Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada

Transcripción

1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada PACIENTE EN TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO: MANEJO DE LAS COMPLICACIONES Irene Vico Zúñiga INTRODUCCIÓN El tratamiento médico de un tumor maligno comprende dos aspectos bien definidos: el tratamiento específico del cáncer y el tratamiento de las complicaciones que van surgiendo como consecuencia de la progresión de la neoplasia o de los efectos secundarios de las distintas modalidades terapéuticas empleadas. El objetivo primordial es mejorar la calidad de vida de los pacientes. La toxicidad de la quimioterapia ha sido graduada de acuerdo a distintas clasificaciones que contemplan cinco grados atendiendo a la severidad: grado 0 (ausente), grado 1 (leve), grado 2 (moderada), grado 3 (grave), grado 4 (amenazante para la vida) y grado 5 (muerte). En los últimos años se han producido importantes mejoras en el tratamiento de soporte, lo que ha permitido una reducción significativa de los efectos adversos y un uso más seguro y continuado de los citotóxicos. Esto se ha traducido también en una mejor calidad de vida de los pacientes en tratamiento. A lo largo de la clase vamos a repasar las principales complicaciones del tratamiento quimioterápico por órganos y aparatos, obviando algunas pautas terapéuticas, explicadas en protocolo aparte. TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Aproximadamente un 50% de las pacientes en tratamiento quimioterápico presentarán como efecto secundario náuseas o vómitos en mayor o menor medida. Esto es así a pesar de la generalización en los últimos años de pautas antieméticas altamente eficaces en la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Además la mucositis, Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

2 la diarrea o el estreñimiento merman considerablemente la calidad de vida de la enferma oncológica. Nauseas y vómitos Actualmente se considera que los receptores de serotonina S-3 (5-HT 3 ) son los mediadores más importantes de la emesis postquimioterapia. Estos receptores se hallan ubicados tanto en el tubo digestivo como en el sistema nervioso central. No obstante, otros receptores, como los dopaminérgicos D-2, los endorfinérgicos y los muscarínico-colinérgicos, entre otros, podrían jugar un papel importante en la transmisión de los estímulos aferentes nerviosos del arco reflejo emético. Más recientemente se ha implicado también a la sustancia p/neuroquinina I en la transmisión de señales eméticas y se ha comercializado un medicamento oral que inhibe a la neuroquinina-i (Aprepitant). De una manera artificial, se clasifica la emesis como aguda (la que ocurre en las primeras 24 horas), y retardada (la que ocurre después), suponiendo que ambas podrían tener mecanismos patogénicos diferentes. Tabla 1. Dosis recomendadas de antieméticos Fármaco Vía Dosis Antagonistas de los receptores de 5-HT 3 Ondansetrón Granisetrón Oral IV Oral IV 24 mg (QT alta emetógena) 16 mg ( 8mg/12h QT moderada emetógena) 8mg 2 mg 1 mg Topisetrón Oral / IV 5 mg Corticosteroides Dexametasona Oral/iv Antagonistas de los receptores NH1 Aprepitant Oral 12 mg (QT alta emetógena, asociado a aprepitant) 10 mg (sin aprepitant) 8 mg (QT moderada emetógena o en día 2 y 3 de alta y moderada emetógena) 125 mg día 1, 80 mg días 2 y 3. La capacidad emetógena de los citotóxicos es muy variable. El cisplatino es el fármaco más emetógeno, pero otros muchos fármacos, en especial cuando son usados en combinación, pueden inducir también una emesis severa. Entre ellos, los usados en ginecología oncológica son la ciclofosfamida en altas dosis (>1.500 mg/m 2 ), el carboplatino, la ifosfamida, la doxorubicina y la epirubicina. Tanto la asociación MASCC (Multinational Association for Supporte Care in Cancer) como el National Cancer Comprehensive Network (NCCN) y la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) han establecido escalas de emetogenicidad de los citotóxicos, estableciendo también unas líneas maestras para el tratamiento de la emesis por quimioterapia. Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

3 Prevención de la emesis postquimioterapia La recomendación sobre el tratamiento farmacológico preventivo de la emesis postquimioterapia se refiere, por un lado, a la capacidad emetógena de la misma (alta, moderada, baja, mínima) y, por otro, a su fase (aguda o retardada). Hay que reseñar que la capacidad emetógena de los fármacos no es el único factor condicionante de la intensidad de la emesis. Otros factores de mal pronóstico (sexo femenino, previa emesis postquimioterapia, edad joven, previa emesis en el embarazo) o buen pronóstico (edad avanzada, ingesta importante de alcohol) deben, así mismo, ser tenidos en cuenta a la hora de decidir el tratamiento antiemético profiláctico. Las dosis recomendadas de antieméticos se recogen en la tabla 1. La eficacia antiemética de los diferentes antagonistas de los receptores de 5-HT3 parece similar. Cuando la dexametasona se combina con el aprepitant, la dosis de la primera debe reducirse a 12 mg, ya que es un sustrato del citocromo pp50. Como pauta orientativa, podemos considerar la siguiente: - Quimioterapia altamente emetógena (Ej.: ciclofosfamida o cisplatino): combinar un antagonista 5-HT3, dexametasona y aprepitant en la fase aguda. En la retardada, la combinación de dexametasona y aprepitant es de elección. Se puede asociar haloperidol. - Quimioterapia moderadamente emetógena (Ej.: carboplatino, doxorrubicina): Combinar un inhibidor de la 5-HT3 y dexametasona, con o sin aprepitant. En la fase retardada, la dexametasona o un antiserotorinérgico pueden ser utilizados si no se empleó aprepitant en la fase aguda, mientras que este (solo o en combinación con dexametasona) pueden indicarse si se utilizó aprepritant para la fase aguda. - Quimioterapia poco emetógena (ej: docetaxel, paclitaxel, gemcitabina metotrexato, trastuzumab, topotecan): La dexametasona sola puede ser suficiente, así como la metoclopramida o proclorperazina. Terapia de rescate: A veces es difícil de lograr. La terapia debe ser intravenosa o rectal (tietilperazina transrectal 6,5mg Torecan ). En caso de la quimioterapia altamente emetógena puede intentarse añadirse lorazepam o tietilperazina en los siguientes ciclos. En el caso de los restantes grupos, los siguientes ciclos deberán ser administrados con el régimen antiemético del escalón emetogénico inmediatamente superior. Tratamiento de la emesis anticipatoria: es aquella que ocurre antes o durante los momentos iniciales de la perfusión de la quimioterapia. Tiene un mecanismo patogénico completamente diferente al de la emesis postquimioterapia, en el que los reflejos condicionados de tipo pavloviano juegan un papel central. Los tratamientos conductistas y los agentes ansiolíticos/antifóbicos como el alprazolam o el lorazepam, utilizados desde 1-2 días antes Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

