ACTUALIZACIÓN TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS INFLUENZA

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1 ACTUALIZACIÓN TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS INFLUENZA Noviembre 2006 Marta Rovira Vila- Farmacéutica Atenció Primària Mallorca Josep Estelrich Bennàsar- Cap de Programes Gerencia Atenció Primària INTRODUCCIÓN La gripe se caracteriza por un cuadro de aparición brusca de fiebre, de unos 3 a 7 días de duración, acompañada de cefalea, tos seca, falta de apetito, dolor muscular, cansancio y malestar general (1). Su diagnóstico suele ser clínico. No todas las personas infectadas presentan síntomas de la enfermedad y las personas infectadas con otros patógenos pueden tener síntomas idénticos a la gripe. El porcentaje de infecciones que ocasionan la enfermedad clínica puede variar entre 40% y 85%, aproximadamente, dependiendo de la edad y de la inmunidad preexistente al virus (2). La gripe se difunde en una comunidad en un tiempo de 6 a 8 semanas, la propagación ocurre en forma de epidemia, y sólo excepcionalmente lo hace como pandemia (2). Su incidencia varía anualmente, y depende en parte del grado de inmunidad adquirido por la población contra los virus circulantes (3). En España, se estima que entre el 5 y el 20% de la población tiene la gripe cada año y que la media de defunciones directamente atribuibles a la gripe es de anuales (4). El mayor riesgo de hospitalización ocurre en personas de 65 ó más años, en niños de muy corta edad y en enfermos crónicos (2,5,6). Durante las pandemias de gripe, la morbilidad y la mortalidad pueden ser altas en grupos de edad más jóvenes (2). El virus de la gripe es un virus RNA de cadena simple que pertenece a la familia de los ortomixovirus, con tres especies de las cuales sólo dos provocan una enfermedad relevante para el ser humano: Tipo A y Tipo B. El virus de la Influenza B es muy regular en cuanto a su composición, en cambio del virus de la influenza A, hay 16 tipos de HA (H1-H16) y 9 de neuraminidasas (N1-N9), dos proteínas de superficie que determinan las distintas variantes antigénicas del virus, y que se utilizan para su identificación. El virus de la gripe B sólo afecta a los seres humanos y produce epidemias regionales. El virus de la gripe A afecta al hombre y también a los cerdos, caballos, gallinas, focas, ballenas, pájaros acuáticos en los que se replica propagando la enfermedad (1). FÁRMACOS ANTIVIRALES FRENTE AL VIRUS DE LA GRIPE El principal objetivo del tratamiento es tratar la infección vírica y con ello reducir la duración y la gravedad de los signos y síntomas de la gripe y el riesgo de complicaciones. En la actualidad disponemos de dos familias de fármacos antigripales: los inhibidores de la proteína M2 y los inhibidores de la neuraminidasa. INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA M2 (5,6,7,8,9,) MECANISMO DE ACCIÓN Los inhibidores de la proteína M2 o adamantanos (amantadina y rimantadina) inhiben la decapsidación vírica al neutralizar la acción del canal iónico M2 en la acidificación del interior de la partícula vírica, bloqueando, en una fase precoz, la entrada del virus en la célula. Actúan únicamente sobre el virus tipo A. FARMACOCINÉTICA La amantadina posee una buena absorción, alcanzando concentraciones en mucosa nasal de aproximadamente la mitad de las plasmáticas. El 90% de la amantadina se excreta sin modificar por la orina por filtración glomerular y secreción tubular. Las concentraciones de rimantadina en mucosa nasal son superiores (x 1,5) a las plasmáticas. El 75% del fármaco es metabolizado en el hígado y los diferentes estudios demuestran que es mejor tolerada que la amantadina a dosis equivalentes. 1

