INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA

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1 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA 1. Nombre Comercial: ANUAR ASF 2. Nombre Genérico: CABERGOLINA 3. Forma Farmacéutica y Formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: Cabergolina mg Excipiente cbp... 1 comprimido 4. Indicaciones Terapéuticas: Inhibidor de la secreción de prolactina (PRL), Agonista dopaminérgico. ANUAR ASF está indicado como tratamiento de los trastornos idiopáticos derivados de la hiperprolactinemia (oligomenorrea, amenorrea, anovulación y galactorrea). ANUAR ASF también se utiliza como tratamiento en pacientes con adenomas hipofisiarios secretores de prolactina que derivan en acromegalia, hipertiroidismo, síndrome de Cushing y prolactinoma. ANUAR ASF está indicado por su acción agonista dopaminérgica para los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson como terapia de segunda línea en combinación con levodopa / carbidopa. 1

2 5. Farmacocinética y Farmacodinamia: La Cabergolina es un agonista de los receptores de dopamina con acción prolongada y elevada afinidad por los receptores D 2, ejerce un efecto inhibidor directo sobre la secreción de prolactina. Los estudios sobre unión con receptores concluyen que Cabergolina tiene baja afinidad por otros subtipos de receptores de dopamina (D 1,α 1 y alfa 2 adrenérgico), así como por los receptores de serotonina (5HT 1 y 5HT 2 ). Farmacocinética La farmacocinética y metabolismo de Cabergolina fueron estudiados en voluntarios sanos, hombres y mujeres, en particular en mujeres con hiperprolactinemia, así como en pacientes con enfermedad de Parkinson. Posterior a su administración oral, la Cabergolina radiomarcada, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, llegando a un pico de radioactividad entre las 0.5 y 4 horas; luego de diez días posteriores a la toma se recupera en orina y en heces un 20% y 72% respectivamente de la dosis de Cabergolina radiomarcada. El fármaco inalterado encontrado en orina es del 2 al 3% de la dosis. La Cabergolina se metaboliza ampliamente en el hígado con predominio de la vía de la hidrólisis. Los estudios señalan que el metabolismo mediado por el citocromo P-450 parece ser mínimo. El principal metabolito detectado en orina es el 6-alil-8β-carboxi-ergolina que representa del 4 al 6% de la dosis. Se han identificado otros tres metabolitos en orina, que en conjunto forman menos del 3% de la dosis. Los estudios in vitro demostraron que estos metabolitos son menos potentes que Cabergolina como agonistas de los receptores dopaminérgicos D 2. La vida media de eliminación de Cabergolina, estimada a partir de la tasa de excreción urinaria es prolongada (63-68 horas en voluntarios sanos, horas en pacientes hiperprolactinémicos). Esta condición contribuye a la acción inhibitoria sostenida de la secreción de prolactina. La farmacocinética de Cabergolina parece no ser dosis-dependiente tanto en voluntarios sanos (dosis de mg) como en pacientes con Parkinson (dosis constantes de hasta 7 mg/día). Sin embargo, su acción terapéutica si está en relación con la dosis empleada. 2

3 Con base en la vida media de eliminación, las condiciones en estado de equilibrio podrían alcanzarse después de 4 semanas, tal y como lo confirman los niveles plasmáticos máximos medios de Cabergolina obtenidos tras una dosis única (37+/- 8 pg/ml) y posterior a un régimen múltiple de 4 semanas (101+/- 43 pg/ml). Los estudios in vitro demuestran que el fármaco en concentraciones de ng/ml se encuentra unido a proteínas plasmáticas en un 41-42%. La ingesta de alimentos junto con este medicamento no parecen afectar la farmacocinética de ANUAR ASF. Farmacodinamia Cabergolina, principio activo de ANUAR ASF, es un derivado ergolínico dopaminérgico, posee propiedades agonistas de los receptores dopaminérgicos D 2 potentes y duraderas. El compuesto actúa en los receptores D 2 de dopamina localizados en las células lactótrofas hipofisiarias, inhibiendo la secreción de PRL. Ejerce un efecto dopaminérgico central por medio de la estimulación de los receptores D 2 a dosis orales mayores que aquellas que resultan eficaces en la disminución de los niveles plasmáticos de PRL. La mejoría del déficit motor en los modelos animales con enfermedad de Parkinson está presente con dosis orales diarias de mg/kg en ratas. En voluntarios sanos, la administración de Cabergolina en monodosis orales únicas de mg se asocia con una disminución significativa de los niveles de PRL en plasma. Su acción es rápida (dentro de las 3 horas posteriores a su administración) y persistente (de 7 hasta 28 días en voluntarios sanos y pacientes hiperprolactinémicos y de 14 a 21 días en mujeres en puerperio). El efecto inhibitorio sobre la PRL está relacionado con la dosis, tanto en lo que se refiere al grado de acción como a la duración del mismo. Las acciones farmacológicas de la Cabergolina no ligadas a la indicación terapéutica están relacionadas con la disminución de la presión arterial. El efecto hipotensor máximo de Cabergolina en una dosis se produce generalmente durante las primeras 6 horas tras la toma del fármaco, es dosis-dependiente tanto en términos de descenso máximo como de frecuencia. 3

