Pfizer Venezuela S.A. Documento de Producto Local

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1 Pfizer Venezuela S.A. Documento de Producto Local Título del Documento del Producto: Medroxiprogesterona Fecha de Última Revisión: 16 de enero de 2010 Fecha de Última Revisión de Farmacovigilancia: 22 de septiembre de NOMBRE DEL PRODUCTO SAYANA 104 mg/0,65ml Suspensión Inyectable. 2. DENOMINACIÓN GENÉRICA SAYANA 104 mg/0,65 ml 3. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Prevención del embarazo (Anticonceptivo femenino a largo plazo) POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN La jeringa pre-llenada de SAYANA se debe agitar vigorosamente inmediatamente antes de usar para asegurar que la dosis administrada representa una suspensión uniforme. EI tratamiento lo debe iniciar un médico a asistente de salud y administrar como inyección subcutánea (SC) en la parte anterior del muslo ó el abdomen. Adultos Primera inyección: Para proporcionar cobertura anticonceptiva en el primer ciclo de uso, se deberá administrar una inyección SC de 104 mg durante los primeros cinco días de un ciclo menstrual normal. Si la inyección se efectúa de acuerdo con estas instrucciones, no se necesitara ninguna otra medida anticonceptiva. 1

2 Posparto: Para aumentar la seguridad de que la paciente no está embarazada al momento de la primera administración, esta inyección se deberá administrar en los primeros 5 días posparto si la paciente no está amamantando. Dosis posteriores: La segunda inyección y las siguientes se deberán administrar a intervalos de 13 semanas, en tanto la inyección no se dé después de siete días después de este momento, no se necesitaran medidas anticonceptivas adicionales (por ejemplo, de barrera). Si el intervalo entre la inyección anterior es mayor que 14 semanas (13 semanas más 7 días) por alguna razón, entonces se deberá descartar la posibilidad de embarazo antes de administrar la siguiente inyección. La eficacia de SAYANA depende del seguimiento del calendario de administración recomendado. Cambio desde otros métodos anticonceptivos: Cuando se cambia de otros métodos anticonceptivos, SAYANA se deberá administrar de manera que asegure una cobertura anticonceptiva continua con base en el mecanismo de acción de ambos métodos, (por ejemplo, las pacientes que cambian de anticonceptivos orales deberán recibir su primera inyección de SAYANA en los primeros 7 días después de su última píldora activa). Insuficiencia hepática: No hay estudios formales que hayan evaluado el efecto de enfermedades hepáticas sobre la eliminación de SAYANA. Sin embargo, las hormonas esteroides se pueden metabolizar mal en pacientes can insuficiencia hepática grave (ver la Sección Contraindicaciones). Insuficiencia renal: No hay estudios formales que hayan evaluado el efecto de enfermedades renales sobre la farmacocinética de SAYANA. Sin embargo, dado que el SAYANA se elimina casi exclusivamente a través del metabolismo hepático, no se consideran necesarios ajustes de la dosis para mujeres con disfunción renal. Pacientes Adolecentes SAYANA no se recomienda antes de la menarquía. Hay datos disponibles en mujeres adolescentes (12 a 18 años) para la administración SC de MPA. Subcutánea VÍA DE ADMINISTRACIÓN 4.4. CONTRAINDICACIONES SAYANA está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a SAYANA a cualquiera de sus excipientes. SAYANA está contraindicado en casos de embarazo presunto ó confirmado. 2