2 Su farmacocinética, tabla 1, indica que presentan una buena absorción, recomendando la administración de Amantadina fuera de las comidas, y ambos fármacos se excretan principalmente por la orina, siendo la Amantadina eliminada de forma inalterada por filtración glomerular y secreción tubular y la Rimantadina en un 75% en forma de metabolito hidroxilado(10). En pacientes con alteración de la función renal debe realizarse ajuste de dosis. La Amantadina atraviesa las barreras placentaria y hematoencefálica, se distribuye en la leche materna. Tabla 1: Características farmacocinéticas de los antivirales, inhibidores de la prot. M2 Absorción oral (%) Unión a proteinas (%) Excreción renal(%) Vida media (horas) Amantadina Rimantadina EFECTIVIDAD Tratamiento: Han demostrado ser fármacos activos frente a los subtipos H1N1, H2N2 y H3N2 del virus de la gripe A humana. Sin embargo, estudios preliminares parecen indicar que las cepas del subtipo A (H5N1) circulantes en el sudeste asiático son resistentes a esta familia de antigripales. Son fármacos de administración oral y han mostrado ser eficaces en el tratamiento de la infección aguda por el virus de la gripe A, cuando se administran durante las primeras 24 horas del inicio del cuadro clínico, reduciendo la sintomatología en 1-2 días. La evidencia de su beneficio en personas mayores es limitada. A dosis terapéuticas no poseen efecto sobre el virus de la gripe B u otros virus respiratorios. La amantadina reduce la duración de la enfermedad en un día aproximadamente, pero no tiene efecto sobre las complicaciones. Una revisión sistemática(11) y tres ECA adicionales(12,13,14) encontraron que la amantadina oral, comparada con placebo, acorta en casi un día la duración de los síntomas de la gripe de tipo A. Una revisión sistemática (11) encontró que la rimantadina oral reduce la duración de los síntomas de gripe A en cerca de un día comparada con placebo. La rimantadina no está aprobada para el tratamiento en niños, y, además no se halla actualmente comercializada en España. Profilaxis: La amantadina y la rimantadina han mostrado una eficacia de 70-90% en la prevención de la infección por el virus de la gripe A en individuos sanos(11). Cuando se utilizan como quimioprofilácticos previenen la enfermedad pero no evitan la infección subclínica y el consecuente desarrollo de respuesta inmunitaria protectora al virus circulante. Diversos estudios han probado la eficacia de los inhibidores de la proteína M2 en el control de los brotes de gripe en comunidades cerradas, geriátricos y en el ámbito familiar. Al comparar amantadina y rimantadina, no había ninguna evidencia de una diferencia en la eficacia. SEGURIDAD Debido a la actividad anticolinérgica de la amantadina, ésta no debe administrase con antihistamínicos o anticolinérgicos, ya que aumentaría la incidencia de efectos secundarios sobre el SNC. La amantadina y la rimantadina pueden ser causa de efectos secundarios ligeros de tipo gastrointestinal, que cesan tras la retirada del fármaco. Se han descrito efectos secundarios severos sobre SNC (cambio de comportamiento, delirio, alucinaciones, convulsiones, etc.) asociados a elevadas concentraciones de amantadina en plasma en pacientes con insuficiencia renal, alteraciones del SNC o edad avanzada, debiéndose administrar con precaución y ajustando las dosis en estas situaciones. La amantadina y la rimantadina no interfieren en la repuesta inmunitaria humoral a la vacunación. Amantadina no se ha estudiado en las mujeres embarazadas. Según el fabricante no hay ninguna evidencia de malformación o de toxicidad fetal debido a amantadina en humanos. Sin embargo, basado en la embriotoxicidad animal, su uso no se recomienda durante el embarazo. Amantadina no se recomienda durante la lactancia, porque la droga se excreta en la leche materna. 2

3 RESISTENCIAS Uno de los principales inconvenientes del tratamiento con amantadina y rimantadina es la rápida selección de cepas con resistencia cruzada a ambos fármacos a los 2-3 días de iniciado el tratamiento en, aproximadamente, un tercio de los pacientes. Las variantes resistentes no presentan disminuciones de su eficacia biológica y pueden transmitirse especialmente en los brotes en comunidades cerradas, siendo causa del fracaso de la quimioprofilaxis en estas situaciones. Sin embargo, el cribado de cepas epidémicas del virus de la gripe tan sólo ha detectado de forma esporádica cepas resistentes a los adamantanos, incluso en países que utilizan la amantadina regularmente en el tratamiento de la gripe, como es el caso de Japón desde INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA MECANISMO DE ACCIÓN Actúan bloqueando la replicación del virus e inhibiendo la liberación de los viriones de la célula infectada por lo que previene la