El objetivo es mejorar la oxigenación cuando los métodos tradicionales fallan.

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1 GEN Mayo de OBJETIVO El objetivo es mejorar la oxigenación cuando los métodos tradicionales fallan. 2. CONFORMACIÓN DE EQUIPOS 2.1. Equipo Técnico: Luz Astrid Celis. MD Neonatóloga Oscar Ovalle MD. Neonatólogo 2.2. Equipo Validador: Dr. Rómulo rodado. Md anestesiólogo e intensivista, Jefe De Medicina Crítica Y Anestesiología De La Clínica La Colina. Dr. Tomas Romero Cohen. MD Anestesiólogo e Intensivista, Director Médico de la Clínica la Colina. 3. POBLACIÓN OBJETO Dirigida para pacientes recién nacidos de la Clínica la Colina. 4. PERSONAL ASISTENCIAL OBJETO Médicos Especialistas, Médicos hospitalarios que laboran en la Clínica La Colina. 5. JUSTIFICACIÓN La administración de oxido nítrico es actualmente el estándar de oro para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, especialmente la supra sistémica que se presenta en el periodo neonatal, por lo tanto es esencial conocer todos los aspectos físicos y clínicos y las particularidades de su administración y aplicación clínica. 6. DEFINICIONES Y ASPECTOS CONCEPTUALES Definición: El oxido nítrico es un gas inodoro e hidrofóbico, que a nivel endógeno previene la síntesis a partir la l-arginina por las óxido nítrico sintetasas. El oxido nítrico difunde rápidamente de las células endoteliales hacia las células del músculo liso vecinas, donde se une a la guanilato ciclasa, estimulando la producción de GMP Cíclico, con la subsiguiente relajación del músculo liso vascular.

2 GEN Mayo de 213 La vida media del ON es de menos de 5 segundos. El ON inhalado o se pierde en el aire exhalado o se combina con la oxihemoglobina en los glóbulos rojos para formar meta hemoglobina o reacciona con el oxígeno para formar dióxido nítrico. La hipertensión pulmonar persistente (HTPP) del recién nacido ocurre cuando la resistencia vascular pulmonar permanece alta después del nacimiento trayendo como resultado cortocircuito de derecha a izquierda a través de las vías fetales de circulación. Lo anterior conduce a profunda hipoxemia que no responde al soporte respiratorio convencional. La prevalencia se ha estimado en 1.9 por 1 recién nacido vivos. (VER GUIA DE MANEJO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR GU ). Este fármaco debe de ser empleado solamente en unidades en las que esté presente un neonatólogo con experiencia en el manejo de la patología intensiva neonatal y familiarizado con el fármaco. Debido a que un 4% de los pacientes tratados con ONi y fallo respiratorio hipoxémico pueden no responder o tener una respuesta transitoria y que en estos casos hasta el 6% de los pacientes pueden fallecer o requerir la combinación con otros tratamientos ante la ausencia de ECMO en nuestro país. BENEFICIOS CLINICOS DEL OXIDO NÍTRICO 1. Aumenta significativamente la oxigenación (PaO2) y disminuye el índice de oxigenación, en forma proporcional al grado inicial de hipoxemia. Esta mejoría se mantiene mientras dure la administración del gas. 2. Es muy poco usual que al inicio de la terapia con ON se cause una disminución en la PaO2 asociada a al disminución en la FIO2 al mezclar un nuevo gas. 3. La duración de la terapia con ON es de pocos días (2 8 días) en la gran mayoría de los pacientes 4. La concentración media de la dosis administrada disminuye progresivamente 5. Es menor la necesidad de ECMO en los pacientes tratados. 6. Son infrecuentes los efectos secundarios asociados a la administración de oxido nítrico. En pocos pacientes se encuentra en los primeros días un aumento de los niveles de meta hemoglobina con cifras en general inferiores a 5%. Es excepcional que las cifras sobrepasen el 1%. Los valores promedio están en el rango de 2.4 mas o menos 1.8%. El valor pico promedio de dióxido nítrico es de,8 mas o menos 1,2 ppm 7. Potenciales efectos del oxido nítrico sobre la coagulación, agregación y adhesión plaquetaria no se han hecho evidentes en los ensayos clínicos. 8. La mayoría de los pacientes que no responden a concentraciones de 2ppm tampoco responden a 8ppm. 9. La dosis adecuada de ON es aquella que permita la reducción en los parámetros de ventilación mecánica, soporte de oxigeno y poscarga ventricular derecha que puede mejorar el flujo cardiaco reduciendo el daño pulmonar.