3 SAYANA está contraindicado en mujeres con tumores malignos de mama ó genitales, sean presuntos ó confirmados. SAYANA está contraindicado en pacientes con hemorragia vaginal no diagnosticada. SAYANA está contraindicado en pacientes disfunción hepática grave. SAYANA está contraindicado en pacientes con enfermedad metabólica ósea. SAYANA está contraindicado en pacientes con enfermedad tromboembólica activa y en pacientes con enfermedad cerebro vascular pasada ó presente. Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. 4.5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE USO General El sangrado vaginal inesperado durante el tratamiento con SAYANA debe ser investigado. [31] SAYANA puede causar algún grado de retención de fluidos, por lo tanto, debemos tener precaución al tratar a cualquier paciente con condiciones médicas pre-existentes que podría ser afectado adversamente por una retención de fluidos. Los pacientes con historia de tratamiento de depresión clínica deben ser monitoreados cuidadosamente mientras reciban tratamiento con SAYANA. Algunos pacientes que reciben SAYANA pueden presentar menor tolerancia a la glucosa. Los pacientes diabéticos deben ser observados cuidadosamente mientras reciban dicha terapia. El patólogo (laboratorio) debe ser notificado del uso del paciente de SAYANA si se somete tejido endometrial o endocervical a análisis. [34] El médico/laboratorio debe ser notificado de que el uso de SAYANA puede disminuir los niveles de los siguientes biomarcadores endócrinos: a. Esteroides urinarios/plasma (por ejemplo: cortisol, estrógeno, pregnanediol, progesterona, testosterona) [35,36] b. Gonadotrofinas urinarias/plasma (por ejemplo: LH y FSH) [36,37] c. Globulina ligada a la hormona sexual [38,39] El medicamento no debe ser administrado de nuevo hasta realizar el análisis para confirmar si existe una pérdida súbita parcial o total de visión o si existe un inicio repentino de proptosis, diplopia, o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones retinales vasculares, el medicamento no debe ser administrado de nuevo. [40] 3

4 No se ha asociado SAYANA con la inducción de trastornos trombóticos o tromboembólicos [41,42,43], sin embargo no se recomienda SAYANA en pacientes con historia de tromboembolismo venoso (VTE por sus siglas en inglés). Se recomienda descontinuar SAYANA en pacientes que desarrollan VTE al ser tratados con MPA. En pacientes con insuficiencia renal, asma, epilepsia y otras condiciones que agraven la retención de líquido. Advertencias y Precauciones Adicionales para Formulación o Uso Específico Pérdida de Densidad mineral Ósea (DMO) El uso de SAYANA reduce los niveles de estrógeno y se asocia a una pérdida significativa de DMO debido a que el metabolismo óseo se adapta a un menor nivel de estrógeno. Esta pérdida de DMO es de particular preocupación durante la adolescencia e inicio de la edad adulta, un periodo crítico de calcificación de los huesos.. La pérdida ósea es mayor al aumentar la duración de uso y puede no ser totalmente reversible. Se desconoce si el uso de SAYANA en mujeres más jóvenes reducirá la masa ósea máxima y aumentará el riesgo de fracturas por osteoporosis en el futuro. Tanto en mujeres adultas [105, 121] como adolescentes, [106, 121] la disminución de DMO durante el tratamiento parece ser sustancialmente reversible cuando se descontinúa el uso de SAYANA. Durante el uso prolongado de SAYANA se debe realizar control periódico de la DMO. Cáncer de Seno Se ha reportado que el uso de progesterona/estrógeno oral por mujeres menopáusicas aumenta el riesgo de Cáncer de Seno. [84] Resultados de un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio WHI, y estudios epidemiológicos han reportado mayor riesgo de Cáncer de Seno en mujeres que toman combinaciones de estrógeno/progesterona como HT durante varios años. En el estudio WHI de estrógenos equinos conjugados (CEE) más SAYANA y estudios de observación, el riesgo relativo aumentó con la duración del uso. [54, 84-89] Se ha reportado que el uso de estrógeno más progesterona produjo un aumento de mamografías anormales que requieren evaluación más profunda. [87] En varios estudios epidemiológicos no se reportó mayor riesgo general de Cáncer de Mama entre las usuarias de progestágenos inyectables en depósito en comparación con las no-usuarias. [108, 109, 111, 123] Sin embargo, se reportó un mayor riesgo relativo (por ejemplo: 2.0 en un estudio) en mujeres que usaban en ese momento progestágenos inyectables en depósito o que los habían usado unos años antes. [44] No podemos inferir a partir de estos datos si este mayor índice de diagnósticos de cáncer de mama entre usuarias actuales se debe a una mayor supervisión entre dichas usuarias 4