infección de nuevas células y por lo tanto interrumpe la difusión de la infección en el tracto respiratorio. Actúan frente a los virus de tipo A y B. El oseltamivir inhibe la replicación de las cepas H5N1 y H9N2. Deben administrarse antes de las 48 horas tras el inicio de los síntomas, puesto que la replicación del virus de la gripe en el tracto respiratorio alcanza su pico entre las 24 y 72 horas después del inicio de la enfermedad. FARMACOCINÉTICA El oseltamivir se administra por vía oral como profármaco siendo metabolizado en el hígado a oseltamivir carboxilato, su forma activa, por esterasas hepáticas y se elimina por orina. El zanamivir es un fármaco bien tolerado que se administra por inhalación oral, depositándose un 14% del polvo inhalado en los bronquios y los pulmones y el 78% en la orofaringe. Aproximadamente un 10% se absorbe a nivel sistémico y se elimina sin modificarse por orina. El fármaco no absorbido se elimina por heces. Así, el trastorno renal o hepático no influye. La dosis no necesita ser modificada en el anciano o en los niños. Sus propiedades farmacocinéticas (15,16) están descritas en la tabla 2. Tabla2: Características farmacocinéticas de los antivirales, inhibidores de la neuraminidasa Biodisponibilidad (%) Excreción renal(%) Vida media (horas) Oseltamivir (Fármaco activo) Zanamivir EFECTIVIDAD Tratamiento: Reducen la evolución de la enfermedad en aproximadamente 2 días y disminuyen la tasa de complicaciones y de hospitalización tanto en adultos sanos como en personas incluidas en grupos de riesgo. En una revisión sistemática (17), el tiempo en el alivio de la enfermedad gripal estaba reducido en aproximadamente un día entre los usuarios de oseltamivir (100.6 h contra h del placebo) cuando el tratamiento se instauró dentro de 36 h del inicio de los síntomas. La duración media de la fiebre se redujo en 36% (44 h contra 69 h). Oseltamivir ha demostrado significativamente reducir la duración de la enfermedad con la excepción de los pacientes con enfermedades crónicas. Oseltamivir es eficaz independientemente del estado de vacunación de los pacientes. En los niños, la duración media de la enfermedad de la influenza fue reducida en 26% (101 h contra 137 h) cuando el tratamiento del oseltamivir fue empezado dentro de 48 h del inicio de la enfermedad. El oseltamivir ha mostrado reducir la incidencia de infecciones del tracto respiratorio bajo relacionadas con la gripe (principalmente la bronquitis) reduciendo la terapia antibiótica en 55% (4.6% contra 10.3%), y el uso antibiótico global para cualquier razón por 3

4 27% (14.0% contra 19.1%). La hospitalización para cualquier causa estaba reducida en los usuarios de oseltamivir (0.7% contra 1.7%). En los niños 1-12 años, el tratamiento con oseltamivir redujo el desarrollo de otitis agudas como complicación en 44% (12% contra 21%). La incidencia de prescripciones antibióticas también era significativamente más baja entre los usuarios de oseltamivir que en el placebo (31% contra 41%) (18). Una revisión sistemàtica (19) también mostraba que el oseltamivir reducía la incidencia de otitis media secundaria a la infección gripal (de 28% pasaba a un 17%). Tres revisiones sistemàticas (17,20,21) han demostrado que zanamivir reduce la duración de los síntomas gripales producidos por Influenzavirus A y B en un día. Los resultados han demostrado que el zanamivir inhalado, a una dosis de 10mg dos veces diariamente durante 5 días, era eficaz en el tratamiento de la influenza A y B, reduciendo el tiempo medio de alivio de síntomas por 1.5 días en pacientes en quienes el tratamiento se comenzó dentro de 48 horas después del inicio de los síntomas. Las complicaciones estaban significativamente reducidas, de 29% de pacientes del placebo a 22% de pacientes del zanamivir. El uso de antibióticos para el tratamiento de las complicaciones estaba reducido de 19% de placebo a 14% de pacientes del zanamivir. Profilaxis: La eficacia estimada del oseltamivir en la prevención de la gripe interpandémica es del 65-85% (17). La eficacia del zanamivir en los estudios de profiláxis en la comunidad es entre 60% y 83% (17,22). SEGURIDAD Los principales efectos secundarios de oseltamivir son nauseas y vómitos, que mejoran tras la ingesta de