4 En ensayos clínicos controlados se ha demostrado que la cabergolina administrada una vez al día, en dosis diarias incrementadas progresivamente hasta una media de 4 mg/día (hasta 5-6 mg/día en los distintos estudios) es eficaz para disminuir las fluctuaciones diarias en el comportamiento motor de los pacientes con enfermedad de Parkinson asociada al tratamiento con levodopa /carbidopa. 6. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a Cabergolina, a otros derivados ergotamínicos o a cualquiera de los componentes del producto. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. No deberá ser administrado concomitantemente con antipsicóticos o administrado a mujeres con historial de psicosis puerperal. No se debe administrar a pacientes con diagnóstico confirmado de valvulopatía cardiaca de cualquiera de ellas, engrosamiento valvular mostrado por ecocardiograma, retracción estenosis mixta de una válvula. 7. Precauciones Generales: Pediatría: No se han realizado estudios apropiados sobre seguridad y eficacia con Cabergolina en la población pediátrica. Geriatría: Dosis iniciales de Cabergolina mayores a 1 mg/día pueden inducir hipotensión ortostática. Se tendrá cuidado en casos de administración concomitante con otros medicamentos con efecto hipotensor. Hasta la fecha, no existe evidencia clínica que sugiera que ANUAR ASF sea un riesgo para los adultos mayores. No se ha observado diferencia en la respuesta clínica entre población adulta y los gerontes. Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima, evaluando las funciones renal, hepática y cardiaca, así como considerar otras enfermedades concomitantes y su terapia. Inhibición o supresión de la lactancia postparto, a menos que no exista otro método, ANUAR ASF no debe indicarse para inhibir o suprimir la lactancia fisiológica. 4

5 Fibrosis / valvulopatía, al igual que con otros derivados del ergot, la efusión pleural / fibrosis pulmonar y valvulopatía están reportadas después de la administración por tiempo prolongado de Cabergolina. En caso de estar indicado, ANUAR ASF deberá usarse con precaución en enfermos con antecedentes o patologías en curso como: alteraciones respiratorias y cardiacas asociadas a tejido fibrótico. Para determinar la eficacia del tratamiento se requiere el monitoreo periódico de las concentraciones de prolactina en suero después de cada incremento o decremento de dosis, o cuando Cabergolina es descontinuada. Si los niveles de prolactina en suero son normales durante 6 meses la Cabergolina puede ser descontinuada. El paciente debe mantenerse monitorizado para determinar si es necesario y cuando se debe reinstituir el tratamiento antihiperprolactinémico. Información importante para pacientes: Las mujeres bajo tratamiento con Cabergolina deben ser advertidas por su médico para que le notifiquen si existe sospecha de embarazo, si se han embarazado o piensan hacerlo mientras estén tomando este fármaco, así el médico decidirá si el tratamiento con Cabergolina se suspende o continua. También se solicitará a las pacientes informen a su médico si desarrollan disnea o tos. En tratamientos planeados a largo plazo con dosis mayores a 1 mg/día se informará al paciente se abstenga de: conducir vehículos, operar maquinaria u otras actividades que requieran un máximo grado de alerta durante los primeros días de la terapia y hasta confirmar que la Cabergolina no interfiere para desarrollar estas actividades. 8. Precauciones y restricciones de uso durante el Embarazo y la Lactancia: No se tienen estudios específicos bien controlados en mujeres embarazadas. ANUAR ASF solo deberá utilizarse durante el embarazo si el beneficio es mayor que el riesgo. Si se produjera el embarazo durante el tratamiento, deberá considerarse la suspensión del medicamento. Salvo circunstancias especiales, este medicamento no debe ser usado si existen las siguientes enfermedades: Historia de hipertensión no controlada, eclampsia y pre-eclampsia. Mediante comunicación estrecha con la paciente debe advertírsele que no se embarace durante el tratamiento con Cabergolina. Es necesario evitar un 5

