Cabergolina 05 feb 2013 CDS Version 13.0 PREPARADO POR PFIZER INC PFIZER VENEZUELA, S.A. Fecha de vigencia de la ficha técnica: 05 de febrero de 2013

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1 PREPARADO POR PFIZER INC PFIZER VENEZUELA, S.A. Fecha de vigencia de la ficha técnica: 05 de febrero de 2013 Fecha de la ficha técnica sustituida: 23 de julio de 2008 CABERGOLINA DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO VERSION

2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO DOSTINEX 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Disponible en comprimidos que contienen 0.5 mg de cabergolina cada uno 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Inhibición/supresión de la lactancia fisiológica: DOSTINEX está indicado para 1) la inhibición de la lactancia fisiológica inmediatamente después del parto y 2) la supresión de la lactancia establecida. Tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos (Consulte las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso - Tratamiento a largo plazo). DOSTINEX está indicado para el tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos, lo que incluye disfunciones como amenorrea, oligomenorrea, anovulación y galactorrea. DOSTINEX también está indicado para pacientes con adenomas de hipófisis secretores de la hormona prolactina (micro y macroprolactinomas), hiperprolactinemia idiopática o síndrome de la silla turca vacía con hiperprolactinemia asociada, que representan las patologías básicas subyacentes que contribuyen a las manifestaciones clínicas descritas anteriormente. 4.2 Posología y vía de administración General: Los comprimidos DOSTINEX se administran por vía oral. Debido a que la tolerabilidad de los agentes dopaminérgicos se incrementa al ingerir alimentos, se recomienda que DOSTINEX se administre con las comidas. En pacientes que no toleran los medicamentos dopaminérgicos, se puede reducir la probabilidad de que sufran eventos adversos si se comienza el tratamiento con dosis reducidas de DOSTINEX (por ej., 0.25 mg una vez por semana) y, luego se, incrementan gradualmente hasta alcanzar la posología terapéutica. En caso de que los eventos 2

3 adversos sean graves o persistan, la reducción temporal de la posología seguida de un incremento más gradual (por ej., incrementos de 0.25 mg por semana cada dos semanas) puede aumentar la tolerabilidad. Inhibición/supresión de la lactancia fisiológica: Para inhibir la lactancia: la dosis recomendada es de 1 mg (dos comprimidos de 0.5 mg) en una única dosis el primer día posterior al parto. Para suprimir la lactancia establecida: la posología recomendada es de 0.25 mg (medio comprimido de 0.5 mg) cada 12 horas durante 2 días (1 mg en total). (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Inhibición/supresión de la lactancia fisiológica). Tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos: (Consulte las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso - Tratamiento a largo plazo). La posología inicial recomendada de DOSTINEX es de 0.5 mg por semana administrados en una o dos dosis por semana (medio comprimido de 0.5 mg; por ej., lunes y jueves). La dosis semanal deberá incrementarse gradualmente, preferentemente mediante la adición de 0.5 mg por semana a intervalos mensuales hasta lograr una respuesta óptima al tratamiento. Generalmente, la posología terapéutica es de 1 mg por semana, pero puede variar de 0.25 mg a 2 mg por semana. Se han administrado posologías de hasta 4.5 mg por semana en pacientes con trastornos hiperprolactinémicos. (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos). La dosis semanal puede administrarse en una sola dosis o puede dividirse en dos o más dosis por semana, según la tolerabilidad del paciente. Se aconseja la división de la dosis semanal en varias dosis cuando es superior a 1 mg por semana. Durante la incrementación de la dosis, se debe evaluar a los pacientes para determinar la mínima dosis efectiva que logra el efecto terapéutico. Se aconseja verificar los niveles séricos de prolactina a intervalos mensuales ya que una vez que se alcanza la posología terapéutica, se observa una normalización de los niveles séricos de prolactina en un plazo de 2 a 4 semanas. Al interrumpir la administración de DOSTINEX, suele observarse la recurrencia de hiperprolactinemia. Sin embargo, en algunos pacientes se ha observado la supresión permanente de los niveles de prolactina durante varios meses. En la mayoría de las mujeres, los ciclos ovulatorios persisten durante al menos 6 meses luego de interrumpir la administración de DOSTINEX. Pacientes con insuficiencia hepática grave: 3