4 de la administración de la quimioterapia pueden ser de utilidad. El tratamiento profiláctico rutinario continuaría siendo obligatorio. Mucositis Se trata de una alteración de las mucosas del tracto gastrointestinal, y con menos frecuencia genital. Aparece generalmente tras el tercer o quinto día después de la quimioterapia, aunque su inicio y duración son muy variables dependiendo del fármaco empleado. Los citostáticos con los que se presenta con mayor frecuencia son metotrexato, 5- fluorouracilo (5-FU), capecitabina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, actinomicina D, bleomicina, alcaloides de la vinca, mitoxantrone y etopósido. Si no se producen complicaciones es un proceso autolimitado que cura en una o dos semanas. Inicialmente se observa un eritema con sensación levemente dolorosa que puede evolucionar a úlceras difusas con dolor intenso, lo que condiciona, en el caso de la mucosa oral, la incapacidad parcial o total para la ingesta. La mucositis puede afectar a cualquier región mucosa, aunque las localizaciones más frecuentes son la mucosa yugal y labial, la superficie lingual, el paladar blando, la orofaringe y el esófago. Si un régimen terapéutico se asocia con frecuencia a mucositis, conviene reforzar la higiene oral antes de iniciar el tratamiento. Esto incluye el cepillado de dientes y los enjuagues con bicarbonato, suero salino o con soluciones antisépticas. Asimismo, es recomendable que un dentista revise el estado de la cavidad oral antes de iniciar el tratamiento. La crioterapia con cubitos de hielo en la boca durante 30/60 minutos es eficaz para prevenir la mucositis. El tratamiento debe estar centrado en una higiene bucal meticulosa (limpieza atraumática, lubricación de labios y tejidos orales), cuidado oral continuo (cada 4 horas aproximadamente) y alivio sintomático (analgésicos, antiinflamatorios). Según la intensidad de los síntomas se puede emplear analgesia tópica: sucralfato, antiácidos (almagato) o anestésicos locales (lidocaína). En casos de dolor intenso está indicada la analgesia sistémica, incluso con opioides (fentanilo transdérmico y solución de cloruro mórfico) si el dolor no cede con antiinflamatorios no esteroideos. En caso de imposibilidad para la ingesta debe remitirse al paciente para su ingreso e hidratación intravenosa si es preciso. Estreñimiento Es la complicación intestinal más habitual de los pacientes en tratamiento quimioterápico. Consiste en la disminución del número de deposiciones, asociada casi siempre a mayor dureza de las heces. En general se considera estreñimiento si se realizan deposiciones menos de dos veces a la semana. Es más frecuente en mujeres, con una mayor incidencia en los pacientes que reciben opiáceos. También sucede con algunos fármacos anti- Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

5 eméticos. La disminución del ejercicio físico, el estado general del paciente y las deficiencias nutricionales favorecen su aparición. Tratamiento y profilaxis Para su profilaxis es necesario establecer unas correctas medidas higiénico-dietéticas, como dietas ricas en fibras y frutas, ingesta abundante de líquidos y ejercicio físico ligero. Si esto no lo soluciona se deberán emplear medidas farmacológicas como el uso de laxantes. Existen muchos tipos de laxantes con mecanismos de acción diferentes. Así, por ejemplo, los agentes formadores de masa, como el salvado de trigo, metilcelulosa y plantago ovata suelen ser el primer tratamiento a emplear y deben ser consumidos asociados a abundante agua. Los laxantes emolientes como la parafina actúan hidratando y ablandando las deposiciones con un periodo de latencia de 6-12 horas. Los laxantes osmóticos como la lactulosa y el lactitol retienen agua en la luz intestinal. Tienen un mayor período de latencia, de uno a dos días. Los laxantes estimulantes como los senósidos y el bisacodilo actúan aumentando el peristaltismo intestinal, tardando también de 6 a 12 horas en ser efectivos. Estos últimos están contraindicados si se sospecha obstrucción intestinal. Por último, los laxantes por vía rectal, como el glicerol, enema Casen, o Micralax, ablandan las heces y las lubrifican. Sólo deben emplearse como tratamiento a corto plazo del estreñimiento y nunca como fármaco único. En casos resistentes es necesario combinar laxantes de mecanismo de acción diferente. Diarrea Se define como la realización de más de tres deposiciones al día de consistencia líquida. La diarrea severa puede causar deshidratación, alteraciones hidroelectrolíticas y desnutrición. Se trata de una complicación frecuente. Se asocia especialmente, pero no de forma exclusiva, con el empleo de ciertos fármacos citostáticos como el 5-FU, lapatinib y capecitabina, aunque puede ocurrir con muchos otros. También se observa en pacientes sometidas a radioterapia sobre el abdomen y la pelvis, especialmente si se asocia a quimioterapia concomitante. La diarrea posquimioterapia suele aparecer al tercer o cuarto día tras iniciar el tratamiento, aunque esto es variable dependiendo de cuál sea el fármaco implicado, entre otros factores. Se desconocen los mecanismos por los que se produce, aunque se cree que es consecuencia del daño que induce la quimioterapia en el epitelio intestinal encargado de la digestión y absorción de nutrientes, lo que condiciona un desequilibrio entre la absorción y Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