6 embarazo por un tiempo mínimo de al menos 30 días luego de suspender esta terapia debido a la vida media larga de Cabergolina. ANUAR ASF, Cabergolina, indicado para corregir la hiperprolactinemia en dosis de 0.5 a 2 mg por semana no se asocia con amenaza de aborto, parto pre-término, embarazos múltiples o anormalidades congénitas. En las ratas, la Cabergolina y/o sus metabolitos se excretan por la leche materna, no se tiene confirmación si esto también ocurre en humanos. Por lo tanto, si por alguna causa Cabergolina falla en su acción inhibitoria o supresora de la lactancia deberá instruirse a la madre para que sustituya la leche materna por una fórmula adecuada 9. Reacciones Secundarias y Adversas: Alrededor del 14% de las mujeres tratadas con Cabergolina en dosis única de de 1 mg para suprimir la lactancia psicológica, informaron de al menos un efecto secundario. Todos las reacciones adversas reportadas tuvieron una severidad de leve a moderada y su duración fue transitoria. Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia fueron: mareo / vértigo (6%), cefalea (5%), náusea (1%) y dolor abdominal (1%). En raras ocasiones se observaron (< del 1%) palpitación, dolor epigástrico, somnolencia, epistaxis y hemianopsia transitoria, dispepsia, gastritis, astenia, constipación, fatiga, mastalgias, bochornos, depresión y parestesias, hipotensión ortostática, vaso-espasmo digital, calambres en extremidades inferiores. Las reacciones adversas de Cabergolina están relacionadas con la dosis, por lo que, en algunos pacientes será necesario ajustar la dosis, primero reduciéndola y luego aumentando semanalmente 0.25 mg por semana. Los pacientes que usan Cabergolina como adyuvante para la enfermedad de Parkinson, reciben dosis mucho más altas que aquellos pacientes con una condición hiperprolactinémica. En dosis de hasta 6 mg de Cabergolina por día, alrededor del 10% de los pacientes con enfermedad de Parkinson han experimentado: discinesia, hipercinesia, mareo, hipotensión postural, alucinaciones y confusión, nausea y vómito, dispepsia, gastritis, constipación. En menor porcentaje se han observado: infección de vías respiratorias superiores, insomnio, somnolencia, trastornos del sueño, cefalea, hipotensión, derrame pleural y fibrosis pulmonar, edema periférico, astenia, disminución del recuento de eritrocitos, hematocrito y hemoglobina. Como eventos adversos raros se ha reportado angina de pecho y eritromegalia. En 6

7 programas de Farmacovigilancia se reportan, además de los ya mencionados, reacción de hipersensibilidad, angioespasmo digital, disnea, insuficiencia respiratoria, alopecia y erupción cutánea, calambres en las extremidades inferiores, aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre, pruebas anormales de la función hepática. 10. Interacciones medicamentosas y de otro género: Dado que ANUAR ASF ejerce su acción terapéutica mediante la estimulación directa de los receptores de la dopamina, no debe ser administrado conjuntamente con otros medicamentos derivados del ergot ni con fármacos con actividad antagonista de la dopamina (como las fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas y metoclopramida), ya que pueden reducir el efecto de Cabergolina. Por analogía con otros derivados ergolínicos, no se debe utilizar Cabergolina en asociación con antibióticos macrólidos (por ejemplo: eritromicina), ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4, ya que la biodisponibilidad sistémica y los efectos adversos podrían aumentar. 11. Alteraciones de Pruebas de Laboratorio: Durante la terapia a largo plazo con ANUAR ASF, no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio, solamente se ha observado una reducción en los valores de la hemoglobina en mujeres amenorreicas durante los primeros meses después de la reanudación de la menstruación. 12. Precauciones y relación con efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad: En estudios con ratones, se observó un ligero incremento de los leiomiomas cervicales y uterinos cuando Cabergolina fue administrada en dosis siete veces mayor que la dosis humana máxima. No se observó que Cabergolina sea mutagénica en una serie de pruebas in vitro, incluyendo la prueba Ames, prueba de mutación de genes, prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Los estudios realizados en animales no han demostrado ningún efecto teratogénico, tampoco efectos del compuesto sobre la reproducción. 13. Dosis y Vía de Administración: 7