3 GEN Mayo de 213 EFECTOS SECUNDARIOS - Metahemoglobinemia: cada vez hay mas evidencia de su poca relevancia, pues no se han encontrado cifras peligrosas (superiores al 5%), incluso después de más de 2 días de tratamiento. Se debe vigilar especialmente cuando la neumopatía empieza a mejorar. - Producción de dióxido nítrico (NO2) al reaccionar el ON con el Oxigeno de la mezcla de gases. También tiene poca relevancia, siempre que se utilice una técnica de administración correcta. La toxicidad del ON está fundamentalmente mediada por su metabolito dióxido nítrico que disminuye las defensas antioxidantes y aumenta la permeabilidad alveolar. -Estrés oxidativo: está ligado al peroxinitrito formado a partir del dióxido nitrico ( NO2), y se presenta sobre todo en los prematuros o cuando coexiste una inflamación pulmonar. En estos casos puede favorecer la aparición de fibrosis pulmonar o displasia bronco pulmonar. También se ha descrito un daño potencial sobre el ADN, con riesgo mutagénico y carcinogénico -Lesión celular directa el alvéolo, en especial sobre el surfactante y sus proteínas. - Alteración de la función plaquetaria (inhibición de la agregación y adhesión) con prolongación del tiempo de sangría, que facilita las hemorragias, sobre todo la intracraneal. Sin embargo, estudios recientes sugieren que bajas dosis de NOi (<5 ppm) no parecen aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal. - Deterioro clínico agudo. aparece raramente en neonatos cardiópatas con flujo sanguíneo sistémico ductus dependiente (hipoplasia de ventrículo izquierdo, coartación aórtica preductal) o retorno venoso pulmonar anómalo total con obstrucción del drenaje, por lo tanto es esencial el ecocardiograma acompañando el diagnóstico y tratamiento, PATOLOGÍA RESPIRATORIA NEONATAL 1. Recién nacidos con edad gestacional mayor o igual a 34 semanas con: 2. Insuficiencia respiratoria severa con Hipoxemia severa definida como: Presión parcial arterial posductal (PaO2) menor o igual a 55 con FIO2 del 1% en dos o más determinaciones consecutivas con diferencia de 3minutos o Índice de oxigenación Mayor o igual a 25 en dos tomas con diferencia de 3 minutos. (IO=Presión Media Vías Aéreas X FiO 2 X 1 / PaO 2 postductal) y una vez optimizados todos los recursos para su tratamiento. 3. La recomendación de administración de oxido nítrico en nuestro país en donde no hay unidades de ECMO, es administrar ONi, en insuficiencia respiratoria menos grave con IO postductal superior a 15-2, La

4 GEN Mayo de 213 administración precoz de ONi parece reduce la progresión de IO de 25 a 4, sin efectos contraproducentes 4. No existe todavía evidencia científica de su utilidad y seguridad en prematuros menores de 34 semanas en los cuales sólo se considerarán dosis bajas de 5 ppm de ONi y en presencia de hipoxemias graves. La revisión sistemática de Cochrane Neonatal, actualizada en el año 21, que concluye: "El ONi como tratamiento de rescate para los lactantes prematuros muy graves no parece ser eficaz. El uso temprano habitual de ONi en lactantes prematuros con enfermedades respiratorias no tiene efectos sobre el daño cerebral grave ni mejora la supervivencia sin DBP. El uso posterior de ONi para prevenir la DBP podría ser efectivo pero se necesitan más estudios. CARDIOPATIAS CONGENITAS: Se debe evitar su uso en aquellas situaciones en las que el flujo sistémico depende del flujo pulmonar y en las que haya un cortocircuito importante de izquierda a derecha intra cardiaco. No existe suficiente evidencia científica para recomendar su uso sistemático en cardiopatías congénitas y su empleo debe