alimento y que no suelen ser causa de retirada del tratamiento. Ninguna interacción significante se ha demostrado entre oseltamivir y cualquier otra substancia investigada. Oseltamivir no interfiere con la vacunación antigripal con virus inactivados. Teóricamente, el uso de oseltamivir concomitantemente con la vacunación intranasal con virus atenuados podría alterar la inmunogenicidad de la vacuna, pero ningún dato de tal interacción está disponible. Al margen de las restricciones del uso de Oseltamivir en los niños menores de 12 meses, no se dispone de datos sobre su seguridad en inmunodeprimidos, en embarazadas y en madres lactantes. Se han descrito casos esporádicos de disminución de la función respiratoria y de broncoespasmo en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica tras la administración de zanamivir. El uso seguro de zanamivir en el embarazo no se ha establecido. En las ratas y conejos, el zanamivir ha mostrado la capacidad para cruzar la placenta. Las dosis altas de zanamivir no están asociadas con significante número de malformaciónes en la rata y conejo. Zanamivir no debe usarse en el embarazo a menos que los beneficios pesen más que los riesgos. En las ratas, el zanamivir ha mostrado poder ser secretado en la leche. El uso de zanamivir no se recomienda en madres que amamanten. RESISTENCIAS En los ensayos clínicos en adultos y niños mayores de 13 años, la incidencia de resistencias del oseltamivir ha sido muy baja, 0.33%(23). Sin embargo, en los estudios en niños, la proporción correspondiente ha sido 4.0% - 18%. Las mutaciones de resistencia se generan en regiones altamente conservadas de la neuraminidasa y son causa de una disminución importante de la eficacia biológica vírica, lo que probablemente comprometería su capacidad de transmisión. Sin embargo, y a pesar de que el número de aislamientos tras el tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa es escaso, tan sólo se han descrito casos puntuales de selección de variantes resistentes in vivo. CONCLUSIONES Amantadina oral es efectiva para el tratamiento precoz de la gripe de tipo A en adultos (menor duración de síntomas) y para la prevención de la infección por el virus de la gripe A en individuos sanos. Rimantadina oral es efectiva para el tratamiento precoz de la gripe A en adultos (duración reducida de los síntomas) y para la prevención de la infección por el virus de la gripe A en individuos sanos. 4

5 Oseltamivir por vía oral es efectivo para el tratamiento precoz de la gripe de tipos A y B en adultos (menor duración de los síntomas) y para la prevención de la infección por el virus de la gripe A en individuos sanos. Zanamivir inhalado por vía oral es efectivo para el tratamiento precoz de la gripe de tipos A y B en adultos (menor duración de los síntomas) y para la prevención de la infección por el virus de la gripe A en individuos sanos. Hay pocos datos controlados de la eficacia terapéutica de los antivirales para el tratamiento de la influenza A referentes a las poblaciones de mayor riesgo como son ancianos y niños y pacientes con factores de riesgo. No se ha encontrado evidencia suficiente acerca de los efectos de los agentes antivirales para reducir las complicaciones graves de la gripe. Ninguno de los cuatro antigripales ha demostrado ser eficaz en la quimioprofilaxis de la gripe en los pacientes con inmunodepresión severa. PROPIEDADES DE LOS ANTIVIRALES CONTRA LA GRIPE Propiedades Amantadina Oseltamivir Zanamivir Modo de acción Bloqueo canales Inhibición de la Inhibición de la iónicos M2 neuraminidasa neuraminidasa Precauciones Hipertrofia Reacciones de Broncoespasmo prostática. Glaucoma de ángulo cerrado. Agitación, confusión, psicosis, hipersensibilidad delirio. Trastorno severo hepático o renal Uso durante el No recomendado Sólo si el riesgo de Sólo si el riesgo de embarazao infección excede el infección excede el riesgo para el feto riesgo para el feto Uso en niños Datos limitados No recomendado en No recomendado en menores de 12 meses menores de 5 años Contraindicaciones Hipersensibilidad al Hipersensibilidad al Hipersensibilidad al producto. Fallo renal producto producto severo. Convulsiones. Úlcera gástrica. Enfermedad cardiaca severa Interacciones Anticolinérgicos. No