Dra. Gloria Cecilia Ruiz Montoya Neonatóloga Jefe Unidad de Recién Nacidos

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1 PÁGINA 1 DE 12 CUADRO DE APROBACIÓN: ELABORADO POR REVISADO POR APROBADO POR Dra. Adriana del Pilar Montealegre Pomar Pediatra-Neonatóloga Dra. Gloria Cecilia Ruiz Montoya Neonatóloga Jefe Unidad de Recién Nacidos Dra. Mary Bermúdez Gómez Subdirectora Científica Fecha y Firma Dra. Carolina Guzmán Cruz Directora Departamento de Pediatría Fecha y Firma HOSPITAL GUÍA DE PROCEDIMIENTOS El propósito de esta guía es definir los procedimientos diagnósticos y terapéuticos tendientes a proveer el mejor manejo posible en los pacientes. Estas recomendaciones serán aplicadas de manera flexible, a pacientes individuales, por profesionales que utilizan juicio clínico racional Las guías están basadas en la mejor evidencia científica conocida y en el juicio clínico de expertos. Las recomendaciones están sustentadas en los grados de evidencia dependiendo de la calidad de la misma. PROCEDIMIENTO: Empleo de Oxido Nítrico CÓDIGO P 293 DEPARTAMENTO (S) Pediatría- Unidad de Recién Nacidos AUTORES: Dra. Adriana del Pilar Montealegre Pomar Pediatra-Neonatóloga- Unidad de Recién Nacidos Hospital Universitario de San Ignacio DEFINICIÓN El Oxido Nítrico (ON), más conocido como Factor Relajante del Endotelio desde la década de los 80, es un gas incoloro que juega un importante papel en mantener el tono vascular sistémico y pulmonar. Se sintetiza en la célula endotelial vascular a partir del aminoácido L-Arginina, que por medio de las óxido nítrico sintetasas (de dos tipos: constitutivas e inducibles), convierten a ésta en óxido nítrico y citrulina.

2 PÁGINA 2 DE 12 Posteriormente el óxido nítrico difunde pasivamente hacia la célula muscular vascular, donde produce un aumento del GMP cíclico, causando relajación. Luego, por difusión pasiva pasa a la sangre donde en milésimas de segundo se une a la hemoglobina formando Nitrosil Hemoglobina, que es oxidada a meta hemoglobina con producción de nitratos. Este mecanismo evita la hipotensión sistémica y limita la acción del oxido nítrico al lecho vascular pulmonar. (Figura 1) Una causa frecuente de falla respiratoria en el neonato es la Hipertensión Pulmonar Persistente, la cual se caracteriza por vasoconstricción pulmonar con presencia de cortocircuito derecha- izquierda extrapulmonar a través del foramen ovale y del conducto arterioso, lo cual genera hipoxia. En muchos casos, ésta enfermedad es progresiva, siendo refractaria al tratamiento. Cuando existe Hipertensión Pulmonar con hipoxemia severa de difícil manejo, demostrada por un índice de oxigenación mayor a 25, el tratamiento con óxido nítrico como vasodilatador pulmonar selectivo, aumenta la Presión arterial de oxígeno, disminuyendo así el riesgo de requerir oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), manejo de disponibilidad muy limitada en nuestro medio, además de costoso 1,2,3,4,5,6,7,8,9. Figura 1. Metabolismo del Oxido Nítrico. Se han descrito igualmente, otras utilidades del óxido nítrico como es el manejo de la hipertensión pulmonar pre y postoperatoria de niños con Cardiopatías Congénitas: prequirúrgico de D transposición con septo íntegro e HTP, corrección de cardiopatías con cortocircuito izquierda - derecha elevado, como es el caso del canal A-V, el truncus arteriosus, la CIV amplia y el POP de retorno venoso pulmonar anómalo total. Igualmente, POP de cirugía de estenosis pulmonar grave o atresia pulmonar y POP de cirugía tipo Fontan 7. La utilidad del óxido nítrico en hernia diafragmática congénita es limitada, pero constituye una alternativa previa al ECMO en muchos casos 1, 2, 3, 6, 7, 8,9. Otro uso descrito es en el transporte del neonato con hipoxemia grave. Igualmente se

