotransmisores. Actúa como un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, siendo considerablemente más selectivo hacia la recaptación extraneuronal de este neurotransmisor que otros agentes antidepresivos, como imipramina o amiptriptilina. Por el contrario, su efecto sobre la recaptación de serotonina y de noradrenalina es inferior. Tiene efectos anticolinérgicos significativos, pero carece de efectos inhibidores de las MAO (monoamino oxidasas). Su efecto antidepresivo tarda entre una y tres semanas en comenzar a manifestarse y no es completo hasta la cuarta. El mecanismo bioquímico mediante el cual bupropión facilita la deshabituación tabáquica es desconocido, pero se ha sugerido que podría deberse fundamentalmente a la acción combinada de los incrementos de las concentraciones de noradrenalina y de dopamina (por bloqueo de sus mecanismos de recaptación neuronal). Según esta hipótesis, el incremento de noradrenalina provocaría una amortiguación de los síntomas asociados a la abstinencia nicotínica, mientras que el aumento de dopamina provocaría un mecanismo de recompensa, reduciendo con ello las necesidades de nicotina y, consecuentemente, el deseo de fumar. Dado que el inicio de la actividad terapéutica del bupropión requiere entre una y dos semanas, se hace preciso administrar el fármaco durante ese tiempo, antes del día de abandono definitivo del tabaco. La dosis recomendada es de 150 mg (un comprimido retard) al día, durante los tres primeros días, seguido de 150 mg/12 h durante el resto del tratamiento (7-9 semanas). Si el paciente sigue fumando tras 7 semanas de tratamiento, deberá suspenderse por falta de eficacia. EFICACIA DEL BUPROPIÓN La demostración de eficacia del bupropión en el tratamiento de deshabituación a largo plazo del tabaquismo se basa fundamentalmente en dos ensayos clínicos de tipo aleatorio, doblemente ciego, multicéntricos y controlados con placebo. El primero de estos estudios (Hurt y cols. 1997) fue llevado a cabo sobre un colectivo de 615 voluntarios sanos mayores de 18 años, consumidores de 15 o más cigarrillos diarios y motivados para el abandono del tabaco. De ellos, un total de 219 no completaron el estudio, por diversas razones, aunque fueron considerados como fracasos terapéuticos (como si todos ellos hubieran continuado fumando). Los pacientes recibieron dosis de 100, 150 o 300 mg/día de bupropión o un placebo, bajo la forma de comprimidos indistinguibles entre sí, a lo largo de siete semanas. El tratamiento comenzó una semana antes del día seleccionado para suprimir el consumo de tabaco. Al final de las siete semanas de tratamiento, los porcentajes de abandonos del tabaco (confirmado mediante la medición de las tasas de monóxido de carbono en la sangre de los participantes) fueron del 19,0% con placebo (P), del 28,8% con 100 mg/día de bupropión (B100), del 38,6% con 150 mg/día (B150) y del 44,2% con la dosis de 300 mg/día (B300). Un año después, los mencionados índices fueron del 12,4% (P), 19,6% (B100), 22,9% (B150) y 23,1% (B300). Entre los sujetos que se mantuvieron sin fumar, aquellos tratados con placebo experimentaron un mayor aumento de peso (2,9 kg) que los tratados con 300 mg/día de bupropión (1,5 kg).

9 El segundo de los estudios mencionados (Jorenby y cols. 1999) fue desarrollado sobre 893 voluntarios sanos mayores de 18 años, consumidores de 15 o más cigarrillos diarios, anglófonos, con 45 kg o más de peso y motivados hacia el abandono del tabaco. El estudio comparó la eficacia frente al placebo (P) de nueve semanas de tratamiento con bupropión (B, 150 mg/12 h), y de ocho semanas de parches de nicotina (N, 21 mg/día durante las primeras siete semanas, seguido de 14 la octava y de 7 la novena). También se hizo un cuarto brazo en el estudio, consistente en la asociación de bupropión y de parches de nicotina (BN). Los correspondientes índices de abstinencia al cabo de un año fueron del 15,6% (P), 16,4% (N), 30,3% (B) y 35,5% (BN). Un 35% de los pacientes abandonaron el estudio, la mayoría por falta de eficacia del tratamiento. No obstante, 79 pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos, lo que supuso en cada grupo los siguientes porcentajes de abandono por este motivo: 3,8% (P), 11,9% (B), 6,6% (N) y 11,4% (BN). En resumen, el bupropión ha demostrado ser relativamente eficaz en el abandono del hábito tabáquico en personas sanas adecuadamente predispuestas, con índices que oscilan entre el 23% y el 30% al cabo de un año. En términos comparativos, esto supone una superioridad sustancial y estadísticamente significativa frente a los parches de nicotina, con la ventaja adicional de poder asociar ambos tratamientos con resultados parcialmente aditivos. No obstante, la incidencia de efectos adversos es significativamente mayor con bupropión que con parches de nicotina. En general, puede decirse que ambos estudios constituyen una adecuada prueba objetiva de eficacia clínica, con un adecuados tamaño muestral y metodología. Sin embargo, es preciso indicar que ambos estudios han sido financiados por el laboratorio fabricante (Glaxo), lo que supone un conflicto de intereses, y además ofrecen algunas dudas sobre la representatividad de los sujetos estudiados con relación a la población general. Por tanto, serían deseables estudios con mayor diversidad muestral, así como con mayor