conocidas No conocidas Diuréticos. Quinina Eficacia en Modesta Modesta Modesta tratamiento Eficacia en Inicialmente buena, Buena Buena profiláxis posteriormente menor por resistencias Vía de Oral Oral Inhalada administración Lugar de acción Sistemática Sistemática Tracto respiratorio Eficacia en pasadas Sí (in vitro y in vivo) Sí (in vitro) Sí (in vitro) pandemias Eficacia frente Cuestionable Sí (in vitro, Sí (in vitro, H5N1 experimentalmente in experimentalmente in vivo) vivo) Resistencia Frecuente Rara excepto en niños Rara Formulaciones Tabletas Cápsulas. Polvo para Polvo para inhalador solución. European Medicines Agency 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) Fax (44-20) mail@emea.eu.int EMEA 2005 Reproduction and/or distribution of this document 5

6 is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged London, 27 October 2005 Ref. Doc.: EMEA/CHMP/339972/2005 Summary Report Review on influenza antiviral medicinal products for potential use during pandemic. TRATAMIENTO EN CASO DE UNA PANDEMIA DE GRIPE El virus de la gripe A es capaz de sufrir lo que se denominan cambios antigénicos mayores (shift antigénico), que originan la aparición de un nuevo virus gripal distinto a los virus que han estado circulando los años anteriores. Además de estos cambios mayores, el virus de la gripe sufre mutaciones o cambios menores (drift antigénico), motivo por el que la vacuna antigripal debe ser revisada anualmente para adaptarla a las cepas que se espera que circulen cada temporada. Tras la aparición de un nuevo virus de la gripe, para que pueda iniciarse una pandemia, deben darse tres condiciones: 1.- El nuevo virus debe ser capaz de transmitirse a humanos. 2.- El nuevo virus debe ser capaz de replicarse en humanos y causar enfermedad. 3.- El nuevo virus debe tener capacidad de transmitirse de forma eficaz de una persona a otra, y ser capaz de causar brotes en la comunidad. Desde 1997 se han descrito diferentes episodios epidémicos en los cuales se han verificado los dos primeros requisitos. En relación con la tercera de las condiciones anteriormente apuntadas (capacidad de un nuevo virus gripal para producir una transmisión eficaz persona a persona), cabe comentar que podría materializarse por dos vías. La primera de ellas consistiría en una recombinación, es decir en el intercambio genético entre virus humanos y animales. Esto podría ocurrir cuando en humanos o en cerdos se diera una infección simultánea por virus gripales de origen humano y virus gripales de origen aviar. El segundo mecanismo sería la mutación del nuevo virus durante la infección humana, adaptándose progresivamente hasta adquirir los cambios necesarios para tener capacidad de transmisión interhumana efectiva. Desde el siglo XVI se han documentado diversas pandemias de gripe. Aproximadamente, en cada siglo se han detectado unas tres pandemias, a intervalos de entre 10 y 50 años. Existen importantes diferencias entre ellas, pero tienen como característica común su rápida difusión. Habitualmente, en menos de un año se extienden a todas las zonas del mundo y causan enfermedad en aproximadamente un 25% de la población. Su abrupta aparición y la gran morbi-mortalidad que producen en un corto periodo de tiempo, hacen que la capacidad de respuesta se vea afectada y sea limitada en muchos de los campos. En 1997, cuando se detectaron los primeros casos humanos de infección por la cepa H5N1 de gripe aviar en Hong Kong, se impulsaron las investigaciones sobre gripe de manera especial. Los estudios realizados demostraron, por primera vez, que una nueva cepa de virus de la gripe de origen aviar podía infectar directamente al hombre sin adaptación en un mamífero que actuase como huésped intermedio. Más recientemente y desde finales del año 2003 han tenido lugar en distintos países brotes de gripe aviar producidos por el subtipo H5N1, y que - aunque de manera limitada- han ocasionado casos humanos. En estos brotes se están dando también las dos primeras condiciones. La gripe aviar es una enfermedad infecciosa ocasionada por el virus de la gripe tipo A. Esta enfermedad, bien conocida en el ámbito de la sanidad animal, fue identificada por primera vez en Italia hace más de 100 años. La infección afecta a cualquier