6 la secreción. Es habitualmente una diarrea acuosa, sin productos patológicos, que se acompaña con frecuencia de dolor abdominal difuso tipo cólico, e inicialmente sin fiebre. Tratamiento Los principales objetivos del tratamiento son reducir el volumen de la diarrea y evitar o tratar la deshidratación si ya se ha producido. Es importante ser proactivo y no mantener una actitud expectante. Las medidas generales de tratamiento incluyen dieta astringente, con ingesta preferiblemente fraccionada, y si existe deshidratación, reposición hidroelectrolítica oral o intravenosa si se precisara. Los enfermos con diarreas leves y sin factores de riesgo añadidos se benefician de tratamiento ambulante con medidas dietéticas y antidiarreicos orales. En cambio, los que presentan diarrea grave y/o factores de riesgo asociados como fiebre, vómitos, neutropenia, sangrado en la deposición, dolor abdominal intenso o signos de deshidratación, necesitarán ingreso hospitalario. El tratamiento sintomático se realiza con los siguientes fármacos: - Loperamida (Fortasec )a una dosis inicial de 4 mg por vía oral seguidos de 2 mg tras cada deposición diarreica, o a dosis fijas de 2 mg/4 horas (máximo 2 mg/2 horas o 16 mg al día). Se puede interrumpir su administración tras 12 horas sin deposición. - Racecadotrilo (Tiorfan ) 100 mg/8 horas por vía oral, - Octreótido (Sandostatin ) iniciando a mg/8 horas subcutáneo. En pacientes que presentaron previamente diarrea grado 3-4, y en los que no es recomendable reducir la dosis, puede utilizarse una formulación de acción prolongada a dosis de 30 mg/mes intramuscular de forma profiláctica TOXICIDAD CUTÁNEA Alopecia La pérdida del pelo es uno de los efectos adversos de la quimioterapia qué más traumáticos resultan para la paciente. La Adriamicina y la ciclofosfamida son dos de los quimioterápicos que más frecuentemente causan alopecia. Es importante informar previamente a los enfermos de la posibilidad de alopecia, y aconsejar la no utilización de tintes ni secadores de pelo potentes. La alopecia se puede producir en toda la superficie corporal, aunque es más llamativa en el cuero cabelludo. Comienza en general a las dos o tres semanas del tratamiento quimioterápico, recuperándose a partir del mes siguiente al cese de dicho tratamiento. Esta re- Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

7 cuperación es progresiva, y a veces el nuevo cabello tiene características diferentes al previo. Al igual que con otros efectos secundarios de los citostáticos, el grado de alopecia dependerá del esquema quimioterápico empleado, las dosis de los fármacos y la vía de administración. Se han empleado distintos métodos para prevenir su aparición con dispares resultados y poco éxito global. Así, por ejemplo, el empleo de medios físicos como los gorros hipotérmicos que producen vasoconstricción superficial del cuero cabelludo han demostrado una eficacia muy limitada. Flebitis Consiste en la inflamación de la pared interna de una vena, acompañándose o no de la trombosis de la misma. Clínicamente destaca por un dolor localizado, edema y eritema siguiendo el trayecto venoso. En ocasiones se palpa un verdadero cordón, sobre todo si se acompaña de trombosis de la vena. No todos los agentes quimioterápicos son igual de flebotóxicos. Aunque la flebitis mejora en pocos días, pueden pasar varias semanas antes de que las irregularidades de la vena y la sensación de dolor desaparezcan por completo. En casos extremos puede ser necesario inyectar un anestésico local, aunque normalmente es suficiente con la administración de un analgésico oral. Las medidas locales, como aplicar calor o frío en función del citostático empleado, pueden aliviar las molestias. Extravasación Se trata de la salida de los fármacos quimioterápicos fuera de la luz vascular, entrando en contacto directo con los tejidos. La gravedad del cuadro depende una vez más del fármaco concreto y de la cantidad extravasada. Algunos citostáticos como las fluoropirimidinas producen sólo una reacción inflamatoria local, mientras que otros como las antraciclinas y los derivados de la vinca pueden llegar a causar necrosis tisular, y en ocasiones, una lesión crónica ulcerativa que llega a dañar músculos y nervios. Cuando sucede una extravasación hay que interrumpir la administración de quimioterapia, aspirar la medicación que quede en el catéter y proceder a su retirada. En la mayoría de los casos se aplicará frío local (excepto los alcaloides de la vinca que mejoran con el calor local) y los antídotos recomendados en función del fármaco extravasado (tabla 2). Ante lesiones persistentes o con necrosis o ulceración se recomienda remitir al enfermo a un servicio de cirugía plástica. Tabla 2. Medidas en caso de extravasación de citostáticos Fármaco Cisplatino Procedimiento Preparar 4-8ml de tiosulfato sódico en 6 ml de suero e inyectar localmente 2 ml por cada 100 mg de fármaco extravasado Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