3 PÁGINA 3 DE 12 están haciendo estudios recientes sobre la utilización a bajas dosis (5ppm) en el prematuro con falla respiratoria hipoxémica severa 6, 7,10. El óxido nítrico inhalado mejora la relación ventilación - perfusión y disminuye el corto circuito intrapulmonar, pues sólo llegará a los alvéolos ventilados, corrigiendo su perfusión. Igualmente atenúa el efecto vasoconstrictor de los inotrópicos y puede actuar como broncodilatador. El óxido nítrico reduce el flujo de albúmina hacia el alvéolo e inhibe la adhesión y acción del neutrófilo sobre la célula endotelial 7. Existen estudios que sugieren que el óxido nítrico protege para Displasia Broncopulmonar, probablemente por disminuir el riesgo de baro trauma y también por acción antiinflamatoria, disminuyendo la acumulación temprana de polimorfomucleares, la producción de citoquinas y además la inducción de apoptosis, lo que le confiere un efecto neuroprotector 6, 7,10. INDICACIONES / CONTRAINDICACIONES INDICACIONES PARA ADMINISTRACION DE OXIDO NITRICO EN RECIEN NACIDOS 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9. A. Edad Gestacional mayor de 34 semanas y peso al nacer mayor de 2000 gramos: Aún no esta establecido su uso como recomendación en prematuros. En éstos últimos, se han utilizado en hipoxemia severa, a dosis bajas, de 5 partes por millón 10. B. Edad Cronológica: Primeros 14 días de vida. C. Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar e hipoxemia sistémica severas: a) PaO2 postductal menor de 60 mmhg con FIO2 de 100% en dos 2 muestras de gases tomadas con intervalo de 30 minutos y evidencia clínica de Hipertensión Pulmonar severa, demostrada por un gradiente de PaO2 pre-posductal mayor de 15 mm de Hg o gradiente de saturación de Hb pre-postductal mayor de 5%. b) Ecocardiograma con evidencia de cortocircuito ductal o auricular derecha-izquierda o bidireccional y presión sistólica pulmonar mayor de 2/3 de la presión sistólica sistémica. D. Índice de oxigenación mayor de 25 en dos controles de gases arteriales sucesivos tomados con intervalo de 30 minutos. El Índice de Oxigenación es igual a Presión media de vía aérea x FIO2 (en %) / PaO2. E. Hipoxemia grave de difícil manejo, demostrada por un índice de oxigenación mayor de 25, así no se encuentre evidencia de Hipertensión Pulmonar. Recomendaciones: Mantener TAM por encima de 45 mm de Hg y Hematocrito entre 45-60%. Evitar acidosis. Se considera manejo complementario de otras alternativas de tratamiento como ventilación de alta frecuencia y aplicación de surfactante en patologías que lo requieran. Contraindicaciones: Neumotórax de cualquier tamaño, cardiopatías dependientes de cortocircuito derecha-izquierda como atresia pulmonar en preoperatorio, ventrículo izquierdo hipoplásico o retorno venoso anómalo total infradiafragmático.

