QUIMICA MEDICINAL. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA

Transcripción

1 QUIMICA MEDICIAL 1

2 Drogas que interactúan con el AD toxicidad quimioterapia combinada Posibles interacciones entre drogas desarrollo de mecanismos de resistencia 2

3 Drogas que interactúan con el AD Estructura del AD 3

4 Drogas que interactúan con el AD Estructura del AD 4

5 Drogas que interactúan con el AD Estructura del AD surco menor surco mayor 3.4 nm Doble hélice 5

6 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD Tautomerización de las bases * * 6

7 Estructura del AD * Drogas que interactúan con el AD Tautomerización de las bases * 7

8 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD Tamaño y forma µm a cm empacado con la ayuda de histonas cromatina Linear circular supercoiled topoisomerasas 8

9 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD Tamaño y forma 9

10 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD Tamaño y forma mecanismo de clivaje del AD por las topoisomerasas 10

11 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z Hélice derecha azúcar C3'-endo 11

12 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z 12

13 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z Hélice derecha azúcar C3'-endo nº de nucleótidos por vuelta (p: pitch) 11 dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 2.56 Å 13

14 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z Hélice derecha azúcar C2'-endo nº de nucleótidos por vuelta (p: pitch) 10 dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 3.38 Å 14

15 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z Hélice izquierda G: conformación syn azúcar: C3'-endo C: conformación anti azúcar: C2' endo 15

16 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z anti syn G conformaciones syn y anti 16

17 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z Hélice izquierda G: conformación syn azúcar: C3'-endo C: conformación anti azúcar: C2' endo nº de nucleotidos por vuelta: 12 h: 7.4 Å (para Z-DA la unidad repetitiva es G-C). 17

18 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z 18

19 Estructura del AD Drogas que interactúan con el AD conformaciones AD-A, AD-B, AD-Z Ancho del surco Profundidad del surco mayor menor mayor menor A-DA 11.0 Å 2.7 Å 13.5 Å 2.8 Å B-DA 11.7 Å 5.7 Å 8.5 Å 7.5 Å 19

20 Drogas que interactúan con el AD Clases de drogas que interactúan con el AD intercalantes alquilantes cortantes de cadenas de AD 20

21 intercalantes Drogas que interactúan con el AD -reversibles- Destruyen la estructura regular de la hélice Interfieren con las AD topoisomerasas y/o AD polimerasas H camfotecina (topoisomerasa I) C 2 H ác. nalidíxico (topoisomerasa II) 21

22 intercalantes Drogas que interactúan con el AD nucleótido molécula intercalada Intercalación de bromuro de etidio con B-DA 22

23 intercalantes Drogas que interactúan con el AD La intercalación es necesaria pero no suficiente o hay una correlación entre poder intercalante y actividad antitumoral 23

24 Drogas que interactúan con el AD intercalantes acridinas H 3 C HS 2 CH 3 H Se aloja en el surco menor R R R, R = H amsacrina (leucemia) puede interactuar con una proteína 24

25 actinomicinas Drogas que interactúan con el AD intercalantes Pro-L Val-D Sar L-MeVal Pro-L L -Thr Val-D Thr-L Sar L-MeVal H 2 quedan en el surco menor Dactinomicina Streptomyces Inhibe la síntesis de AD y AR (bloquea la elongación de cadena) Específica en fases S y G1 25

26 antraciclinas Drogas que interactúan con el AD intercalantes D H A 9 H X X = H doxorubicina (adriamicina) -amplio espectro- CH 3 sobresale hacia el surco mayor H H H 3 H Sobresale hacia el surco menor X= H daunorubicina -leucemia- Streptomyces Inhiben la replicación y transcripción del AD, y además inducen la ruptura del AD inducida por radicales 26

27 Drogas que interactúan con el AD intercalantes Distamicina: agentes que se unen al surco menor Se une en secuencias ricas en A-T (AD-B) surco menor más estrecho 2 de G produce impedimento estérico 27

28 Drogas bisintercalantes: WP631 Drogas que interactúan con el AD intercalantes daunorubicina espaciador: 7 A º unión más firme, más selectiva no sufre MDR 28