8 Adriamicina Alcaloides de la vinca y etopósido Paclitaxel Compresas frías durante minutos. Aplicar 1-2 ml de dimetilsulfóxido al 50-99% cada 6 horas, 14 días Compresas calientes durante minutos. Inyección local de 150U hialuronidasa en 3 ml de suero. Inyección local de 150U de hialuronidasa en 3ml de suero Dermatitis y fotosensibilidad Algunos quimioterápicos producen fenómenos de fotosensibilización, descamación, o hiperpigmentación que puede aparecer en el trayecto de las venas en las que se administra la quimioterapia. Suelen ser procesos leves y autolimitados que mejoran con tratamiento local. Los fármacos más frecuentemente implicados son: metotrexato, 5-FU, capecitabina, arabinósido de citosina, docetaxel, doxorrubicina y bleomicina, pero puede aparecer casi con cualquiera. Se debe recomendar a los pacientes no exponerse a las radiaciones solares en las horas de máxima incidencia y emplear fotoprotección solar intensa. Eritrodisestesia palmoplantar o síndrome mano-pie Se observa con una incidencia del 6-42%. Consiste en alteraciones sensitivas en las palmas y plantas seguidas de edema y un eritema simétrico, intenso y bien delimitado. Progresa a descamación y en ocasiones ulceración, o formación de ampollas con contenido seroso. Afecta inicialmente a las palmas de las manos y las plantas de los pies, pero puede llegar a alcanzar la superficie dorsal de las mismas, la región inguinal y axilar, los labios e incluso los genitales, aunque esto es menos frecuente. Aparece a partir del segundo o tercer ciclo de tratamiento. Los fármacos que lo producen con mayor frecuencia son doxorrubicina liposomal (Caelyx ) y Capecitabina (Xeloda ). En casos importantes puede obligar a retrasos en el tratamiento quimioterápico, a reducción de dosis o incluso a suspenderlo definitivamente. El tratamiento consiste en medidas higiénicas e hidratación importante de la piel con cremas grasas. En algunos casos se han usado corticoides y piridoxina con resultados variables. Suele curar en 2-4 semanas tras finalizar el tratamiento. Se debe recomendar a los pacientes que se mantengan en lugares frescos, mojen pies y manos con agua fría, no usen agua muy caliente para ducharse o lavarse las manos, eviten lavar platos, utilicen ropa ancha y calzado cómodo y eviten el sol directo. Toxicidad ungueal Las uñas se ven afectadas con mucha frecuencia por los tratamientos oncológicos. Es frecuente la alteración del color con áreas de pigmentación en líneas o bandas y el crecimiento de las uñas que produce onicodistrofia, y en casos extremos onicolisis o destruc- Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

9 ción de la uña. Se relacionan fundamentalmente con la dosis acumulada de los citostáticos, del que docetaxel es uno de los que la produce con mayor frecuencia e intensidad TOXICIDAD NEUROLÓGICA Las complicaciones neurológicas agudas y tardías en las pacientes oncológicas han aumentado en frecuencia en los últimos años. Esto se debe por un lado a la mayor agresividad de los tratamientos, y por otro al aumento de la supervivencia de las pacientes, que lleva a la aparición de efectos secundarios tardíos. Esta toxicidad no depende sólo del fármaco empleado, sino también de la dosis acumulada del fármaco. Pueden derivar de un daño producido directamente por el fármaco en estructuras del sistema nervioso e indirectamente por alteraciones del metabolismo o desórdenes cerebrovasculares. El reconocimiento de las complicaciones neurológicas de causa yatrógeno y es importante debido a la potencial confusión con una progresión metastásica, en cuyo caso la actitud sería diferente. La neuropatía periférica es la toxicidad neurológica más frecuente. Es sobre todo sensitiva, con afectación fundamentalmente en las extremidades y con una característica distribución en guante. Son frecuentes las parestesias en dedos de manos y pies, que pueden evolucionar a disestesias. También pueden aparecer en la garganta, al tragar especialmente alimentos fríos. Aparecen tras varios ciclos de tratamiento, son dosis dependientes y pueden exacerbarse con el frío. Aunque en general presentan una mejoría lenta y progresiva tras el cese de la quimioterapia, puede persistir cierto nivel de daño irreversible. Es importante en cada visita interrogar a los pacientes sobre la aparición de síntomas neurológicos para evaluar la necesidad o no de reducciones de dosis de quimioterapia o suspensión del tratamiento si es preciso. Tratamiento El tratamiento de la toxicidad neurológica es sobre todo sintomático. En ocasiones es precisa la reducción de la dosis del quimioterápico en cuestión cuando aparece cierto grado de toxicidad. En otros casos se debe suspender temporalmente, reanudando el tratamiento cuando desaparecen o mejoran los síntomas. Para la neuropatía periférica se han ensayado distintos tratamientos con desigual resultado. En general se precisa de la asociación de antiinflamatorios, antidepresivos y anticonvulsionantes como gabapentina o pregabalina. Se está valorando el uso de neuroprotectores como la amifostina, glutamina o las infusiones de calcio y magnesio, con el objetivo de minimizar el daño neurológico. Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

