Archivos Españoles de Urología ISSN: Editorial Iniestares S.A. España

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1 Archivos Españoles de Urología ISSN: Editorial Iniestares S.A. España Molina Escudero, Roberto; Herranz Amo, Felipe; Páez Borda, Álvaro; Hernández Fernández, Carlos MODELO PREDICTIVO PREOPERATORIO PARA LA RECIDIVA BIOQUIMICA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA LOCALIZADO TRATADOS CON PROSTATECTOMIA RADICAL EN MONOTERAPIA Archivos Españoles de Urología, vol. 66, núm. 6, julio-agosto, 2013, pp Editorial Iniestares S.A. Madrid, España Disponible en: Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

2 Urología Oncológica Arch. Esp. Urol. 2013; 66 (6): MODELO PREDICTIVO PREOPERATORIO PARA LA RECIDIVA BIOQUIMICA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA LOCALIZADO TRATADOS CON PROSTATECTOMIA RADICAL EN MONOTERAPIA Roberto Molina Escudero 1,2, Felipe Herranz Amo 2, Álvaro Páez Borda 1 y Carlos Hernández Fernández 2. 1 Servicio de Urología. Hospital Universitario Fuenlabrada. Madrid. 2 Servicio de Urología. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España Resumen.- OBJETIVOS: Identificar los factores clínicos pre-prostatectomía pronósticos de recidiva bioquímica (RB) y elaborar un modelo predictivo para la RB basándose en variables predictivas clínicas previas a la prostatectomia radical (PR). MÉTODOS: Analizamos retrospectivamente los pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado tratados con PR en monoterapia pn0-pnx, con un seguimiento mínimo de 12 meses entre 1996 y Consideramos como RB la persistencia o elevación del PSA después de la PR > 0,4 ng/ml en ascenso en la siguiente determinación. Las variables clínicas analizadas fueron PSA, estadio clínico y score Gleason de Roberto Molina Escudero Calcografia, 3 10º Dcha Madrid. robersescu@hotmail.com CORRESPONDENCIA Aceptado para publicar: 1 de marzo 2013 biopsia(sgb). Realizamos un análisis uni y multivariante mediante regresión logística para determinar las variables asociadas con la RB. Desarrollamos un modelo matemático para estimar la RB en base a las variables identificadas según la ecuación de función logística y diseñamos una hoja de cálculo en Excel para su aplicación. La calibración y discriminación se realizaron mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow y una curva ROC determinando el área bajo la misma. RESULTADOS: Incluimos 627 pacientes. La mediana de edad fue de 64 años con una mediana de seguimiento de 87 meses. La mediana de PSA fue 8 ng/ml. El 68,6% de los pacientes tenía un PSA 10 ng/ml, el 53,1% un SGB 6 y el 61,7% un estadio clínico ct1ac. En 204(32,5%) pacientes se observó RB, debiéndose en 39 casos a persistencia bioquímica. La mediana de tiempo hasta la RB fue 28 meses, aconteciendo el 89,7% en los 8 primeros años. En el análisis multivariante el PSA y el SGB resultaron factores predictores independientes de RB (p=), mientras que el estadio ct2c presentó tendencia a la significación estadística (p=0,06). Las tres variables fueron incluidas en la ecuación del modelo. La especificidad fue del 93,6%, la sensibilidad del 36,8% y una exactitud global del 75,1%. El modelo presentó una capacidad predictiva del 73% y una p<. CONCLUSIONES: El PSA y el SGB son las variables clínicas pronosticas independientes relacionadas con la supervivencia libre de RB. El modelo predictivo desarrollado permite estimar con una fiabilidad del 73% el riesgo de RB. Palabras clave: Recidiva bioquímica. Modelo predictivo. Prostatectomía radical.