4 Se deben considerar dosis más bajas de DOSTINEX en pacientes con insuficiencia hepática grave. (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Insuficiencia hepática). Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 16 años. Ancianos: No se ha estudiado formalmente la administración de DOSTINEX en ancianos con trastornos hiperprolactinémicos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a la cabergolina, a cualquier otro componente del medicamento o a cualquier alcaloide ergotínico. Antecedentes de trastornos fibróticos pulmonares, pericárdicos y retroperitoneales. (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Fibrosis/valvulopatía). Tratamiento a largo plazo: Evidencia anatómica de la valvulopatía cardíaca de cualquier válvula como lo determina el ecocardiograma pretratamiento mostrando el engrosamiento de la valva de las válvulas, restricción de válvulas, estenosis-restricción mixta de las válvulas. (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Fibrosis/valvulopatía). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso General: Como con otros derivados de ergot, deben tomarse precauciones cuando se administra DOSTINEX a pacientes que padecen enfermedad cardiovascular grave, síndrome de Raymund, úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal, o con antecedentes de trastornos mentales graves, particularmente psicóticos. Insuficiencia hepática: Deben considerarse dosis más bajas para pacientes con insuficiencia hepática grave que hayan recibido tratamiento prolongado con DOSTINEX. En comparación con los voluntarios normales y con aquellos con menor grado de insuficiencia hepática, se ha observado un incremento de AUC en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child-Pugh, clase C) que recibieron una única dosis de 1 mg. 4

5 Hipotensión postural: Se puede producir hipotensión postural luego de la administración de cabergolina. Debe tenerse cuidado al administrar DOSTINEX en concomitancia con otros medicamentos que se sabe que disminuyen la presión arterial. Fibrosis/valvulopatía: Como con otros derivados de ergot, se han notificado derrames pleurales/fibrosis pulmonar y valvulopatía luego de la administración prolongada de cabergolina. Algunos de los informes eran de pacientes tratados anteriormente con agonistas dopaminérgicos ergóticos. Por consiguiente, DOSTINEX no debe administrarse en pacientes con antecedentes, signos actuales o síntomas clínicos de trastornos respiratorios o cardíacos relacionados con el tejido fibrótico. Se ha determinado que la velocidad de sedimentación globular (VSG) aumenta de manera anormal en asociación con derrames pleurales/fibrosis. Se recomienda el examen de rayos X de pecho en los casos en los que la inexplicable VSG aumente a valores anormales. Las mediciones de la creatinina sérica también se pueden utilizar para ayudar a diagnosticar el trastorno fibrótico. Luego del diagnóstico de derrames pleurales/fibrosis pulmonar o valvulopatía, se ha notificado que la interrupción de la administración de cabergolina ha resultado en una mejoría de los signos y síntomas. (Consulte la sección 4.3 Contraindicaciones). Los resultados de un extenso estudio de cohorte retrospectivo en varios países europeos entre personas enfermas de Parkinson demostraron que al ser comparadas con personas recientemente tratadas con levodopa, las personas que habían cambiado la pergolida por cabergolina presentaron mayores riesgos de sufrir regurgitación valvular cardíaca (RVC) que los recientemente tratados con cabergolina que nunca habían consumido pergolida. (Consulte las secciones 4.8 Reacciones adversas y 5.1 Propiedades farmacodinámicas). Tratamiento a largo plazo: Antes de iniciar el tratamiento a largo plazo: Todos los pacientes deben someterse a una evaluación cardiovascular, incluido un ecocardiograma para evaluar la presencia potencial de la enfermedad valvular asintomática. También es adecuado realizar investigaciones iniciales de la velocidad de sedimentación globular u otros marcadores inflamatorios, función pulmonar/rayos X de pecho y función renal antes de comenzar la terapia. En pacientes con insuficiencia valvular, se desconoce si el tratamiento con cabergolina puede empeorar la enfermedad subyacente. Si se detecta la enfermedad valvular fibrótica, el paciente no debe tratarse con cabergolina (consulte la sección 4.3 Contraindicaciones). Durante el tratamiento a largo plazo: 5