10 TOXICIDAD GONADAL En la mujer los síntomas más frecuentes son la disminución o ausencia de deseo sexual, sequedad vaginal y dispareunia o dolor vaginal durante la relación sexual. Muchas de las pacientes diagnosticadas de cáncer desarrollan disfunciones sexuales debido a factores psicológicos. Por tanto, el apoyo psicológico y de las parejas supone una necesidad imperiosa. Pueden usarse lubricantes e incluso estrógenos locales si los precisa, ya que su absorción sistémica es prácticamente nula y no altera la historia natural del cáncer, salvo que se trata de una recidiva vaginal, en cuyo caso estarían contraindicados. Respecto a la menstruación, pueden sufrir tanto amenorrea transitoria como definitiva. La ausencia de menstruación tiene una duración variable, pudiendo volver tras varios años. Esta alteración en la función ovárica está relacionada con múltiples factores además del tratamiento quimioterápico: estrés, malnutrición y pérdida de peso. Es importante que tomen medidas anticonceptivas adecuadas, ya que pueden producirse ovulaciones en esta situación. La amenorrea permanente o menopausia se define como la ausencia de menstruación durante un periodo de tiempo superior a 12 meses de manera irreversible. Su incidencia aumenta con la edad de la paciente en el momento del tratamiento. REACCIONES ALÉRGICAS Como cualquier otro fármaco, los citostáticos pueden dar lugar a reacciones alérgicas, aunque su frecuencia es bastante baja (menos del 5%). Entre los quimioterápicos, los que tienen una mayor incidencia de éstas son la L-asparaginasa, el paclitaxel y el carboplatino. Suelen manifestarse como reacciones de hipersensibilidad que aparecen en el momento de la infusión en forma de hipotensión, disnea, exantema cutáneo, urticaria generalizada y palpitaciones. En las formas graves puede llegarse a parada cardiorrespiratoria. Otros fármacos que pueden producir estas reacciones son el cisplatino, la ciclofosfamida, el etopósido, el melfalán, la procarbazina y la bleomicina. Las reacciones alérgicas inmediatas son frecuentes con los anticuerpos monoclonales, cuyo uso está cada vez más extendido en Oncología. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el cerbb2 y que se utiliza en el carcinoma de mama. Produce reacciones de hipersensibilidad en un 3-18% en forma de fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, dolor abdominal y disnea. En un 0,3% hay reacciones de anafilaxia. Es muy importante la prevención, por los que habitualmente se administran pautas de premedicación que asocian antihistamínicos (defenhidramina 50mg y ranitidina 50mg), corticoides (dexametasona 20mg) y antieméticos (ondansetron 8 mg). Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

11 En caso de reacción de hipersensibilidad durante la administración de un quimioterápico hay que interrumpir la infusión del fármaco y administrar antihistamínicos y corticoides intravenosos. En caso de reacción grave con broncoespasmo o hipotensión se pueden administrar 0,35-0,5 ml de adrenalina al 1:1.000 por vía intravenosa, repitiéndola cada minutos hasta la resolución del cuadro o un total de 6 dosis. Si la hipotensión no responde, habrá que añadir suero salino o expansores del plasma. TOXICIDAD RENAL Y VESICAL La quimioterapia puede causar nefrotoxicidad y alterar su excreción y metabolismo con el resultado de una toxicidad sistémica aumentada. Por eso mismo, muchos de los fármacos citotóxicos requieren ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal crónica. La afectación producida puede ser a nivel glomerular, tubular, intersticial o de la microvasculatura renal. Puede ser asintomática, con sólo una elevación de la creatinina sérica, o llegar a producir un fallo renal agudo que requiera, incluso, diálisis. El fármaco nefrotóxico por excelencia es el cisplatino, que produce una disminución progresiva y parcialmente reversible del filtrado glomerular, medido por el aclaramiento de creatinina. El cisplatino origina, además, una tubulopatía con pérdida de magnesio por orina. Está relacionada con la dosis y es acumulativa. La ciclofosfamida y la ifosfamida a altas dosis pueden producir cistitis hemorrágica, debido a la lesión de la mucosa vesical por un metabolito de estos quimioterápicos llamado acroleína. El cuadro clínico consiste en un síndrome miccional acompañado de dolor suprapúbico y de hematuria en algunas ocasiones. Con la utilización de un uroprotector llamado mesna este efecto se previene, ya que se une a la acroleína y la inactiva. Ante una cistitis hemorrágica en pacientes en tratamiento con citostáticos debemos descartar, no obstante, una infección urinaria como causa de hematuria y síndrome miccional. Si se confirma la cistitis hemorrágica se debe colocar una sonda de doble vía para hacer lavados continuos, pautar profilaxis antibiótica mesana intravenoso. El metotrexate a dosis bajas (< 1 g/m2) no se asocia a nefrotoxicidad, pero a dosis más altas puede precipitar en los túbulos renales y producir un fallo renal. Son necesarias una adecuada hidratación y alcalinización para disminuir el riesgo. En cuanto a los anticuerpos monoclonales, destaca el bevacizumab (Avastin ) que produce albuminuria en un 10-25% y, en ocasiones, causa un síndrome nefrótico. Los factores asociados con la incidencia y la magnitud de la proteinuria son desconocidos. Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

12 TOXICIDAD VASCULAR Las formas principales de hecho asistida a su lado se asocian con los agentes quimioterápicos anticancerosos: trombosis venosa o arterial e isquemia vascular (de arterias cerebrales, miocárdicas o de las extremidades). La trombosis venosa asociada con el cáncer metastásico se conoce desde hace mucho tiempo (síndrome de Trousseau). Los agentes quimioterápicos también pueden inducir trombosis venosa es las extremidades y embolias pulmonares, aún en ausencia de metástasis cancerosas detectables. Con menor frecuencia la quimioterapia puede inducir trombosis de las arterias cerebrales y de las extremidades, también en ausencia de metástasis demostrable. Estas complicaciones no se limitan a una forma específica de cáncer si no que se asociaron con neoplasias tan diversas como el cáncer de mama en estadio II y linfoma. En apariencia, ningún fármaco está exento de producir estos episodios, pero la quimioterapia combinada con Tamoxifeno se asocia con una incidencia de episodios trombóticos mayores que con cualquiera de los regímenes por separado. También puede ocurrir el Síndrome de Raynaud, hasta 10 meses después de la administración de bleomicina, dependiente de la dosis y mejora con el tiempo. Hipertensión arterial Entre los quimioterápicos que pueden producirla está el cisplatino, la vinblastina y la bleomicina. Uno de los problemas más característicos relacionados con los fármacos que actúan sobre la angiogénesis tumoral (bevacizumab Avastin ) es el desarrollo de hipertensión. Se ha demostrado que la administración de factores de crecimiento proangiogénicos disminuye la tensión arterial, entre otras cosas por aumentar la expresión de vasodilatadores como el óxido nitroso y disminuir las resistencias periféricas con la formación de nuevos vasos. En el caso del bevacizumab, entre un 23 y un 67% de los pacientes desarrollan en hipertensión grados tres o cuatro. Se sugiere iniciar el tratamiento antihipertensivo cuando nos encontramos ante una tensión arterial sostenida mayor de 140/90. En estos casos se requiere el inicio de un tratamiento antihipertensivo ex novo o el ajuste del tratamiento previo por el médico de Atención Primaria. Son de elección los inhibidores de la encima convertidora de angiotensina, que mejoran la estructura y función de las microvasculatura renal. Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