de ser siempre individualizado y valorado por especialistas en el manejo de estos pacientes, informando previamente a los padres de los motivos, ventajas y riesgos de su uso como fármaco no aprobado para esta indicación 7. METODOLOGÍA PARA LA ADMINISTRACION *Asegurarse de que existe un buen reclutamiento alveolar. *Emplear botellas de aluminio de ON balanceado con Nitrógeno con una concentración conocida de ON (se aconseja 4 ppm) y caudalímetro de bajo flujo de acero inoxidable. *Administrar el ONi utilizando sistemas aprobados. Este sistema debe aportar concentraciones constantes de ONi en la mezcla de gases utilizada independientemente del tipo de ventilación y sus características, asegurar una mezcla rápida y minimizar el tiempo de contacto entre el ON y el oxígeno para disminuir la síntesis de oxido nitroso (NO 2 ). El sistema también debe permitir una ventilación manual en caso de fallo mecánico y el desplazamiento en caso de traslado del paciente, así como la utilización de una reserva de ONi, pues la interrupción brusca de la administración de ON puede ser muy peligrosa. *Tubuladuras, en lo posible de teflón pues el polietileno se degrada en presencia de ON y NO 2. * Conexión del ON en el circuito inspiratorio del respirador.

5 GEN Mayo de 213 *Vigilar la repercusión del flujo de ON administrado sobre las presiones (PIP, PEEP) y volúmenes pulmonares (Vt, VM). Monitorización continua de ON/NO 2 ( células electroquímicas). Procurar mantener un nivel de NO 2 inferior a 2 ppm. *Recambios de aire ambiental de la UCI neonatal que cumpla con los estándares recomendados Condiciones antes de iniciar el óxido nítrico: 1. Idealmente contar con ecocardiograma previo basal como evaluación inicial de la severidad de la hipertensión pulmonar, que servirá como parámetro para controles ecocardiograficos posteriores de seguimiento. 2. Presión arterial media mayor de 45 mmhg, utilizando soporte inotropico y uso agresivo de expansores plasmáticos 3. Descartar neumotórax de cualquier tamaño. 4. Tomar gases arteriales y si es posible niveles de metahemoglobinemia basales 5. Mantener registros horarios de FIO2 y de las partes por millón (ppm) de óxido nítrico y registro de seguimiento de niveles de metahemoglobinemia. 6. Se debe realizar ecografía transfontanelar antes de iniciar y al suspender oxido nítrico. 7.Mantener Hematocrito mayor de 45 y menor de 6. 8.Terapia convencional agresiva previa que incluya inducción de alcalosis con ph 7.45 ya sea con infusión de Bicarbonato o hiperventilación solo en la fase aguda de persistencia de circulación fetal. Uso de surfactante en caso de estar indicado por patología de base. 9.Es preferible la terapia combinada con ventilación de alta frecuencia. 8. TÉCNICA DE ADMINISTRACION Antes de iniciar terapia con oxido nítrico se deben tomar gases arteriales para determinar el gradiente alveolo arterial e índice de oxigenación, así como niveles de Tensión arterial sistémica. 1. El gas proveniente directamente del Tanque de óxido nítrico y dosificando con el flujómetro (o caudalímetro), se introduce la mezcla en el segmento inspiratorio del circuito, en una zona proximal (<1cm ) al ventilador, después del humidificador. 2. Se debe mantener un flujo de oxigeno > de 1 litros por minuto para disminuir la posibilidad de acumulación de productos oxidativos del óxido nítrico (dióxido nítrico) 3. Las concentraciones inhaladas de oxido nítrico se medirán con el monitor de óxido nítrico en el circuito inspiratorio proximal al tubo orotraqueal. Esta lectura reporta las partes por millón (ppm) en la mezcla inhalada por el paciente.