6 Los trastornos fibróticos pueden tener un inicio insidioso y los pacientes deben ser monitoreados regularmente por posibles manifestaciones de fibrosis progresiva. Por consiguiente, durante el tratamiento, se le debe prestar atención a los signos y síntomas de: Enfermedad pleuropulmonar tales como disnea, dificultad para respirar, tos permanente o dolor de pecho. Insuficiencia renal u obstrucción vascular ureteral/abdominal que pueden ocurrir con dolor lumbar/en el costado y edema de extremidades inferiores como así también cualquier sensibilidad o masa abdominal posible que puede indicar fibrosis retroperitoneal. Insuficiencia cardíaca: los casos de fibrosis valvular y pericárdica han solido manifestarse como insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, se debe descartar la fibrosis valvular (y pericarditis constrictiva) si ocurren tales síntomas. Resulta esencial el monitoreo de diagnóstico clínico para el desarrollo de trastornos fibróticos, según sea adecuado. Después del comienzo del tratamiento, el primer ecocardiograma debe ocurrir en un plazo de 3 a 6 meses; posteriormente, la frecuencia del monitoreo ecocardiográfico debe determinarse por una evaluación clínica individual adecuada con un énfasis particular en los signos y síntomas antes mencionados, pero debe ocurrir como mínimo cada 6 a 12 meses. La cabergolina se debe discontinuar si un ecocardiograma revela una insuficiencia valvular nueva o empeorada, restricción valvular o engrosamiento de la valva de las válvulas (consulte la sección 4.3 Contraindicaciones). La necesidad de otro monitoreo clínico (p. ej.: examen físico con auscultación cardíaca, rayos X, tomografía computada) se debe determinar en forma individual. Se deben llevar a cabo investigaciones adecuadas adicionales tales como velocidad de sedimentación globular y mediciones de la creatinina sérica si son necesarias para respaldar el diagnóstico de un trastorno fibrótico. Somnolencia/inicio repentino del sueño: La cabergolina ha sido vinculada con la somnolencia. Los agonistas dopaminérgicos pueden asociarse con episodios de inicio repentino del sueño en pacientes que padecen Parkinson. Es posible considerar la disminución de la posología o la suspensión del tratamiento. (Consulte la sección 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas). Inhibición/supresión de la lactancia fisiológica: Como con otros derivados de ergot, no debe administrarse DOSTINEX a mujeres con hipertensión inducida por el embarazo, por ejemplo, preeclampsia o hipertensión 6

7 postparto, a menos que se considere que el beneficio potencial supera la posibilidad de riesgo. En mujeres lactantes tratadas para la supresión de la lactancia establecida no debe excederse una única dosis de 0.25 mg de DOSTINEX para evitar una posible hipotensión postural. (Consulte la sección 4.2 Posología y método de administración Inhibición/supresión de la lactancia fisiológica y el inciso anterior: Hipotensión postural). Tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos: Se indica una evaluación completa de la glándula pituitaria antes de iniciar el tratamiento con DOSTINEX. DOSTINEX restablece la ovulación y fertilidad en mujeres con hipogonadismo hiperprolactinémico. Debido a que el embarazo puede ocurrir antes de la reiniciación de la menstruación, se recomienda hacer una prueba de embarazo al menos cada 4 semanas durante el período de amenorrea y, luego de que se reinicia la menstruación, cada vez que el período menstrual se retrase más de 3 días. Debe aconsejarse a las mujeres que deseen evitar un embarazo que usen un método de anticoncepción mecánica durante el tratamiento con DOSTINEX y luego de la interrupción de este hasta que se repita la anovulación. Como medida preventiva, las mujeres que queden embarazadas deben ser controladas para detectar signos de agrandamiento de la glándula pituitaria ya que durante la gestación se pueden expandir los tumores pituitarios preexistentes. Psiquiátrico: Se han informado trastornos de control de impulsos tales como el juego patológico, aumento de la líbido e hipersexualidad en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluido DOSTINEX. Esto generalmente ha sido reversible luego de una reducción de la dosis o discontinuación del tratamiento. 4.5 Interacciones medicamentosas y de otro género No hay información disponible sobre la interacción entre la cabergolina y otros alcaloides ergotínicos. Por ende, no se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos durante el tratamiento prolongado con DOSTINEX. Debido a que DOSTINEX produce el efecto terapéutico mediante la estimulación directa de los receptores dopaminérgicos, no debe administrarse en concomitancia con medicamentos antagonistas de la dopamina (por ejemplo, fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, metoclopramida) ya que podrían reducir el efecto hipoprolactinémico de DOSTINEX. Como con otros derivados de ergot, DOSTINEX no debe administrarse con antibióticos macrólidos (como la eritromicina) debido al aumento de la biodisponibilidad sistémica de la cabergolina. 7