duración del tratamiento y del seguimiento. También resultaría interesante conocer los resultados comparativos con otras formas farmacéuticas de nicotina, en especial con aerosol nasal. RIESGOS DEL BUPROPIÓN Es importante tener en cuenta que el bupropión está contraindicado en pacientes con historial convulsivo, debido a que el fármaco puede provocar cuadros convulsivos por sí mismo (0,1-0,2% de los pacientes, con dosis terapéuticas). También está contraindicado en pacientes con trastornos alimentarios, como anorexia o bulimia, ya que estos presentan un mayor riesgo de padecer crisis convulsivas. También presentan un mayor riesgo convulsivo los pacientes con traumatismos craneales, tumores cerebrales, alcoholismo, adicción a otras sustancias o que estén siendo tratados con determinados medicamentos (antidepresivos, antipsicóticos, teofilina, tramadol o corticosteroides sistémicos) Aunque los datos preliminares obtenidos de estudios con animales de experimentación no han encontrado ningún riesgo sobre el embarazo, no hay datos sistemáticos en seres humanos, por lo que no es recomendable tal uso durante la gestación. El bupropión interacciona con un buen número de medicamentos, por lo que su prescripción y dispensación deberá ser realizada con extremo cuidado en pacientes sometidos a otros tratamientos. Los efectos adversos del bupropión son frecuentes aunque, en general, no excesivamente importantes. Los más comunes son la cefalea y el insomnio (25-30% de los pacientes). Son frecuentes también la ansiedad, la intranquilidad y la irritabilidad. Es también común la aparición de temblor y mareos, que llegan a afectar al 20% de los pacientes. Otro tanto puede decirse de la sequedad de boca (xerostomía). Es preciso tener en cuenta que el bupropión, como otros agentes antidepresivos, es susceptible de activar cuadros psicóticos en pacientes predispuestos, en especial episodios

10 de manía en sujetos con trastornos bipolares. Hasta un 1% de los pacientes puede experimentar confusión, alucinaciones o episodios psicóticos agudos. Este fármaco puede producir una reducción de peso en el 15% de los pacientes, que supera los 2 kg en la mitad de estos. Sin embargo, no se ha observado una mayor incidencia de anorexia que el placebo en los ensayos clínicos realizados. Se han descrito incrementos de la presión arterial en el 4-5% de los pacientes, que llega al 6% en el caso de las terapias conjuntas con parches de nicotina. BIBLIOGRAFÍA Cochren BE. Splitting bupropion extended-release tablets. Am J Health-Syst Pharm 1999; 56: 575. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas Ed CGCOF; Madrid, marzo Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA, Glassman AH, Robinson MD, Adams DP. Advances in non-nicotine pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs 2000; 59(1): Gourley SG, Stead LF, Benowitz NL. Clonidine for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Hajek P, Stead LF. Aversive therapy for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Haustein KO. Pharmacotherapy of nicotine dependence. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38(6): Hayford KE, Patten CA, Rummans TA, Schroeder DR, Offord KP, Croghan IT, Glover ED, Sachs DP, Hurt RD. Efficacy of bupropion for smoking cessation in smokers with a former history of major depression or alcoholism. Br J Psychiatry 1999; 174: Holm KJ, Spencer CM. Bupropion: a review of its use in the management of smoking cessation. Drugs 2000; 59(4): Hughes JR. New treatments for smoking cessation. CA Cancer J Clin 2000; 50(3): Hughes JR, Goldstein MG, Hurt RD, Shiffman S. Recent advances in the pharmacotherapy of smoking. JAMA 1999; 281(1): Hugues JR, Stead LF, Lancaster T. Anxiolytics and antidepressant for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 337: Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340: Lancaster T, Stead LF. Individual behavioural counselling for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Lancaster T, Stead LF. Self-help interventions for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Lillington GA, Leonard CT, Sachs DP. Smoking cessation. Techniques and benefits. Clin Chest Med 2000; 21(1): Lumley J, Oliver S, Walters E. Interventions for promoting smoking cessation during pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Nichols MR.The use of bupropion hydrochloride for smoking cessation therapy. Clin Excell Nurse Pract 1999; 3(6): Prochazka AV. New developments in smoking cessation. Chest 2000; 117(4 Suppl 1): 169S-175S. Shiffman S, Johnston JA, Khayrallah M, Elash CA, Gwaltney CJ, Paty JA, Gnys M, Evoniuk G, DeVeaugh- Geiss J. The effect of bupropion on nicotine craving and withdrawal. Psychopharmacology (Berl) 2000; 148(1): Silagy C. Physician advice for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Silagy C, Mant D, Fowler G, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Stead LF, Hugues JR. Lobeline for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Stead LF, Lancaster LF. Group behaviour therapy for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. Ussher MH, West R, Taylor AH, et al. Exercise interventions for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. White AR, Ramper H, Ernst E. Acupuncture for smoking cessation (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software.