6 GEN Mayo de 213 Previamente se realizará la calibración del monitor con mezclas de Oxido nítrico a concentraciones exactamente especificadas. 4. Se administra una dosis inicial de 2ppm y se evaluará la respuesta por las variaciones en la PaO2 e índice de oxigenación a los 3 minutos. 5. En general los pacientes respondedores lo hacen de manera precoz, es decir en la primera hora. 6. Si al iniciar la administración de oxido nítrico la PaO2 disminuye en un 15% o más o si se obtiene una PaO2 menor de 25 se debe suspender la administración del gas pues es indicador de efectos negativos en la oxigenación sistémica, al disminuir la FIO2 como consecuencia de la mezcla con el óxido nítrico. 7. Se deben realizar mediciones de metahemoglobinemia de ser posible diariamente y a las 24 horas después de suspender el gas. 8. Se descontinuará el gas si los niveles de metahemoglobinemia exceden en cualquier momento el 1%. Si se encuentran entre el 5 y el 1% se disminuye a la mitad de la dosis hasta que los niveles sean menores de 5%. 9. Niveles de metahemoglobinemia por debajo de 5% se consideran seguros para continuar la administración de la dosis utilizada. 1. El gas exhalado (incluyendo el mínimo flujo que va al monitor de óxido nítrico) debe ser enviado por un sistema cerrado de vacío al ambiente exterior y o pasar por un filtro adecuado (asegurado con el actual sistema utilizado en el hospital). 11. Si la concentración de dióxido nítrico excede las 7ppm se debe suspender el oxido nítrico. 9. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL OXIDO NITRICO La respuesta se mide a los 3 minutos después de iniciar el oxido nítrico utilizando la PaO2, índice de oxigenación y tensión arterial. Respuesta completa ( buen respondedor): Aumento en la PaO2 a más de 55mmHg o disminución en el índice de oxigenación a menos de 25, sin disminución en la presión arterial sistémica media por debajo de 4 o aumento en 2mmHg o más en la PaO2 basal, a las 4 horas se inicia el descenso de un 5% de ONi cada hora, hasta la mínima dosis eficaz próxima a 5 ppm y que puede llegar a 1 ppm. Es recomendable intentar la retirada de ONi cuando la FiO 2 sea <,6 y al interrumpirlo no se produzca un incremento de la presión en arteria pulmonar ni un efecto rebote con necesidad de aumentar la FiO 2 más de un 15% con respecto<,6 y al interrumpirlo no se produzca un incremento de la presión en arteria pulmonar ni un efecto rebote con necesidad de aumentar la FiO 2 más de un 15% con respecto al valor previo. Si al. ir disminuyendo el ONi o retirarlo empeora notablemente

7 GEN Mayo de 213 la oxigenación, valorar reiniciar su tratamiento con la dosis previa e intentar retirarlo de nuevo pasadas horas. En este caso se intentará disminuir la concentración de ppm en decrementos de 2ppm hasta llegar a la mínima dosis que muestre respuesta completa. Después de la mejoría del paciente se disminuye progresivamente las dosis hasta intentar suspender la administración del gas. Si al suspenderlo no se sostiene PaO2 mayor de 6 mmhg o se aumenta el índice de oxigenación en más de 15% se deberá prolongar la administración por tiempo adicional hasta que la suspensión del tratamiento no se asocie con un deterioro en la oxigenación. Respuesta parcial o mal respondedor: Cuando a las 2 horas de administrarlo, la PaOa2 post ductal no aumenta un 2% sobre los valores basales. En este caso se intentará la administración de 4 ppm por 1 hora después se re-evaluará la respuesta a esta concentración mayor, pero es muy poco probable que mejore. En caso de respuesta completa o parcial a esta dosis se procederá a disminuir la concentración con decrementos de 5 ppm hasta llegar a la mínima dosis que muestre una respuesta parcial o completa. En caso de no respuesta se suspende el gas en forma progresiva ( ppm cada 1 minutos), pero no se debe retrasar mas de 4 horas la suspensión del oxido nitrico ante un paciente que no responde., completamente la administración del gas. Según la evolución del paciente se podrán realizar hasta 3 nuevos intentos con intervalos de 6 horas. En casos excepcionales y