8 4.6 Embarazo y lactancia Los estudios con cabergolina en animales no han demostrado efectos teratogénicos o efectos en el funcionamiento reproductivo en su totalidad. Sin embargo, no existen estudios adecuados y debidamente controlados en mujeres embarazadas. DOSTINEX debe administrarse durante el embarazo solo si es claramente necesario. Si se produce la concepción durante el tratamiento con DOSTINEX, debe considerarse la interrupción del tratamiento, luego de una evaluación minuciosa de los riesgos y beneficios para la madre y el feto. Debe evitarse el embarazo durante al menos un mes luego de la interrupción del tratamiento con DOSTINEX debido a la prolongada semivida del medicamento y a la cantidad limitada de información en cuanto a la exposición en el útero, aunque el consumo de DOSTINEX entre 0.5 y 2 mg por semana para tratar trastornos hiperprolactinémicos no parece estar asociado a un aumento del riesgo de aborto, nacimiento prematuro, embarazo múltiple o anomalías congénitas. (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos). En las ratas, la cabergolina o sus metabolitos se eliminan en la leche. No hay información sobre la eliminación en la leche materna de los seres humanos. Sin embargo, se aconseja que las madres no amamanten en caso de que DOSTINEX no haya producido la inhibición/supresión de la lactancia. Debido a que impide la lactancia, DOSTINEX no se debe administrar a mujeres con trastornos hiperprolactinémicos que deseen amamantar a sus hijos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas Se debe informar a los pacientes tratados con cabergolina y que experimenten somnolencia que deben abstenerse de conducir o realizar actividades en las que la falta de concentración pueda ponerlos a ellos o a otras personas en peligro de lesiones o muerte (por ej. al operar máquinas), a menos que los pacientes hayan superado tales situaciones de somnolencia. (Consulte la sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso Somnolencia/inicio repentino del sueño). 4.8 Reacciones adversas Inhibición/supresión de la lactancia: Aproximadamente el 14% de las mujeres tratadas en ensayos clínicos con una única dosis de 1 mg de DOSTINEX para la inhibición de la lactancia fisiológica ha informado al menos un evento adverso. Los eventos adversos notificados fueron transitorios y de leves a moderados en gravedad. Los eventos adversos más frecuentes fueron mareos/vértigo, dolor de cabeza, náuseas y dolor abdominal. También se notificaron palpitaciones, dolor epigástrico, somnolencia (consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Somnolencia/inicio repentino del sueño y la sección 4.7 Efectos 8

9 sobre la capacidad para conducir y usar máquinas), epistaxis y hemianopsia transitoria. Puede producirse una disminución asintomática de la presión arterial ( 20 mmhg de presión sistólica y 10 mmhg de diastólica) durante los primeros 3 a 4 días posteriores al parto. Se han observado eventos adversos en aproximadamente 14% de las mujeres en edad lactante tratadas con 0.25 mg de DOSTINEX cada 12 horas durante 2 días para la supresión de la lactancia. La mayoría de los eventos adversos fueron transitorios y de leves a moderados en gravedad. Los eventos adversos más frecuentes fueron mareos/vértigo, dolor de cabeza, náuseas, somnolencia (consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Somnolencia/inicio repentino del sueño y la sección 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas) y dolor abdominal. También se notificaron vómitos, síncope, astenia y sofocos. Trastornos hiperprolactinémicos: La información obtenida en un ensayo clínico controlado de 6 meses de tratamiento, con dosis de entre 1 y 2 mg por semana administrados en dos dosis semanales, indica un 68% de incidencia de eventos adversos durante el tratamiento con DOSTINEX. Generalmente, los eventos adversos fueron de leves a moderados en gravedad, con apariciones durante las primeras dos semanas de tratamiento principalmente. La mayoría desapareció con la continuación del tratamiento. El 14% de los pacientes notificaron haber sufrido eventos adversos graves al menos una vez durante el tratamiento. Se interrumpió el tratamiento debido a los eventos adversos en, aproximadamente, el 3% de los pacientes. A menudo, los eventos adversos disminuyeron normalmente a los pocos días, luego de la interrupción del tratamiento con DOSTINEX. Los eventos adversos más comunes (de mayor a menor frecuencia) fueron: náuseas, dolor de cabeza, mareos/vértigo, dolor abdominal/dispepsia/gastritis, astenia/cansancio, estreñimiento, vómitos, dolor en las mamas, sofocos, depresión y parestesia. General: Generalmente, los eventos adversos están relacionados con la dosis. (Consulte la sección 4.2 Posología y método de administración: General). Generalmente, DOSTINEX produce un efecto hipotensor en pacientes con terapia prolongada. Sin embargo, raramente se ha notificado hipotensión postural (consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso: También se notificaron hipotensión postural e Inhibición/supresión de la lactancia fisiológica) o desmayos. Al ser derivado de ergot, DOSTINEX puede actuar como vasoconstrictor. Se han notificado vasoespasmos digitales y calambres en las piernas. 9