13 ASTENIA El concepto de astenia define una sensación subjetiva persistente de cansancio físico, mental y emocional, que se relaciona con el cáncer o sus tratamientos; no es proporcional a la actividad desarrollada por el paciente y afecta de forma significativa a su calidad de vida, e incluso puede limitar o afectar la adherencia o la continuidad del tratamiento contra el cáncer. Es un síntoma muy prevalente entre los pacientes con cáncer (afecta a entre el 70%- 100% de los pacientes) y puede aparecer en todas las etapas de la enfermedad. Los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en su aparición no son bien conocidos, pero se postulan como posibles la acumulación de citoquinas y metabolitos de degradación muscular, cambios en la función neuromuscular, alteración en la regulación de la serotonina, anomalías en la producción de ATP (adenosín trifosfato), etc. La astenia raramente aparece de forma aislada; suele darse acompañada de otros síntomas que a menudo contribuyen e incrementan esta sensación. Entre ellos cabe considerar principalmente: 1.Dolor. 2. Alteraciones psicológicas: ansiedad, angustia, depresión. 3. Trastornos del sueño: insomnio, hipersomnia, cambios en el ritmo sueño-vigilia. 4. Anemia. 5. Medicación: opiáceos, anticonvulsivantes que producen cierto grado de sedación/somnolencia. Uso prolongado de corticoides. 6. Desnutrición. 7. Alteraciones metabólicas. 8. Disfunción tiroidea o suprarrenal. 9. Actividad física reducida. 10. Otra patología coexistente: insuficiencia cardiaca o renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infecciones. La astenia es un síntoma que ha de ser evaluado desde el principio y revisado de forma regular por el médico, considerando considerando el grado, factores contribuyentes en cada momento y su tratamiento específico según cada situación. Tratamiento El objetivo del tratamiento es disminuir en lo posible la intensidad de la astenia y favorecer la funcionalidad del paciente con un nivel estable de astenia que a veces no es posible eliminar. La actitud para el manejo terapéutico de la astenia incluye medidas generales, no farmacológicas y farmacológicas en determinados casos y varía según la intensidad de la misma, existiendo también puntualizaciones según el estadio evolutivo de la enfermedad tumoral en que nos encontremos. Medidas generales Las medidas generales comunes para todos los pacientes incluirían: Medidas de información al paciente y a la familia, consejos sobre estrategias generales para adecuar la vida cotidiana, algunos en cuanto a cómo repartir la energía: tales como establecer priorida- Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

14 des en cuanto a las actividades a desarrollar eligiendo las más importantes y eliminando las superfluas, delegar y reservar los momentos de más actividad para actividades más valiosas. Procurar rutinas de sueño estables para prevenir posibles alteraciones en el mismo, buscar actividades de ocio y distracción, etc. Medidas no farmacológicas: Entre ellas se incluirían programas de actividad física adecuados a la situación del paciente, que en numerosos estudios han demostrado la mejoría de la sensación de astenia. Estos programas no se encuentran habitualmente disponibles en nuestro servicio sanitario público, por lo que puede ser más difícil su realización de forma habitual. En cuanto a otras medidas se incluirían el abordaje psicosocial y el asesoramiento nutricional, y podrían ser útiles técnicas de relajación o terapias complementarias (yoga, masajes, técnicas de relajación, reiki, etc.). Tratamiento sintomático farmacológico: Existen datos clínicos del posible beneficio de la utilización de: Psicoestimulantes: Metilfenidato en dosis de 5-10 mg por la mañana y 5 mg por la tarde. Su inicio de acción es rápido y puede producir ansiedad, alteraciones del sueño y agitación. Corticoides: Prednisona mg, dexametasona 4 mg. Su efecto beneficioso se mantiene durante aproximadamente un mes, por lo que debido a ello y a los potenciales efectos secundarios que podrían agravar la astenia se recomienda su uso en pacientes con expectativa de vida menor de 4 semanas. Acetato de megestrol: Se administran 360 mg al día. Puede mejorar en algunos pacientes la tolerancia a la actividad física, además del probado efecto orexígeno. Se recomienda su uso en pacientes con una expectativa de vida mayor de tres meses, puesto que su efecto beneficioso puede tardar varias semanas en iniciarse. Otros: Se encuentran en investigación otros fármacos como los inhibidores de la liberación o la acción de citoquinas, talidomida o suplementos de L-carnitina. ANOREXIA La reducción de la ingesta en el paciente con cáncer puede responder a múltiples causas, que incluirían: factores dependientes del tumor (alteraciones mecánicas o funcionales del aparato digestivo, pérdida de proteínas en ascitis o derrames pleurales malignos); causas derivadas de los tratamientos aplicados y factores relacionados con el paciente (hábitos previos, otras enfermedades concomitantes, factores psicológicos, grado de control de síntomas como el dolor, etc). Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