5 actuales a los efectos biológicos de los progestágenos inyectables, o a una combinación de razones. [108, 109, 111, 121, 123] Trastornos Cardiovasculares Los estrógenos con o sin progesterona no deben ser usados para la prevención de enfermedad cardiovascular. [84,90] Varios estudios aleatorizados prospectivos sobre los efectos a largo plazo, de un régimen combinado de Estrógeno/Progesterona en mujeres menopáusicas reportaron un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares como infarto al miocardio, cardiopatía isquémica, accidente cardiovascular, y tromboembolismo venoso. [54,58,59] Cardiopatía Isquémica: No existe evidencia con base en estudios aleatorizados controlados, de beneficio cardiovascular con estrógeno conjugado y Acetato de Medroxiprogesterona (MPA) combinados continuos. [54,58,59] Dos estudios clínicos extensos [WHI CEE/MPA y Estudio del Corazón y el Reemplazo de Estrógeno/Progesterona (HERS), reportó un posible mayor riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso sin beneficios generales. [54,58,59,92] En el estudio WHI CEE/MPA, un mayor riesgo de eventos de Cardiopatía Isquémica (CHD) (definidos como infarto al miocardio no fatal y muerte CHD) fue reportado en mujeres que recibían CEE/MPA en comparación con las mujeres que recibieron placebo (37 vs. 30 por 10,000 persona-años). El aumento en el riesgo VTE fue observado en el año uno y persistió durante el periodo de observación. [54, 92] Accidente cardiovascular: En el estudio WHI CEE/MPA, se reportó un mayor riesgo de accidente cardiovascular en las mujeres que recibían CEE/MPA en comparación con las mujeres que recibían placebo (29 vs. 21 por 10,000 persona-años). El mayor riesgo fue observado en el año uno y persistió durante el periodo de observación. [54,93] Tromboembolismo venoso / Embolismo pulmonar: La Terapia hormonal (HT) está asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (VTE), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En el estudio WHI CEE/MPA, se reportó una tasa del doble de casos de VTE, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en mujeres que tomaban CEE/SAYANA en comparación con las mujeres que recibieron un placebo. El mayor riesgo fue observado en el año uno y persistió durante el periodo de observación. [54,94] Demencia El Estudio sobre la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS), un estudio secundario de WHI, CEE/MPA reportó un mayor riesgo de probable demencia en mujeres menopáusicas de 65 años de edad o mayores. [95,96] Además, el tratamiento CEE/MPA no previno el deterioro cognitivo leve 5

6 (MCI) en estas mujeres. No se recomienda el uso de la terapia hormonal (HT) para prevenir demencia o MCI en mujeres de 65 años o mayores [97, 112, 121] Cáncer Ovárico El uso actual de estrógeno sólo o de estrógeno con productos de progesterona en mujeres postmenopáusicas por cinco años o más, ha sido asociado con mayor riesgo de Cáncer Ovárico en algunos estudios epidemiológicos. [113] Usuarios previos de estrógeno solo o de estrógeno con productos de progesterona no reportaron mayor riesgo de Cáncer Ovárico. [113] Otros estudios no reportaron una asociación significativa. [ ] El estudio WHI CEE/MPA reportó que el estrógeno junto con la progesterona aumentó el riesgo de Cáncer Ovárico, pero este riesgo no fue estadísticamente significativo. [114] En un estudio, mujeres que usan HRT reportan mayor riesgo de Cáncer Ovárico fatal. [113] Recomendación de Historia y Examen Físico Debemos realizar una historia médica y familiar completa antes de iniciar cualquier terapia hormonal. El pre-tratamiento y exámenes físicos periódicos deben incluir una referencia especial a la presión sanguínea, los senos, el abdomen, y los órganos pélvicos, incluyendo citología cervical. [84] 4.6. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN La aminoglutetimida, administrada simultáneamente con altas dosis de SAYANA oral puede disminuir considerablemente las concentraciones de acetato de SAYANA en el suero. [72] Los usuarios de altas dosis de SAYANA oral deben ser informados sobre la posibilidad de una disminución de la eficacia con el uso de aminoglutetimida EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo SAYANA está contraindicado en mujeres embarazadas. 6