8 ANUAR ASF se administra por vía oral, preferentemente con alimentos. Patologías asociadas a hiperprolactinemia: Se recomienda utilizar 0,25 mg (medio comprimido) dos veces por semana, dejando tres días de intervalo entre las tomas. Para lograr la respuesta terapéutica esperada la dosis semanal puede incrementarse gradualmente de acuerdo con los niveles séricos de prolactina, agregando 0,25 mg semanalmente hasta alcanzar 2 mg por semana (4 comprimidos). En pacientes con hiperprolactinemia que requieran dosis mayores a 2 mg por semana, se recomienda dividir la dosis semanal en dos o tres tomas de acuerdo a la tolerancia del paciente. Se sugiere durante el tratamiento medir la prolactina en sangre una vez por mes, ya que luego de alcanzar la dosis terapéutica óptima los niveles de prolactinemia se normalizan entre la segunda y la cuarta semana. El tratamiento podrá suspenderse cuando se observen niveles normales de prolactina en suero por seis meses consecutivos, sin embargo, es indispensable evaluar periódicamente la prolactina sérica del paciente para decidir si es necesario y cuándo reiniciar la terapia con Cabergolina. Puede esperarse después de la interrupción del tratamiento con ANUAR ASF, hiperprolactinemia recurrente, si bien se ha observado en algunas pacientes persistencia en la supresión de la secreción de prolactina, por algunos meses. En muchas pacientes los ciclos ovulatorios persisten por al menos 6 meses después de la interrupción de la Cabergolina. Empleo como agonista dopaminérgico, terapia de segunda línea para enfermedad de Parkinson. La experiencia clínica sugiere usar de 2 a 6 mg por día asociada a Levodopa/Carbidopa. La dosis debe administrarse en una sola toma al día. Es conveniente iniciar con la dosis más baja e incrementar paulatinamente a fin de evitar un incremento de las reacciones adversas. Otras indicaciones de ANUAR ASF son: Inhibición y supresión de la lactancia fisiológica. La OMS sugiere emplear un método psicológico, antes que el farmacológico, para inhibir o suprimir la producción de leche materna; sin embargo, si el tratamiento farmacológico fuera indispensable las dosis sugeridas son: Inhibición de la lactancia: 8

9 Administrar a partir del primer día post parto 1 mg (2 comprimidos de 0,5 mg) en una sola toma. Supresión de la lactancia en curso: La dosis total sugerida es de 1 mg, el esquema de dosificación será 0,25 mg (1/2 comprimido de 0,5 mg,) cada 12 horas durante 2 días. 14. Sobredosificación e ingesta accidental: Manifestaciones, manejo y antídoto: Como consecuencia de una sobredosis de Cabergolina se esperaría se produzcan: alucinaciones, congestión nasal, síncope. No existe antídoto especifico, se recomienda mantener vigilancia estrecha, cuidados de soporte para casos de intoxicación y medidas para mantener la presión arterial en niveles fisiológicos. 15. Presentaciones: Caja con 2, 4, 8 y 30 comprimidos. 16. Recomendaciones para el Almacenamiento: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30ºC. Protéjase de la luz. 17. Leyendas de Protección: Vía de administración: Oral. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. 18. Nombre del Laboratorio y Dirección: Hecho en Argentina por: MONTE VERDE, S.A. Ruta Nacional N 40 e/calles 7 y 8, Villa Averastain, Pocito, Prov. de San Juan, Argentina. Distribuido por: 9

10 ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V. Calz. México- Xochimilco No. 43, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P , México, D.F. 19. Número de Registro del Medicamento, Número de Autorización de la IPP: Reg. N 326M2008 SSA IV IPP N B0040 / 24-FEB