4 PÁGINA 4 DE 12 PERSONAL EQUIPOS E INSUMOS NECESARIOS El óxido nítrico es un gas que es suministrado en tanques disuelto en Nitrógeno a una concentración de 800 partes por millón (ppm). Se usa de manera inhalada, asociado al oxígeno y conectado a las tubuladuras de los respiradores. Estudios realizados por Kinsella y colaboradores 4, 6 demuestran que la administración asociada a ventilación de alta frecuencia es la mejor, ya que ésta optimiza el reclutamiento alveolar. Las pautas que utilizaremos en nuestra unidad para la administración de éste gas medicinal, son las siguientes: (Figura 2) 1. Emplear ventiladores de flujo continuo, usando flujos superiores a 10 litros por minuto, con el fin de disminuir la posibilidad de acumulación de productos oxidativos del óxido nítrico (dióxido de nitrógeno). Se utilizará el ventilador de alta frecuencia oscilatoria Dräger Babylog 8000 plus o ventilación convencional. 2. Emplear nebulizadores (cascadas) convencionales, con temperatura de 37 grados C y humidificación máxima. 3. Tubuladuras de teflón, pues el polietileno se degrada en presencia de ON y NO2. 4. Conexión del ON en el asa inspiratoria del ventilador, a menos de 10cm de la conexión del paciente. 5. El Personal Médico anotará la hora exacta de inicio de la terapia con óxido nítrico y la hora de terminación de la misma, en la evolución clínica y al inicio del tratamiento con oxido nítrico debe diligenciar el Formato No POS. 6. El Personal de Enfermería debe registrar en el sistema en las hojas de Administración de Medicamentos, Registro de Signos Vitales y Notas de Enfermería, los siguientes puntos claves: - Registrar fecha de inicio y fecha final de tratamiento - Registrar al inicio del turno la presión de la bala recibida y registrar a la entrega de turno la presión de la bala entregada. La diferencia entre la presión de la bala recibida y la presión de la bala entregada, nos da el valor del número de litros administrados al paciente. - La Enfermera (o) Jefe, al finalizar el turno, deben registrar en el módulo de administración de medicamentos, los litros administrados al paciente. 7. Las concentraciones administradas de óxido nítrico, serán medidas con un monitor conectado en el circuito inspiratorio proximal al tubo orotraqueal. La lectura informará partes por millón. Previamente se calibrará el monitor con mezclas de óxido nítrico a concentraciones predeterminadas. TÉCNICA 1. Se iniciará con una administración de 20 ppm. A los 30 minutos de iniciado, se solicitarán gases arteriales, con el fin de determinar la respuesta según la variación en PaO2 e Índice de oxigenación: Respuesta satisfactoria: incremento de PaO2 de más de 20 mmhg y descenso de IO a menos de 25, sin disminución de PAM a menos de 40 mm Hg. En éste caso se continuará el ON a la misma concentración por 4 horas. Respuesta parcial: incremento de PaO2 entre 10 y 20 mmhg.

5 PÁGINA 5 DE 12 Sin respuesta: incremento de PaO2 menos de 10 mmhg. 2. Si al iniciar la administración de óxido nítrico la saturación inicial disminuye en más de un 10% o si se obtiene una PaO2 menor de 25, se deberá suspender la administración, pues esto indicaría efectos negativos en la oxigenación sistémica, al disminuir la FiO2 del 100%, con la mezcla de óxido nítrico. 3. Si a los 30 minutos no hay respuesta, se realizará descenso gradual del gas 50% de la concentración que recibe cada 10 minutos, hasta suspenderlo. Se ha demostrado que el paciente que no responde a dosis de 20 ppm, no responde a dosis mayores, las cuales sí incrementan el riesgo de toxicidad por metahemoglobinemia y Dióxido de Nitrógeno. Según la evolución del paciente, se pueden realizar hasta 3 intentos, cada 6 horas. 4. Las concentraciones de meta hemoglobina sanguínea se deben medir antes de iniciar el medicamento, luego a las 1, 3, 6 y 12 horas de iniciado el gas, posteriormente cada 12 horas y hasta 24 horas después de suspender el óxido nítrico. Se descontinuará el gas si los niveles de meta hemoglobina exceden el 10%. Concentraciones entre 5 y 10%, requieren reducir la dosis a la mitad. El objetivo es tener niveles por debajo de 5%. 5. Se medirán niveles de dióxido de nitrógeno. Si las concentraciones exceden 7ppm, el gas se debe suspender. Si las concentraciones están entre 5 y 7 ppm, reducir a la mitad. Este valor se ve registrado en el sistema con alarmas programables. 6. Se debe realizar monitorización de pruebas de coagulación, plaquetas y Ecografía transfontanelar. 7. Si a las 4 horas de iniciado el medicamento, los gases muestran respuesta completa (ver criterios anteriormente expuestos), continuar con descensos del 50% de la concentración en ppm cada hora, hasta llegar a la dosis mínima que muestre respuesta adecuada (usualmente de 1-5 ppm). Generalmente el tratamiento no excede de 5 días El gas se descontinuará, cuando requiera FIO2 menor de 60%, no se produzca disminución en la PaO2 ni efecto de rebote demostrado clínicamente por incremento de requerimiento de FIO2 en un 15% o más al suspenderlo. 8. Si el paciente presenta deterioro al suspenderlo, se vuelve a la concentración previa, la cual se deja por 24 horas, al cabo de las cuales se reintentará retirarlo de la misma forma como se indicó anteriormente. 9. Diligenciar en forma completa el formato de medicamento no POS, justificándolo como urgencia vital. Causas de respuesta inadecuada al Oxido Nítrico: *Administración incorrecta por hipo insuflación pulmonar, que se corrige con un buen reclutamiento alveolar con ventilación de alta frecuencia o empleo de surfactante exógeno, según la patología. *Dosis escasa o excesiva: Disminución relativa de FIO2, metahemoglobinemia, efecto de rebote. *Neumopatía grave: hipoplasia pulmonar, atelectasia progresiva o lesión pulmonar por dióxido nítrico. *Alteración hemodinámica grave como es el caso del shock séptico con disfunción miocárdica o hipotensión sistémica grave.