10 Son poco frecuentes las alteraciones en las pruebas estándar de laboratorio durante el tratamiento prolongado con DOSTINEX. Se ha observado un descenso en los valores de hemoglobina en mujeres amenorréicas durante los primeros meses luego de la reanudación de la menstruación. Seguimiento posterior a la comercialización: Se han notificado los siguientes eventos relacionados con la cabergolina: agresión, alopecía, aumento de las creatinfosfoquinasas, delirios, disnea, edema, fibrosis, función hepática anormal, reacción de hipersensibilidad, trastornos de control de impulsos tales como hipersexualidad, aumento de la líbido y juego patológico, pruebas de función hepática anormales, trastornos psicóticos, erupción, alteraciones respiratorias, insuficiencia respiratoria y valvulopatía. (Consulte la sección 4.3 Contraindicaciones y sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Fibrosis/Valvulopatía y Psiquiátrico). La prevalencia de insuficiencia valvular asintomática es significativamente mayor que aquella de los agonistas dopaminérgicos no derivados del cornezuelo. (Consulte la sección 4.3 Contraindicaciones y sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Fibrosis/Valvulopatía). 4.9 Sobredosis Es posible que los síntomas de sobredosis sean aquellos de sobrestimulación de los receptores dopaminérgicos; por ejemplo, náuseas, vómitos, malestar gástrico, hipotensión postural, confusión/psicosis o alucinaciones. Deben tomarse medidas de respaldo para eliminar el medicamento sin absorber y mantener la presión arterial, si es necesario. Además, se aconseja la administración de medicamentos antagonistas de la dopamina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas DOSTINEX es un derivado de ergot dopaminérgico provisto de una fuerte y prolongada capacidad de reducir la prolactina (PRL). Actúa mediante la estimulación directa de los receptores D 2 de la dopamina de las células lactotropas pituitarias. De esta manera, inhibe la secreción de la PRL. En las ratas, el compuesto disminuye la secreción de PRL con dosis orales de 3 a 25 mcg/kg e in vitro con una concentración de 45 pg/ml. Además, DOSTINEX produce un efecto dopaminérgico central mediante la estimulación del receptor D 2 con dosis orales mayores que las que reducen efectivamente los niveles séricos de PRL. La larga duración del efecto reductor de la PRL del DOSTINEX probablemente se deba a su permanencia prolongada en el órgano diana conforme lo sugiere la eliminación lenta de la radioactividad total proveniente de la pituitaria luego de una única dosis oral en las ratas (t ½ de aproximadamente 60 horas). 10