3 568 R. Molina Escudero, F. Herranz Amo, A. Páez Borda, et al. Summary.- OBJECTIVES: To identify pre-prostatectomy clinical prognostic factors for biochemical recurrence (BR) and to create a predictive model for BR based on predictive clinical variables prior to radical prostatectomy (RP). METHODS: a retrospective case-records study of patients with clinically localized prostate cancer treated with RPas monotherapy pn0-pnx and monitored at least for 12 months between 1996 and We considered BR the PSA persistence or elevation after RP greater than 0.4 ng/ml. The clinical variables analyzed were PSA, clinical stage and Gleason score from the biopsy (GS). Univariate and multivariate analysis were carried out using the chi squared test and logistic regression to determine the variables associated with BR. In order to estimate BR based on the variables identified we developed a mathematical model and designed an Excel spreadsheet to apply it. Calibration and discrimination were performed using the Hosmer-Lemeshow test and an ROC curve determining the area under the curve. RESULTS: We included 627 patients. The mean age was 64 years with a mean follow-up of 87 months. The mean PSA was 8 ng/ml. 68.6% of patients had a PSA 10 ng/ml, 53,1% had a GS 6 and 61,7% had a clinical stage of ct1a-c. BR was observed in 204 (32,5%) patients, 39 due to biochemical persistence. The mean time to BR was 28 months with 89,7% of instances occurring in the first 8 years. On the multivariate analysis, PSA and GS were independent predictors of BR (p=0.001), while the ct2c stage had a tendency towards statistical significance (p=0.06). The three variables were included in the equation for the model with different specific weight. Specificity was 93.6%, sensitivity was 36.8% and an overall precision of 75.1%. The model had a predictive capacity of 73% and a p-value < CONCLUSIONS: PSA and GS are independent prognostic clinical variables associated with BR-free survival. The predictive model developed allows the risk of BR to be estimated with 73% reliability. Keywords: Biochemical recurrence. Predictive model. Radical prostatectomy. INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata es el tumor más incidente en el varón y representa la segunda causa de muerte oncológica (1). Aproximadamente de un tercio a la mitad de los pacientes que se tratan con intención curativa se les realiza una prostatectomía radical (PR) (2,3). Aproximadamente el 30% de los pacientes tras PR experimentará una elevación del PSA sérico sin evidencia clínica ni radiológica de afectación metastásica (4). El 77% de los casos de recidiva bioquímica (RB) acontecen en los cinco primeros años después de la cirugía y el 4% a partir de los diez años (5). Se han identificado múltiples factores predictores de RB tanto clínicos como patológicos (6) que han sido utilizados para el desarrollo de nomogramas para la predicción de RB tras PR. Los nomogramas son modelos optimizados que utilizan una formula o algoritmo para predecir la probabilidad de un resultado (7). Constituyen una herramienta útil para estimar el riesgo individual de recurrencia basándose en variables clínicas y patológicas, permitiendo individualizar los tratamientos y la toma de decisiones clínicas. El objetivo de este trabajo es identificar los factores clínicos pre-prostatectomia predictores de RB y construir un modelo predictivo para la RB basado en las variables identificadas. MATERIAL Y MÉTODOS Analizamos retrospectivamente la base de datos de pacientes sometidos a PR en el Servicio de Urología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón entre 1996 y La actualización del seguimiento de los pacientes se realizó en Diciembre del Seleccionamos los pacientes con enfermedad clínicamente localizada tratados con PR en monoterapia pn0-pnx, con seguimiento mínimo de 12 meses. Excluimos los pacientes sometidos a tratamiento neo o adyuvante, así como los pacientes en los que no disponíamos del PSA, estadio clínico o resultado anatomopatologico. Los pacientes fueron clasificados previamente a la cirugía según los grupos de riesgo de RB de D Amico (8). Para el estadio patológico se utilizó la clasificación TNM de la UICC del año 2009 (9). La PR fue realizada por todos los miembros del servicio, incluidos los MIR, según la técnica descrita por Walsh (10). La linfadenectomia fue realizada en los pacientes con riesgo de afectación ganglionar > 7% e incluyo los ganglios linfáticos del territorio de la arteria y vena iliacas externas, fosa obturatriz y arteria iliaca interna (11).