29 Drogas que interactúan con el AD alquilantes -irreversiblesmostazas nitrogenadas etileniminas ésteres de ác. metansulfónico nitrosoureas triazenos 29

30 mostazas nitrogenadas Drogas que interactúan con el AD alquilantes R Cl S Cl Cl Cl 30

31 mostazas nitrogenadas Drogas que interactúan con el AD alquilantes 7 H H SH > H 2 > P 4 3- H 2 > C 2-1 H H 2 H 3 H G A A C H 2 1 > > > H 2 31

32 mostazas nitrogenadas Drogas que interactúan con el AD alquilantes La reactividad está fuertemente controlada por efectos estéricos, electrónicos y uniones hidrógeno El tipo de reacción depende de la estructura química del agente alquilante 7 H H H 2 1 H H 2 H 3 H G A A C H 2 1 > > > H 2 32

33 mostazas nitrogenadas Drogas que interactúan con el AD alquilantes ion aziridinio ion aziridinio asistencia anquimérica en mostazas nitrogenadas 33

34 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas + + Consecuencias: G más ácida - G-T en vez de G-C + alquilación de AD por mecloretamina + 34

35 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas G-T en vez de G-C 35

36 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas + + Consecuencias: G más ácida - G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación + alquilación de AD por mecloretamina + 36

37 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas alquilación de AD por mecloretamina Consecuencias: G más ácida - G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación - -alq G susceptible de hidrólisis + 37

38 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas -alq G susceptible de hidrólisis Ruptura de cadena de AD 38

39 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas alquilación de AD por mecloretamina Consecuencias: G más ácida - G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación - -alq G susceptible de hidrólisis -Posible unión AD-proteína 39

40 mostazas nitrogenadas Drogas que interactúan con el AD alquilantes Cl Cl Cl CH 3 R C 2 H H Cl Cl Cl H mecloretamina (mal de Hodgkin) clorambucilo mostaza de uracilo (leucemia linfática crónica) 40

41 Drogas que interactúan con el AD alquilantes mostazas nitrogenadas mecanismos de resistencia: - disminución de ingreso de droga a la célula - aumento de los procesos de reparación - aumento del contenido de SH (glutatión) - aumento en la producción de enzimas metabólicas (ej. glutatión S-transferasa) 41

42 Drogas que interactúan con el AD alquilantes Etileniminas (aziridinas) H 2 HC 2 Et Et 2 CH trietilenmelamina carboquona diaziquona grupos atractores de e - unidos a la aziridina las hacen menos reactivas 42

43 Drogas que interactúan con el AD alquilantes metansulfonatos H 3 C 2 S S 2 CH 3 n n = 1 a 8 n=4 busulfan entrecruzamiento intra-cadena H 3 C 2 S S 2 CH 3 u (-7 G) 43

44 Drogas que interactúan con el AD alquilantes drogas alquilantes de uso clínico 44

45 Drogas que interactúan con el AD alquilantes H estramuslina (estracyst) cáncer prostático Cl Cl 3 KM-2210 PhC Cl Cl 45

46 Drogas que interactúan con el AD alquilantes nitrosoureas R H R R R Cl Cl carmustina - BCU Cl lomustina - CCU CH 3 Cl semustina - MeCCU 46

47 Drogas que interactúan con el AD alquilantes nitrosoureas toxicidad ác. isociánico R R nitrosouretanos especie reactiva 47

48 Drogas que interactúan con el AD alquilantes nitrosoureas 48

49 nitrosoureas Drogas que interactúan con el AD alquilantes carmustina C G produce entrecruzamiento inter-cadena 49

50 nitrosoureas Drogas que interactúan con el AD alquilantes entrecruzamiento inter-cadenas 50

51 triazenos Drogas que interactúan con el AD alquilantes H CH 2 dacarbazina Requiere activación inicial: demetilación 51

52 Drogas que interactúan con el AD Complejos de platino H 3 Cl H 3 Pt Pt H 3 Cl H 3 cisplatina carboplatina entrecruzamiento intra-cadenas, mayormente a través de -7 G 52

53 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD -irreversibles- Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas Bleomicina Antibióticos antitumorales endiinos 53