7 Algunos reportes sugieren, bajo ciertas circunstancias, una asociación entre la exposición intrauterina a medicamentos progestacionales en el primer trimestre de gestación y anormalidades genitales en los fetos. [66,67] Los hijos de embarazos involuntarios que ocurren 1 a 2 meses después de la inyección de la suspensión inyectable de SAYANA pueden presentar mayor riesgo de bajo peso al nacer que eventualmente se asocia con mayor riesgo de muerte neonatal. El riesgo atribuible es bajo debido a que los embarazos durante el tratamiento con SAYANA son poco comunes. [67,68,69] No existe información definitiva sobre las demás formulaciones de SAYANA. Si la paciente se embaraza al estar usando este medicamento, esa paciente debe ser notificada de inmediato sobre el peligro potencial al feto. Lactancia SAYANA y sus metabolitos son excretados en la leche materna. No existe evidencia que sugiera que esto representa un riesgo para el niño lactante. [70] 4.8. EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USO DE MAQUINARIA El efecto del acetato de SAYANA en la habilidad para manejar y usar maquinaria no ha sido evaluado sistemáticamente EFECTOS ADVERSOS ANTICONCEPCIÓN - Formulación Subcutánea (SC): [115, 116] MEDDRA SOC Infecciones e Infestaciones Trastornos de nutrición y metabolismo Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos de oído y laberinto Trastornos vasculares Trastornos gastrointestinales Trastornos de piel y tejido subcutáneo Trastornos músculo esqueléticos y de tejido conectivo EVENTO Vaginitis Disminución del apetito, aumento de apetito, retención de fluidos, cambios de peso Ansiedad [121], insomnio, anorgasmia, depresión, Trastornos emocionales, disminución de libido, trastornos del estado de ánimo Dolor de cabeza, mareo, migraña Vértigo Sofocos, hipertensión, venas varicosas Dolor abdominal, distención abdominal, náusea Hirsutismo, acné, cloasma, dermatitis, equimosis, salpullido, alopecia Dolor de espalda, calambres musculares, dolor en miembros 7

8 Trastornos de sistema reproductivo y senos Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Investigaciones Amenorrea, dolor/sensibilidad en senos, sangrado intermenstrual, menometrorragia, menorragia, descarga vaginal, sequedad vulvovaginal [121], dismenorrea, cambio en el tamaño de los senos, dispareunia [121], quiste ovárico, dolor pélvico, síndrome premenstrual Fatiga, reacciones en el sitio de la inyección, irritabilidad [121] Enzimas hepáticas anormales, frotis cervical anormal SOBREDOSIS No se necesita ninguna acción excepto la interrupción de la terapia. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS La Medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona. Mecanismo de Acción SAYANA es una Progestina sintética (estructuralmente relacionada con la hormona progesterona endógena) que ha demostrado tener varias acciones farmacológicas en el sistema endócrino: Inhibición de gonadotropinas de la pituitaria (FSH y LH); Disminución de los niveles sanguíneos de hidrocortisona y ACTH; Disminución de la testosterona circulante; Disminución de los niveles de estrógeno circulante (como resultado de la inhibición de FSH y la inducción enzimática de reductasa hepática que produce mayor depuración de testosterona y menor conversión de andrógenos a estrógenos). 8