asegurando la medición de metahemoglobinemia, se podrán intentar hasta dosis de 8ppm, aunque se ha demostrado que la respuesta a estas dosis altas es poco frecuente. En estos casos se deberían proponer terapias alternativas como oxigenación de membrana extracorpórea ( ECMO ) no disponible en nuestro medio. El óxido nítrico ha disminuido en todo el mundo el número de pacientes que deben ser llevados a ECMO. FACTORES QUE PUEDEN GENERAR FALLO EN LA RESPUESTA AL OXIDO NITRICO 1. Administración incorrecta por 1. Hipo insuflación pulmonar: se corrige con adecuado reclutamiento alveolar mejorando o modificando la técnica de ventilación mecánica. Las atelectasias pueden causar aumento del shunt intra pulmonar e hipoxemia que no se corregiría por vaso dilatación. Si la atelectasia no mejora con aumento en la PEEP, se puede administrar surfactante exógeno o ventilación de alta frecuencia. Esta demostrado que la ventilación de alta frecuencia potencia la acción Estudios recientes que comparan ventilación convencional asociada a ON versus Ventilación de Alta Frecuencia asociadas a ON sugieren que en el grupo de alta frecuencia se potenciaría la acción de ON al facilitar su llegada al alvéolo, mediante el reclutamiento alveolar que se

8 GEN Mayo de 213 lleva a cabo en esta modalidad ventilatoria. 2. Dosis escasa o excesiva: (disminución relativa de la FiO2), empeorando la relación ventilación-perfusión, metahemoglobinemia que empeora la hipoxemia), efecto rebote. 2. Neumopatía grave: por hipoplasia pulmonar (hernia diafragmática), atelectasia progresiva (membrana hialina grave, distrés respiratorio agudo) o lesión pulmonar por ON/NO2. También la inflamación de las vías aéreas debida a neumonía o aspiración de meconio puede disminuir la respuesta al ON. El edema de la vía aérea podría reducir la difusión del ON hacia los vasos contraídos. 3. Alteración hemodinámica grave: en caso de choque con disfunción miocárdica o hipotensión sistémica grave no corregida. 4. Alteración Vascular pulmonar: por anomalía vascular pulmonar (displasia capilar alveolar) o alteración del metabolismo de la célula del músculo liso del vaso pulmonar como la disminución de los niveles de Guanilato Ciclasa, (GMP ciclico) el cual es un receptor necesario para la acción del óxido nítrico, podría disminuir su acción vasodilatadora, caso en el cual pueden ser útiles los inhibidores de la fosfodiesterasa. El sildenafil endovenoso puede incrementar la eficacia del oxido nítrico pero se debe administrar con cuidado ya que se ha descrito un empeoramiento de los resultados por hipotensión sistémica o anulación del reflejo vasoconstrictor hipóxico con aumento del shunt intra pulmonar. 1. BIBLIOGRAFIA 1. J. Figueras, F. Castillo, D. Elorza, M. Sánchez Luna, J. Pérez Rodríguez y Comité de Estándares de la Sociedad Española de Neonatología recomendaciones para la utilización del óxido nítrico inhalado en patología neonatal, Noviembre Sadiq HF Mantych G, Benawra RS, Devaskar UP, Hocker JR. Inhaled nitric oxide in the treatment of moderate persistent pulmonary hypertension of the newborn: a randomized controlled, multicenter trial. J Perinatol 23; 23: Konduri GG Solimano A, Sokol GM, Singer J, Ehrenkranz RA, Singhal N, et al. A randomized trial of early versus standard inhaled nitric oxide therapy in term and nearterm newborn infants with hypoxic respiratory failure. Pediatrics 24; 113: Barrington K, Finer N. Óxido nítrico inhalado para la insuficiencia respiratoria en lactantes prematuros. Cochrane Database of Systematic Reviews 21 Issue 12. Art. No.: CD59. DOI: 1.12/ CD59 5. Macrae DJ, Field D, Mercier JC, Moller J, Stiris T, Biban P, et al. Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children: reaching a European consensus. Intensive Care Med 24; 3: The neonatal inhaled nitric oxide study group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997;336: Kinsella JP, Walsh WF, Bose CL, Gerstmann DR, Labella JJ, Sardesai S, et al. Inhaled nitric oxide in premature neonates with severe hypoxaemic respiratory failure: a randomized controlled trial. Lancet 1999;354:161-5.