4 MODELO PREDICTIVO PREOPERATORIO PARA LA RECIDIVA BIOQUIMICA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA El diagnostico se realizó mediante biopsia prostática transrectal ecodirigida de 6 cilindros hasta el año 2006, momento en que la biopsia era de 6 cilindros para próstatas < 50 cc y 10 para próstatas de >50 cc o rebiopsias (12). Las piezas de prostatectomía se procesaron según el procedimiento habitual establecido por el Servicio de Anatomía Patológica, mantenido durante el periodo de estudio. El seguimiento postcirugía consistió en una determinación de PSA a los 3 meses, semestral hasta el 5º año y anual a partir de entonces. Consideramos como RB la persistencia o elevación del PSA después de la PR mayor de 0,4 ng/ml y en ascenso en la siguiente determinación (13). El tiempo hasta la RB se definió como el intervalo en meses desde la cirugía hasta la aparición de la RB o hasta la última revisión. A los pacientes con persistencia bioquímica se les asignó un tiempo hasta la RB de 0 meses. El tiempo de seguimiento se definió como el intervalo en meses entre la fecha de la prostatectomía y la última determinación del PSA o la muerte. Las variables clínicas analizadas fueron PSA, estadio clínico y score Gleason de la biopsia (SGB). Después de la recogida de los datos, se procedió a la anonimización del registro de la base de datos, cumpliendo con la Ley Orgánica 15/1999, de Protección de Datos de Carácter Personal (140). Análisis estadístico Realizamos un análisis descriptivo de las variables analizadas mediante los estadísticos habituales para las variables cuantitativas y cualitativas. Realizamos un análisis univariante y multivariante mediante una regresión logística. La significación estadística se consideró cuando existió una p<0,05. Todos los cálculos se realizaron con el programa estadístico SPSS versión 18.0 en castellano. La probabilidad individual de RB se calculó según la ecuación general (función logística) (15,16). Dónde: Y es la variable dependiente (recidiva bioquímica si). X1, X2, X3,,Xk son las variables independientes identificadas. α, β1, β2, β3,...,βk son los parámetros del modelo. exp es la función exponencial simplificada. Corresponde a elevar el número e (2,718) a la potencia contenida dentro del paréntesis. Diseñamos una hoja de cálculo en Excel para facilitar la estimación de la RB con los datos clínicos en la práctica clínica diaria (Figura 1). Validación del modelo predictivo La calibración (grado en la que la probabilidad predicha coincide con la observada) se calculó Figura 1. Hoja de cálculo en Excel para la aplicación del modelo predictivo.

5 570 R. Molina Escudero, F. Herranz Amo, A. Páez Borda, et al. mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow, en esta al realizar el test de la Chi Cuadrado, cuando este no es estadísticamente significativo representa un buen ajuste del modelo. La discriminación (grado en el que el modelo distingue entre los individuos en los que ocurre el evento y en los que no) se calculó construyendo una curva ROC (Receiver Operating Characteristic) y calculando el área bajo la curva, así como la sensibilidad y especifidad (17). La validación interna del modelo lo realizamos mediante una técnica bootstrap de 1000 remuestreos. RESULTADOS Análisis de la muestra Incluimos 627 pacientes. La edad media fue de 63,6±5,9 (43-78) años, con una mediana de 64. La media de PSA fue 9,4 ± 6,6 (0,8-69) ng/ml, con una mediana de 8. La media de seguimiento de la serie fue 91,2 ± 40,1 (12-190) meses con una mediana de 87. Tabla I. Características clínicas de la serie. Características Clínicas PSA: 10 10, Score de Gleason de la biopsia: Estadio Clínico (ct): T1a-c T2a-b T2c Grupos de Riesgo de D Amico: Bajo Intermedio Alto Número (%) 430 (68,6%) 168 (26,8%) 29 (4,6%) 333 (53,1%) 192 (30,6%) 102 (16,3%) 387 (61,7%) 206 (32,9%) 54 (5,4%) 237 (37,8%) 256 (40,8%) 134 (21,4%) El 68,6% de los pacientes tenía un PSA 10 ng/ml, el 53,1% tenían un SGB 6 y el 61,7% tenían un estadio clínico ct1a-c (solo 4 pacientes fueron ct1a-b). El 