11 Se han estudiado los efectos farmacodinámicos de DOSTINEX en voluntarios saludables, mujeres con fiebre puerperal y pacientes con trastornos hiperprolactinémicos. Luego de la administración de una única dosis de DOSTINEX (de 0.3 a 1.5 mg), se ha observado una disminución significativa de los niveles séricos de PRL en los grupos estudiados. El efecto es rápido (en un plazo de 3 horas posteriores a la administración) y prolongado (de 7 a 28 días en los voluntarios saludables y pacientes con trastornos hiperprolactinémicos, y de 14 a 21 días en las mujeres con fiebre puerperal). La disminución de la PRL depende de la dosis tanto en términos de la magnitud del efecto como de la duración de la acción. En cuanto a los efectos de DOSTINEX en el sistema endocrino no relacionados con el efecto antiprolactinémico, la información disponible en humanos confirma los hallazgos experimentales en animales que indican que el compuesto evaluado presenta una acción selectiva y que no produce efectos en la secreción basal de otras hormonas pituitarias o del cortisol. Los efectos farmacodinámicos de DOSTINEX no relacionados con el efecto del tratamiento solo se asocian a la disminución de la presión arterial. El máximo efecto hipotensor de DOSTINEX con una única dosis generalmente ocurre durante las primeras 6 horas luego de la ingesta del medicamento y depende de la dosis tanto en términos del límite de disminución como de la frecuencia. Fibrosis y valvulopatía Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo en varios países utilizando registros de práctica general y sistemas de conexión de registros en el Reino Unido, Italia y Holanda para evaluar la asociación entre el nuevo uso de agonistas dopaminérgicos incluida la cabergolina (n = 27,812) para la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, la insuficiencia valvular cardíaca (CVR), otras fibrosis y otros eventos cardiopulmonares en un máximo de 12 años de seguimiento. En el análisis limitado a personas con hiperprolactinemia tratados con agonistas dopaminérgicos (n=8,386), cuando se los compara con el no uso (n=15,147), las personas expuestas a la cabergolina no tuvieron un riesgo elevado de CVR. (Consulte la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso Fibrosis/Valvulopatía y sección 4.8 Reacciones adversas). 5.2 Propiedades farmacodinámicas Se han estudiado los perfiles farmacocinético y metabólico de DOSTINEX en voluntarios saludables de ambos sexos y en pacientes mujeres con trastornos hiperprolactinémicos. Luego de la administración oral del compuesto etiquetado, la radioactividad se absorbió rápidamente en el tracto gastrointestinal y se observó que el pico de radioactividad en plasma fue entre 0.5 y 4 horas. Diez días después de la administración, se recuperó entre el 18 y el 72% de la dosis radioactiva en orina y heces, respectivamente. El medicamento intacto en orina representó entre el 2 y 3% de la dosis. 11

12 En la orina, el principal metabolito identificado fue el 6-alil-8 -carboxi-ergolina, que representó entre el 4 y 6% de la dosis. En la orina, se identificaron tres metabolitos adicionales, los cuales representaron en total menos del 3% de la dosis. Se ha determinado que los metabolitos son mucho menos potentes que DOSTINEX en la inhibición in vitro de la secreción de prolactina. La biotransformación de DOSTINEX también se estudió en el plasma de los voluntarios varones saludables tratados con [ 14 C]- cabergolina: se demostró una biotransformación rápida y extensa de la cabergolina. La baja excreción urinaria de DOSTINEX intacto fue confirmada también en estudios con el producto no radioactivo. La semivida de eliminación de DOSTINEX, estimada con las velocidades de excreción urinaria, es amplia (de 63 a 68 horas en voluntarios saludables, mediante radioinmunoensayo, y de 79 a 115 horas en pacientes con trastornos hiperprolactinémicos, mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución). Con base en la semivida de eliminación, el estado de equilibrio se debe alcanzar después de 4 semanas, como fue confirmado por los niveles promedios de los picos plasmáticos de DOSTINEX, obtenidos después de una dosis única (37 8 pg/ml) y después de una pauta posológica múltiple durante 4 semanas ( pg/ml). Los estudios in vitro mostraron que el medicamento en concentraciones de 0.1 a 10 ng/ml se encuentra unido a las proteínas plasmáticas entre un 41 y 42%. Los alimentos no parecen afectar la absorción y disposición de DOSTINEX. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Casi todos los hallazgos en la serie de estudios de seguridad preclínicos son una consecuencia de los efectos dopaminérgicos centrales o de la inhibición prolongada de la PRL en especies (roedores) que tienen una fisiología hormonal específica diferente a la del ser humano. Los estudios de seguridad preclínicos de DOSTINEX indican un margen de seguridad amplio para este compuesto en roedores y en monos, así como la carencia de potencial teratogénico, mutagénico o carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Leucina. Llactosa anhidra. 6.2 Incompatibilidades No se aplica. 6.3 Vida útil 12

13 24 meses 6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento Mantener a 25 C 6.5 Naturaleza y contenido del envase La caja de cartón contiene un frasco de vidrio color ámbar con tapa a rosca 6.6 Precauciones especiales para el desecho de los medicamentos consumidos o los materiales residuales que provienen de dichos medicamentos y otras manipulaciones de los medicamentos No se aplica. 13