6 PÁGINA 6 DE 12 *Alteración vascular pulmonar por displasia capilar alveolar o alteración en el metabolismo de la célula muscular lisa del vaso pulmonar con disminución de la síntesis de GMP cíclico, caso en el cual pueden ser útiles los inhibidores de fosfodiesterasa tipo Sildenafil o Milrinone 7. Figura 2- Administración de Oxido Nítrico. COMPLICACIONES 1. Metahemoglobinemia 2. Toxicidad por Dióxido de Nitrógeno 3. Efecto de rebote posterior a la suspensión del medicamento 4. La literatura no demuestra que exista incremento en el riesgo de Hemorragia intraventricular como se creía anteriormente. CARACTERÍSTICAS OPERATIVAS (Sensibilidad, especificidad y valores predictivos, si aplica) El Oxido Nítrico es el medicamento de elección en el manejo de la hipertensión pulmonar severa del recién nacido. Otras indicaciones ya expuestas y aún en estudio son prevención de Displasia Broncopulmonar e Hipoxemia severa refractaria en el prematuro o en el recién nacido en general, con el fin de estabilización para transporte (ver marco teórico). Otra utilidad ya mencionada es para pre y POP de niños con cardiopatías congénitas (prequirúrgico de D transposición con septo íntegro e HTP, corrección de cardiopatías con

7 PÁGINA 7 DE 12 cortocircuito izquierda - derecha elevado, como es el caso del canal A-V, el truncus arteriosus, la CIV amplia y el POP de retorno venoso pulmonar anómalo total. Igualmente, POP de cirugía de estenosis pulmonar grave o atresia pulmonar y POP de cirugía tipo Fontan) 7. La utilidad del Oxido Nítrico en Hernia Diafragmática Congénita es limitada.