15 El mejor tratamiento para solucionar la caquexia tumoral sería, por supuesto, curar el cáncer, pero lamentablemente esto no es posible en muchos casos. El objetivo del tratamiento es conseguir una nutrición adecuada que ayude a mantener el estado general del paciente, su calidad de vida, la tolerancia a los tratamientos y la disminución de los efectos secundarios. Por tanto, en el planteamiento terapéutico hay que considerar la situación clínica del paciente, el grado de progresión y el pronóstico de la enfermedad tumoral. Ante todo se deben tratar de resolver o paliar los síntomas que son directamente causa de la reducción de la ingesta como náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento o mucositis y si es posible, prevenirlos, especialmente cuando son secundarios a tratamientos de quimioo radioterapia. Para ello se utilizan habitualmente fármacos antieméticos, procinéticos, laxantes, etc. Además es importante controlar otros síntomas como la ansiedad, tristeza o dolor que pueden influir en la anorexia del paciente oncológico. El soporte nutricional contribuye a mejorar la tolerancia a los tratamientos oncológicos y la calidad de vida de los pacientes, pero no se ha demostrado que reduzca las tasas de mortalidad asociadas a la mayoría de los cánceres. De todos, los de primera elección y los únicos que han demostrado claramente eficacia son los progestágenos y los corticoides. Glucocorticoides: Aunque no está claramente establecido el mecanismo de acción (actividad antiinflamatoria, actividad orexígena central sobre el hipotálamo), actúan estimulando el apetito y produciendo cierta sensación euforizante que proporciona confort al paciente. Se utiliza principalmente la dexametasona a dosis de aproximadamente 4 mg al día, aunque dosis menores también pueden ser eficaces. También parecen ser eficaces la prednisolona y la metilprednisolona. La susceptibilidad individual es variable y su eficacia como estimuladores del apetito parece de duración limitada. Además pueden producir importantes efectos secundarios como miopatía, por lo que se aconsejan sobre todo en pacientes con corta expectativa de vida. Progestágenos:Como ya se ha dicho anteriormente, el acetato de megestrol mejora el apetito y el aumento de peso en pacientes con cáncer mostrando al menos una eficacia equivalente a los corticoides, con menor frecuencia e intensidad de efectos secundarios. La dosis más adecuada para conseguir el mejor balance entre efectividad y toxicidad es de mg al día, si bien dosis menores pueden ser eficaces en muchos pacientes. Una pauta podría ser iniciar con 160 mg al día e ir aumentando la dosis en función de las respuestas clínicas. Los principales efectos secundarios, aunque habitualmente es bien tolerado, son aumento del riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y supresión del eje adrenal o síntomas de deficiencia androgénica. Otra alternativa es la medroxiprogesterona Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

16 a dosis de mg/día. Se observa que a altas dosis es mejor que el placebo en el aumento del apetito y aumento de peso. A dosis de 300 mg/día sólo mejora el apetito. SINDROME DE LISIS TUMORAL Es una emergencia oncológica causada por la destrucción masiva de células tumorales, con la liberación de grades concentraciones de potasio, fosfato y ácidos nucleicos a la circulación sistémica. El catabolismo de los ácidos nucleicos a ácido úrico produce hiperuricemia y el incremento de la excreción renal de ácido úrico puede provocar precipitación del mismo a nivel tubular y fracaso renal agudo, favorecido además, por la deposición, al mismo nivel, de fosfato y calcio. Aunque ocurre principalmente en tumores hematológicos, también puede darse en tumores de otro origen con elevada masa celular, alta tasa de proliferación o alta sensibilidad a la terapia citotóxica. Su diagnóstico se hará si se cumplen dos o más de los siguientes criterios: ácido úrico > 8mg/dL (o aumento del 25% sobre nivel basal), potasio > 6 mmol/l (o aumento del 25% sobre nivel basal), fosfato sérico mayor de 4,5 mg/dl (o aumento del 25% sobre nivel basal) o calcio sérico menor de 7 mg/dl (o descenso del 25% sobre nivel basal). La hiperpotasemia puede causar parestesia y debilidad. La hipocalcemia grave puede también originar parestesia y tetania, ansiedad, espasmos carpianos y pedal, así como broncospasmo. La uremia producida puede dar lugar a molestias tales como fatiga, debilidad, malestar, náusea, vómito, anorexia y sabor a metal. Otros problemas incluyen hipo, irritabilidad neuromuscular, dificultad para concentrarse, prurito, piernas inquietas y equimosis. Al progresar la uremia, puede presentarse parestesia y pericarditis. Asimismo, es posible la aparición de niveles tóxicos de fármacos concurrentes que el riñón metaboliza y excreta. Cuando la insuficiencia renal evoluciona, los pacientes comienzan a manifestar síntomas de sobrecarga de volumen, tales como disnea, estertores pulmonares, edema e hipertensión. La profilaxis en las pacientes ginecológicas no se realiza, dado que el riesgo de síndrome de lisis tumoral es bajo, pero hay que tenerlo en cuenta para instaurar tratamiento en caso de que se desarrollara. El tratamiento dependerá de la gravedad de las alteraciones electrolíticas acompañantes y de su repercusión en la función renal y cardiaca. Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