ave, aunque algunas especies son más vulnerables. En estos animales, la enfermedad puede presentarse de varias formas, algunas de ellas con alta mortalidad, siendo muy contagiosa entre aves domésticas, y transmitiéndose al hombre sólo excepcionalmente. Hay diferentes subtipos del virus de la gripe A (al menos 16), que pueden afectar a las aves, aunque hasta el momento, todos los brotes altamente patógenos han sido causados por los subtipos H5 y H7. Si no hay adecuadas medidas de vigilancia y control de estos brotes, las epizootias pueden prolongarse durante años. Los virus de baja patogenicidad, tras circular incluso durante cortos periodos de tiempo en poblaciones de aves, pueden mutar y hacerse virus altamente patógenos. Respecto al brote actual, es posible que se haya dado una transmisión persona-persona, pero se trataría de una transmisión limitada entre los miembros de una familia que han estado en contacto íntimo, sin que se haya producido una transmisión eficaz ni sostenida en la comunidad. En otros brotes anteriores por H5N1 ya se había detectado una posible transmisión interhumana de este virus, sin que ésta llegara a ser capaz de producir una difusión de la enfermedad. La principal medida eficaz para la prevención de una pandemia gripal es la vacuna frente a la cepa causante de la misma, pero, debido a que se precisará un período de alrededor de 6 meses para disponer de ella, una vez identificada la cepa pandémica, y, que la disponibilidad será limitada, se hace necesario contar con otras alternativas para frenar o retrasar la ola pandémica. 6

7 Estudios experimentales realizados recientemente, han demostrado que el virus H5N1 es resistente a los inhibidores de la proteína M2. Por lo tanto este antiviral, si la pandemia estuviera causada por el virus H5N1, no sería el tratamiento de primera elección. Ante cualquier otro virus habría que revisar los estudios de eficacia. De momento, únicamente los inhibidores de la neuraminidasa, pueden considerarse como esta alternativa terapéutica frente a las cepas aviares H5/N1. La virulencia de las cepas aviares H5/N1 se ha mostrado no solamente en el tracto respiratorio, sino en otros tejidos (intestinal, nervioso). Por este motivo, se recomienda la utilización de oseltamivir, que se distribuye por todo el organismo, más que el zanamivir, que los hace solamente por el tracto respiratorio(24). Ningún ensayo clínico ha evaluado el oseltamivir en el tratamiento de pacientes de H5N1. No hay ningún dato en el uso de oseltamivir en una situación pandémica real. Sin embargo, hay datos indirectos (estudios de sensibilidad in vitro y de infección experimental en ratones y pollos) que sugieren que oseltamivir podría ser útil contra los virus aviares A(H5N1) y A(H9N2, H7N7), mientras que los mismos estudios in vitro han demostrado que son resistentes a amantadina y rimantadina. Respecto al zanamivir, los estudios preliminares sugieren que también puede ser eficaz en modelos animales, aunque con dosis superiores a las usadas de oseltamivir (probablemente por su vía de administración intranasal en vez de oral). Así pues, a pesar de estos datos in vitro y en animales de experimentación, de momento el beneficio clínico o epidemiológico de oseltamivir en caso de pandemia por un virus aviar, u otro similar aún no reconocido, en poblaciones humanas es especulativo. Estos estudios en animales también han indicado que los virus influenza aviares pueden eliminarse para periodos más largos que los virus epidémicos normales. Si esto se comprueba durante una pandemia, habría una necesidad de usar el oseltamivir para periodos más largos que 5 días de tratamiento estándar. Un dato preocupante es que los virus A/H5N1 aislados recientemente han mostrado un perfil de sensibilidad al Oseltamivir ligeramente inferior a los que se aislaron en 1.997, esto es, las cepas de 2004 precisan de mayores dosis de antivíricos y más tiempo de tratamiento para conseguir los mismos efectos en salud que en Por otra parte hasta en un 18% de los niños con gripe humana A/H1N1 tratados con Oseltamivir aparecen resistencias. En caso de una nueva pandemia y debido a la más que probable ausencia de una vacuna eficaz durante las primeras fases, los fármacos antigripales podrían