8 PÁGINA 8 DE 12 FLUJOGRAMA HIPERTENSION PULMONAR SEVERA O HIPOXEMIA SEVERA : PaO2 menor de 60 mm Hg con FIO2 1,0 en dos muestras de gases con intervalo 30 min, diferencia PaO2 pre-post ductal mayor 15 mm Hg, IO mayor de 25, Ecocardiograma con PSP mayor de 75% de PS sistémica. Iniciar tratamiento con 20 ppm. Tomar gases arteriales a los 30 minutos. Aumento PaO2 más de 20 mmhg, IO baja a menos de 25, PAM mayor 40 mmhg PaO2 aumenta de mmhg PaO2 aumenta menos 10 mmhg Saturación disminuye más del 10%. PaO2 es menos de 25 [Escriba Respuesta una cita satisfactoria. del Continuar NO 20 ppm por 4 [Escriba horas. Medir una cita metahb del pretto y 1,3,6 y 12 hspost. Luego c/12h hasta 24 h luego de suspender. Vigilar NO2 en máquina. Control PT,PTT, Plaquetas y Eco SNC A las 4 horas de respuesta satisfactoria, disminuir 50% de la dosis cada hora hasta dosis mínima con rta adecuada, 1-5ppm. Luego disminuye 1 ppm hasta suspender si requiere FIO2 menor de 60%, Duración promedio 3-5días. Respuesta Parcial Continuar manejo instaurado. Máxima dosis 20 ppm No hay respuesta Disminuir 50% de la concentración cada 10 min hasta suspender. Según evolución, hasta 3 intentos cada 6 h. Deterioro suspenda Si se suspende NO y requiere aumento de FIO2 15% o más, es rebote. Regrese a la cconcentración previa por 24 hs e intente nuevamente descenso de 1 en 1 ppm.

9 PÁGINA 9 DE 12 BIBLIOGRAFÍA 1. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled Nitric Oxide in Full Term and Nearly Full Term Infants with Hipoxic Respiratory Failure. NEJM 1997; 336 (9) KinsellaJP, Walsh WF, Bose CL, et al. Inhaled nitric oxide in premature neonates with severe hypoxaemic respiratory failure: A randomized controlled trial. Lancet 1999; 354: American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Use of Inhaled Nitric Oxide. Pediatrics 2000; 106: Kinsella JP, Abman SH. Clinical approach to inhaled nitric oxide therapy in the newborn with hypoxemia. J Pediatr 2000; 136: Clark RH,Kueser TH, Walker MW et al. Low Dose Nitric Oxide Therapy for Persistent Pulmonary Hypertension of the newborn. NEJM. 2000; 342 (7): Kinsella J.P, Abman S.H. Inhaled nitric oxide: current and future uses in neonates. Semin Perinatol 2000;24: Grupo Respiratorio Neonatal de la sociedad Española de Neonatología. Recomendaciones para la utilización del óxido nítrico inhalado en patología neonatal. An Esp Pediatr 2001; 55: Finer N.N., Barrington K.J. Nitric Oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Library 2002; 4: CD Goldsmith JP and Karotkin EH. Assisted Ventilation of the Neonate. Special Ventilatory Techniques and Modalities III: Inhaled Nitric Oxide Therapy WB Saunders Philadelphia Kinsella JP, Cutter GR, Walsh WF et al. Early Inhaled Nitric Oxide Therapy in Premature Newborns with Respiratory Failure. NEJM 2006; 355:

10 PÁGINA 10 DE 12 ACTA DE SOCIALIZACIÓN Y APROBACIÓN POR EL GRUPO GUIA DE OXIDO NITRICO BOGOTA, D.C., 11 DE FEBERO DE 2010 La presente guía de procedimiento fue socializada a los Neonatólogos de la Unidad de Recién Nacidos del Hospital Universitario San Ignacio y se hicieron las correcciones pertinentes tanto por la Jefe de la Unidad, Dra. Gloria Cecilia Ruiz Montoya, como por parte de los Neonatólogos y de su autora Dra. Adriana del Pilar Montealegre Pomar. Así mismo se dio a conocer al personal de Enfermería y en este momento es la Guía oficial ya implementada para el uso del Oxido Nítrico. NOMBRES FIRMAS Dra. Gloria Cecilia Ruíz Montoya Dra. Adriana del Pilar Montealegre Pomar Dra. Myriam Yaneth Correa Báez Dra. Yaris Anzully Vargas Vaca Dr. Miguel Andrés Otálora Baquero Dra. Isabel Cristina Coca Cifuentes Dr. Sergio Mauricio Lerma Narváez Dra. Ana María Bertolotto Cepeda

11 PÁGINA 11 DE 12 ANEXO: CONSENTIMIENTO INFORMADO ESPECIFICO PARA EL PROCEDIMIENTO SI APLICA

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