17 OTROS EFECTOS ADVERSOS A TENER EN CUENTA Hiperuricemia Aparte de por el síndrome de lisis tumoral, podemos encontrarla producida por citostáticos tipo antimetabolitos como el metotrexate a altas dosis y los platinos, especialmente el cisplatino. Para ello se puede asociar profilácticamente alopurinol a dosis terapéuticas habituales ( mg cada 24 horas) y asegurar una hidratación adecuada. Hipercalcemia Es la urgencia metabólica más frecuente en cáncer, estimándose que hasta un 20-30% de los pacientes la presentarán en algún momento de la evolución de la enfermedad. El cáncer de mama es uno de los tumores más relacionados con ella. La mayor parte de las hipercalcemias ocurren en estadios avanzados, y en más del 80% de las ocasiones existe enfermedad metastásica asociada. Se define la hipercalcemia como la existencia de un calcio sérico total mayor de 10,5 mg/dl (se consideran valores normales mujeres de 8,9 a 10,2 mg/dl), aunque hay que tener en cuenta que el calcio se une en la sangre a la albúmina, por lo que su concentración puede estar alterada si hay cambios en la concentración de proteínas en sangre. Dada la frecuente presencia de hipoalbuminemia en los pacientes oncológicos es importante calcular el calcio sérico en función de los niveles de albúmina: Calcio corregido (mg/dl) = calcio medido (mg/dl) + 0,8 (4 albúmina en sangre [g/dl]) La intensidad de los síntomas se correlaciona con el nivel de calcio sérico y la rapidez de instauración de la hipercalcemia, la edad, la localización de las metástasis y la afectación hepática o renal. Los síntomas iniciales suelen ser astenia, letargia o estreñimiento, mientras que los vómitos y la poliuria posterior pueden conducir a una deshidratación importante, llevando al enfermo a una situación de estupor o coma. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas y variadas: Generales: deshidratación, astenia, anorexia, pérdida de peso, prurito Gastrointestinales: náuseas, vómitos, estreñimiento Renales: poliuria, polidipsia, insuficiencia renal Neuromusculares: debilidad muscular, confusión, hiporreflexia, psicosis, crisis comiciales, somnolencia, coma. Cardiovasculares (especialmente en elevaciones rápidas): bradicardia, alargamiento PR, QT corto, onda T ancha, arritmias auriculares o ventriculares, parada cardíaca Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

18 Como norma general debe tratarse toda hipercalcemia superior a 10,5 mg/dl que sea sintomática o superior a 13 mg/dl, tenga o no síntomas. Medidas generales: Se evitará la inmovilización, así como los fármacos que inhiben la excreción urinaria de calcio (tiazidas) o disminuyen el flujo renal sanguíneo (antiinflamatorios no esteroideos o antih2). También se deben evitar alimentos ricos en calcio, vitamina D3, vitamina A y retinoides y tratamientos hormonales. Hidratación intravenosa y diuréticos: En primer lugar, debe procederse a una rehidratación vigorosa con suero salino fisiológico (SSF), dado que produce aumento del filtrado glomerular y favorece la excreción de calcio. Con una adecuada función renal y cardiovascular puede considerarse un ritmo inicial de cc/hora durante las primeras horas, manteniendo posteriormente cc/hora para conseguir un aporte de 3 a 6 litros en 24 horas. Es preciso monitorizar la diuresis para conseguir un ritmo horario de cc. Asociación de furosemida: debe restringirse a aquellos pacientes bien rehidratados con problemas para el manejo de líquidos. A dosis de 20-40mg por vía IV cada 6-12 horas permite incrementar la excreción renal de calcio, aunque con un efecto limitado. Es imprescindible controlar la posible aparición de hipopotasemia e hipomagnesemia secundarias a su empleo. BIfosfonatos: Tan pronto como se determine la hipercalcemia se administrará, como fármaco de elección, ácido zoledrónico (Zometa ) a dosis única de 4 mg por vía intravenosa en 100 cc de SSF al 0,9% o suero glucosado al 5% en 15 minutos. Su tasa de respuestas alcanza un 88% durante los 10 primeros días. Debe mantenerse una buena hidratación antes y después de su empleo. En aquellos casos en los que se prevea la reaparición de hipercalcemia se recomienda repetir con periodicidad mensual. Otras medidas son la administración de calcitonina, de efecto inmediato pero corta duración usada en hipercalcemias graves, así como el uso de de corticoides como coadyuvante, con una eficacia limitada en casos de hipercalcemias mantenidas. A veces es necesaria la dialización. Fiebre y escalofríos Pueden ocurrir en pacientes con tratamiento con Bleomicina (60% de los pacientes durante las primeras 10 horas de administrada la medicación) o con anticuerpos monoclonales (trastuzumab, bevacizumab). Se recomienda premedicación con paracetamol, antihistamínicos y esteroides. Las náuseas y el vómito son raros. Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011

19 BIBLIOGRAFÍA Feliu J, Barriuso Feijoo J. Otros efectos adversos. En: Protocolos en Oncología, Abad A, Lluch A, Martin M, Mendiola C. 4ªed GlaxoSmithKline Madrid 2009, cap. 36, pp: Hesketh PJ. Prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. UpToDate Disponible en Martínez-Amores Martínez B, Martín Angulo M, Navarro Expósito F, Hassanhi M. Protocolo diagnóstico y terapéutico de la hipercalcemia en el paciente oncológico. Medicine. 2009;10(26): National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis, V.I Disponible en: physician_gls Prieto Ríos B, Molina Villaverde R, Navarro Expósito F. Protocolo diagnóstico y tratamiento de la astenia en el paciente oncológico. Medicine. 2009;10(27): Quant EC, Plotkin SR, Wen PY. Neurologic complications of non-platinum cancer chemotherapy. UpToDate Disponible en: Shapiro CL. Side effects of adjuvant chemotherapy for early stage breast cancer. UpTo- Date Disponible en: Dra. Vico / Dr. Menjón de enero de 2011