ser de gran utilidad tanto para el tratamiento como para la quimioprofilaxis durante la primera ola pandémica, se piensa que en ese caso podrían disminuir morbilidad, complicaciones, hospitalizaciones, y quizás, fallecimientos. En la actualidad, los diferentes países, a través de sus autoridades sanitarias, están concretando las condiciones de utilización, a través de sus planes de preparación frente a una nueva pandemia de gripe. En estos debe darse respuesta a: fármacos a utilizar, pautas de tratamiento y quimioprofilaxis, disponibilidad, almacenamiento preventivo de grandes cantidades de estos fármacos o sus precursores, grupos de población prioritarios, monitorización de la selección de variantes resistentes y control y seguimiento de los efectos adversos. La adquisición de tratamientos antivirales ha sido una decisión tomada por consenso en la Comisión de la Salud Pública, en función de las necesidades que tienen los grupos de riesgo en nuestro país. En las circunstancias actuales, la seguridad y la distribución de los antivirales deben ser garantizada por las autoridades sanitarias nacionales y de las comunidades autónomas. Los antivirales solamente se usaran cuando se detecte el virus pandémico en un paciente en el territorio español. La decisión de comenzar a usar antivirales se tomara por las autoridades sanitarias nacionales y autonómicas conjuntamente. Su uso en una pandemia vendrá condicionado por su propia epidemiología y en particular por los datos aportados por la vigilancia epidemiológica regional o nacional. En caso de pandemia la Comunidad de Baleares tendrá su propia estrategia de uso, que dependerá de las prioridades, de los objetivos propuestos y de las dosis disponibles o que se podrían adquirir, y siempre en sintonía con las recomendaciones del Comité de Vacunas y de Antivíricos del Plan Pandémico Nacional. El uso de antivirales durante una pandemia estará condicionado al abastecimiento del producto y a la disponibilidad de una vacuna. De ahí la necesidad de establecer previamente unos grupos prioritarios para la administración del fármaco. El objetivo es reducir el número de personas con enfermedad grave, el número de muertes y reducir el trastorno social que la pandemia puede provocar a la población. La protección de los trabajadores de salud y de los servicios esenciales de emergencia será fundamental para garantizar una buena respuesta a la pandemia. La definición de grupos de riesgo cambiara cuando lo aconsejen las evidencias epidemiológicas. 7

8 Como tratamiento se emplearía en las primeras 48 horas, preferiblemente en las 12 horas después de haber aparecido los síntomas, y durante 5 días, aunque para las infecciones graves se postula utilizar dosis dobles durante 7-10 días. Las recomendaciones de tratamiento y profilaxis de los antivirales se revisaran en cuando las evidencias científicas cambien. Desde que se comience a administrar antivirales habrá que vigilar la susceptibilidad del antiviral a las cepas de virus de la gripe que estén circulando. Finalmente, es importante destacar que para la instauración de una correcta quimioprofilaxis, y en su caso tratamiento, es necesario establecer una adecuada vigilancia epidemiológica y un diagnóstico rápido y eficaz. No hay que olvidar que no todos los antigripales poseen el mismo espectro de actividad frente a los virus de la gripe A y B, y que estos no son activos frente a otros virus causantes de infección respiratoria aguda. gripe clásica gripe aviar Tratamiento Profilaxis Amantadina Sí No Sí Sí Rimantidina Sí No Sí (adultos) Sí Zanamavir Sí Sí Sí (mayores de 6 Sí (mayores de 5 años) años) Oseltamivir Sí Sí Sí (mayores de 1 año) Sí (mayores de 13 años) DOSIS Y PRESENTACIONES (Basado en la posología oficialmente autorizada para uso en epidemia gripal estacional). OSELTAMIVIR. Las ofertas de producción por parte de su fabricante son dos: 1. Oseltamivir fosfato a granel 2. Oseltamivir cápsulas de 75 mg. Tamiflu Tratamiento de adultos: Oseltamivir cápsulas de 75 mg: En envases de 10 cápsulas de 75 mg. Dosis recomendada: 2 cápsulas/día, en 2 tomas, durante 5 días. Oseltamivir fosfato a granel: 50 mililitros de solución es suficiente para un tratamiento durante 5 días. (Cada dosis de 5 ml proporciona 