54 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas D H A 9 H X X = H doxorubicina (adriamicina) CH 3 H H X= H daunorubicina H H 3 - reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica 54

55 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas A A. transferencia de un e - para producir el radical A, que a su vez genera 2-55

56 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas A. o A ruptura 56

57 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas D H A 9 H X X = H doxorubicina (adriamicina) CH 3 H H X= H daunorubicina H H 3 - reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica - formación de un complejo férrico 57

58 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas A A A A ruptura el complejo férrico se une al AD (por un mecanismo no intercalante) mucho más fuertemente 58

59 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas D H A 9 H X X = H doxorubicina (adriamicina) CH 3 H H X= H daunorubicina H H 3 - reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica - formación de un complejo férrico - generación (por reducción) de un aceptor de Michael 59

60 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas mecanismo de la generación (por reducción 2 e - -) de un aceptor de Michael que reacciona con el AD 60

61 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas mecanismos de resistencia: - aumento de expulsión de la droga de la célula - aumento de los procesos de reparación - aumento del contenido de SH (glutatión) 61

62 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Bleomicina BLM Streptomyces verticillus BLM-A 2 62

63 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Bleomicina BLM mecanismo de acción Complejo BLM -Fe (II)

64 Bleomicina BLM mecanismo de acción Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD produce rupturas de simple y doble cadena 64

65 Bleomicina BLM mecanismo de acción Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD ruptura de AD por BLM activada 65

66 Bleomicina BLM mecanismo de acción Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD C > T > A > G ruptura de AD por BLM activada 66

67 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD calicheamicinas dinemicinas esperamicinas neocarzinostatina 67

68 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Mecanismo de acción: 1) parte de la molécula se intercala en el surco menor 2) un SH o ADPH dispara una reacción que genera radicales 68

69 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD calicheamicinas dinemicinas esperamicinas surco menor neocarzinostatina 69

70 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD reordenamiento de Bergman activación de Facultad las esperamicinas de Ciencias Exactas y aturales y calicheaminas 70

71 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD calicheamicinas dinemicinas esperamicinas intercalante neocarzinostatina 71

72 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD activación de dinemicina A mecanismo reductivo- 72

73 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD 73 activación Facultad de dinemicina de Ciencias Exactas y A aturales mecanismo nucleofílico-

74 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD calicheamicinas dinemicinas esperamicinas intercalante neocarzinostatina 74

75 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD activación Facultad de de Ciencias neocarzinostatina Exactas y aturales (zinostatina) 75

76 Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD 80 % corte en la cadena de AD activada por neocarzinostatina (CS) y otros endiinos 76

77 Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD Antibióticos antitumorales endiinos H + H + corte en la cadena de AD activada por neocarzinostatina (CS) y otros endiinos 77

78 BLM C > T > A > G Antibióticos antitumorales endiinos Drogas que interactúan con el AD Drogas que escinden cadenas de AD C >> T > A = G calicheamicinas T > A > C > G dinemicinas esperamicinas G T > C > A > G neocarzinostatina 78

79 Bibliografía -The rganic Chemistry of Drug Design and Drug Action. R. B. Silverman. Academic Press Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why. A. Gringauz. Wiley-VCH An introduction to Medicinal Chemistry. Graham L. Patrick. xford University Press. 2º Ed Foye s principles of Medicinal Chemistry. D. A. Williams, T. L. Lemke, W.. Foye. 5º Ed Medicinal Chemistry. An introduction. G. Thomas. John Wiley & Sons Enzymes: A practical introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis. R. A. Copeland. Wiley-VCH Drug Targeting rgan-specific Strategies. Ed. G. Molema, D. K. F. Meijer. Wiley Enzyme Systems that metabolize drugs and other xenobiotics. Ed. C. Ioannides. Wiley Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. D. A. Smith, H. van der Waterbeemd, D. K. Walker. Wiley-VCH Verlag GmbH The Practice of Medicinal Chemistry. C. G. Wermuth, Academic Press A Textbook of Drug Design and Development. P. Krogsgaard-Larsen, T. Liljefors y U. Madsen. 2da edición. Harwood Academic Publishers