9 5.2. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS [101,104, , 121] Absorción: La absorción de MPA, desde el sitio de inyección SC, para alcanzar niveles terapéuticos es relativamente rápida. La Tmax promedio es alcanzada aproximadamente una semana después de la inyección. Las concentraciones máximas de SAYANA (Cmax) generalmente se encuentran entre 0.5 a 3.0 ng/ml con un Cmax promedio de 1.5 ng/ml después de una sola inyección SC. Efecto del Sitio de la Inyección: La MPA subcutánea fue administrada en la cara anterior del muslo o en el abdomen para evaluar los efectos del perfil concentración-tiempo de MPA. Las concentraciones valle de SAYANA (Cmin; Día 91) fueron similares para los dos sitios de la inyección, sugiriendo que el sitio de la inyección no afecta negativamente la eficacia contraceptiva. Distribución: La liga de la proteína del plasma de MPA es en promedio de 86%. La liga de MPA ocurre principalmente con la albúmina del suero; no ocurre liga de MPA con SHBG. Metabolismo: MPA es extensamente metabolizado en el hígado. Eliminación: Las concentraciones residuales de MPA al final del intervalo de la dosis (3 meses) de MPA subcutánea están generalmente por debajo de 0.5 ng/ml, congruente con su vida media terminal aparente de 40 días después de la administración SC. La mayoría de los metabolitos de MPA son excretados en la orina como conjugados glucurónidos donde sólo pequeñas cantidades son excretadas como sulfatos. Poblaciones especiales: Raza: No se reportaron diferencias aparentes en la farmacocinética y/o dinámica de SAYANA después de la administración SC de MPA entre mujeres de todos los orígenes étnicos estudiados. La farmacocinética/dinámica de MPA ha sido evaluada en mujeres asiáticas en un estudio separado. Efecto del Peso Corporal: No es necesario ajustar la dosis de MPA subcutánea con base al peso corporal. El efecto del peso corporal en la farmacocinética de SAYANA fue evaluado en un sub-grupo de mujeres (n = 42, índice de masa corporal [BMI] se ubicó entre 18.2 a 46.0 Kg/m 2 ). Los valores AUC0-91 de SAYANA fueron 68.5, 74.8, y 61.8 ng -día/ml en mujeres con categorías BMI de Kg/m 2, >25 a 30 Kg/m 2, y >30 Kg/m 2, respectivamente. El Cmax promedio de SAYANA fue 1.65 ng/ml en mujeres con 2, 1.76 ng/ml en mujeres con BMI >25 a 30 kg/m 2, y 1.40 ng/ml en mujeres con BMI > 30 kg/m 2, respectivamente. El rango de concentraciones valle (Cmin) de SAYANA y las vidas medias fueron comparables en los 3 grupos BMI. 9

10 5.3. INFORMACIÓN PRECLÍNICA DE SEGURIDAD Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad Se ha demostrado que la administración intramuscular a largo-plazo de acetato de SAYANA (MPA) produce tumores mamarios en perros beagle. No se reportó evidencia de efecto carcinogénico asociado con la administración oral de SAYANA oral a ratas y ratones. El acetato de SAYANA no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicidad genética in vitro o in vivo. El acetato de SAYANA a altas dosis es un medicamento anti-fertilidad y se esperaría que altas dosis alteren la fertilidad hasta suspender el tratamiento. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1. LISTA DE EXCIPIENTES Polientilenglicol 3350 Agua para inyección c.s.p INCOMPATIBILIDADES No deben mezclarse con otros agentes. 24 meses PERIODO DE VALIDEZ 6.4. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO No refrigerar ni congelar. Almacenar a temperaturas inferiores a 30 C SISTEMA ENVASE - CIERRE Jeringa de vidrio Tipo I con tapón émbolo de caucho bromobutílico con revestimiento fluorado y tapón de caucho bromobutílico en la punta, contentiva de 0,65 ml en estuche de cartón PRECAUCIONES ESPECIALES PARA DESECHO DE UN PRODUCTO MEDICINAL USADO O MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO MEDICINAL Y OTROS MANEJOS DEL PRODUCTO No disponible PRESENTACIONES APROBADAS Una Jeringa de vidrio Tipo I con tapón émbolo de caucho bromobutílico con revestimiento fluorado y 1 0

11 tapón de caucho bromobutílico en la punta, contentiva de 0,65 ml en estuche de cartón. 7. INFORMACIÓN LEGAL 7.1. REPRESENTANTE Pfizer Venezuela S.A FABRICANTE Pfizer Manufacturing Belgium NV, Bélgica FABRICANTE ENVASADOR Pfizer Manufacturing Belgium NV, Bélgica PROPIETARIO Pfizer Inc., U.S.A. E.F / NÚMERO DE REGISTRO SANITARIO 7.6. FECHA DE AUTORIZACIÓN DE REGISTRO SANITARIO 14 de Marzo de Elaborado por Analista de Asuntos Regulatorios Revisado por Gerente de Asuntos Regulatorio y el Médico de Producto Aprobado por Director Médico Natalia Correia Fecha: Dra. Carmen Villarroel Dra. Argelia Paez Fecha: Dra. Rodriguez Ariadna Fecha: Firma: Firma: Firma: 1 1