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir). Dosis recomendada: 5 ml DOS VECES al día, durante 5 días. Profilaxis de adultos: Oseltamivir cápsulas de 75 mg: Dosis recomendada: 1 cápsula/día durante 10 días. Oseltamivir fosfato a granel: 50 mililitros de solución es suficiente para un tratamiento profiláctico de 10 días de duración. (Cada dosis en 5 ml proporciona 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir). Dosis recomendada: 5 ml UNA VEZ al DIA, durante 10 días. Tratamiento de niños: Dosis recomendada: La dosis para niños depende de su peso. Consultar en todos los casos la ficha técnica para mayor detalle. Tratamiento (niños entre 1-12 años) Peso Corporal Menor o igual a 15 kg: Más de 15 kg y hasta 23 kg: Más de 23 kg y has 40 kg: Más de 40 kg: Dosis mínima para el tratamiento de la gripe 2 ml (30 mg) dos veces al día durante 5 días 3 ml (45 mg) dos veces al día durante 5 días 4 ml (50 mg) dos veces al día durante 5 días 5 ml (75 mg) dos veces al día durante 5 días Profilaxis de niños (mayores de 13 años): Dosis recomendada: Para la profilaxis, los pacientes reciben una dosis según peso UNA VEZ al DIA, durante 10 días. 8

9 ZANAMIVIR Relenza (inhalador) está indicado para el tratamiento en adultos y en mayores de 6 años. Dosis recomendada: 2 inhalaciones (10 mg) cada 12 horas durante 5 días. PRESENTACIONES Y PRECIO En este momento existen 2 fármacos antivirales comercializados en España: amantadina y zanamivir (éste no financiado por la Seguridad Social). El precio de las especialidades farmacéuticas con oseltamivir es orientativo a la fecha de hoy, en el momento de su comercialización puede presentar alguna pequeña variación. ESPECIALIDADES Forma farmacéutica y dosis Número de unidades Código Coste envase ( ) Coste por unidad PVP con IVA ( ) Amantadina Level 100mg cáps ,13 Relenza 5 mg alveolos , Tamiflu 75 mg cáps * 3* Tamiflu 12 mg/ml suspensión 30g * 3* *Es un PVP aprox, por falta de la regularización por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo. La suspensión está referida a dosis de adulto. ESPECIALIDADES Forma farmacéutica y dosis Coste tratamiento/ dia ( ) Amantadina Level 100mg cáps 0.26 Relenza 5 mg alveolos 4.6 Tamiflu 75 mg cáps 6* Tamiflu 12 mg/ml suspensión 6* *Es un PVP aprox, por falta de la regularización por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo. La suspensión está referida a dosis de adulto. BIBLIOGRAFIA 1.- Panorama Actual del Med.2005;29(286): Fox JP, Cooney MK, Hall CE, et al. Influenza virus infections in Seattle families, II. Pattern of infection in invaded households and relation of age and prior antibody to occurrence of infection and related illness. Am J Epidemiol 1982;116: Cox NJ, Fukuda K. Influenza. Infect Dis Clin North Am 1998;12: De Mateo S. La importancia de la vigilancia en el control y la prevención de la gripe. Vacunas 2002;3: Thomson Healthcare. Micromedex Healthcare Series [CD-ROM]. Greenwood Village, Colorado: Thomson micromedex; Millet VM, Dreisbach M, Bryson YJ. Double-blind controlled study of central nervous system side effects of amantadine, rimantadine, and chlorpheniramine. Antimicrobial Agents Chemother 1982; 21: Fagan HB, Moeller AH.What is the best antiviral agent for influenza infection? Am Fam Physician 2004; 70: Tsunoda A, Maasab HF, Cochran KW, Eveland WC. Antiviral activity of alpha-methyl-1- admantanemethylamine hydrochloride. Antimicrobial Agents Chemother 1965; 5: Hayden F, Hoffman H, Spyker D. Differences in side effects of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride relate to differences in pharmacokinetics. Antimicrobial Agents Chemother 1983; 23: Martindale[monografía en internet]. [s.l.]: Pharma Editores;2006 [citado 13 sep 2006]. Disponible en : Jefferson TO, Demicheli V, Deeks JJ, et al. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. Search date 1997; primary sources Medline, Cochrane Controlled Trials Register, Embase, reviews of references of identified trials, and letters to manufacturers and authors Baker LM, Shock MP, Iezzoni DG. The therapeutic efficacy of Symmetrel (amantadine hydrochloride) in naturally occurring influenza A2 respiratory illness. J Am Osteopath Assoc 1969;68:

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