40,8% de los pacientes se clasificó en el grupo de riesgo intermedio de recidiva (Tabla I). Caracteristicas de la RB En 204(32,5%) pacientes se observó RB, en 39 casos (19,1%) se debió a persistencia bioquímica. La media de tiempo hasta la RB fue 35,1 ± 32,6 (0-132) con una mediana de 28 meses. Excluyendo los pacientes con persistencia bioquímica la media fue 44,6 ± 30,6 (5-132) con una mediana de 36 meses. El 80,4% de las RB acontecieron en los 5 primeros años de seguimiento y el 89,7% en los primeros 7 años. No encontramos diferencias significativas (p=0,39) en el tiempo transcurrido hasta la RB en función del grupo de riesgo de recidiva de D Amico. Tampoco encontramos diferencias estadísticamente significativas en la edad de los pacientes con y sin RB (p=0,34) Correlación estadística entre las variables clínicas y la RB En el análisis univariante el PSA (p<), el SGB (p<) y el estadio clínico (p<) se relacionaron de forma estadísticamente significativa con la RB. En el análisis multivariante y tras la corrección bootstrap, el PSA(p=) y el SGB (p=), se comportaron como factores predictores independientes de RB, mientras que el estadio clínico no presento relación estadísticamente significativa con la recidiva (p=0,17), salvo el estadio ct2c que presentó una marcada tendencia a la significación estadística (p=0,06) (Tabla II) Desarrollo del modelo predictivo para el cálculo de la probabilidad de RB con las variables clínicas La probabilidad de RB puede ser estimada mediante la siguiente fórmula en función de las variables analizadas: exp = -1, ,927(PSA=10,1-20) + 2,097 (PSA=20) + 0,795 (Gleason=7) + 1,616(Glea-

6 MODELO PREDICTIVO PREOPERATORIO PARA LA RECIDIVA BIOQUIMICA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA son 8) + 0,127 (estadio clínico = ct2a-b) + 0,776 (estadio clínico=ct2c) Validación del modelo predictivo Al realizar la calibración, el test de la Chi cuadrado fue de 1,318 (p=0,971), no siendo estadísticamente significativo. Evaluamos la discriminación mediante una curva ROC, El área bajo la curva fue del 73% (IC95% 68,6 77,4) presentando significación estadística (p < ). obteniendo una especificidad y sensibilidad del 93,6% y 36,8% respectivamente y una exactitud global del 75,1% (Figura 2) DISCUSIÓN La estratificación clásica en grupos de riesgo propuesta por D Amico y cols. (8) en 1998 ha gozado de gran difusión hasta la actualidad en la predicción de la recidiva bioquímica a 5 años a pesar de no ser un modelo matemático ni presentar parámetros de validez interna ni externa, realizando una predicción muy burda de la probabilidad de recidiva bioquímica. En la actualidad el uso de los modelos matemáticos permite calcular la probabilidad individual del paciente de presentar recidiva bioquímica en función de ciertas características clínicas que guardan relación estadísticamente significativa en el análisis multivariante con la recidiva (18). Los nomogramas basados en variables pre-quirúrgicas más comúnmente utilizados son los de Kattan (19), Stephenson (20) y Cooperberg (21). El de Stephenson consiste en una versión actualizada de la predicción a 10 años del nomograma de Kattan cuya capacidad de predicción era a 5 años. En el modelo propuesto por Cooperberg y cols la predicción se realiza a 5 años. Nuestro modelo matemático permite la predicción de la recidiva bioquímica a 7 años, momento en el que se produjeron el 90% de las recidivas bioquímicas de nuestra serie. Estos tres modelos utilizan como variables comunes el PSA, el score Gleason de la biopsia, el estadio clínico y el porcentaje de cilindros afectados por la neoplasia, aunque este último dato incrementa muy levemente la capacidad de predicción del modelo. En nuestro modelo incluimos las variables estadísticamente significativas en el análisis multivariado: PSA y score Gleason. El estadio clínico no presenta significación estadística, aunque el estadio ct2c si tiene una marcada tendencia a la misma (p=0,06) por lo que decidimos incluirlo en el modelo al igual que en el resto de nomogramas. El porcentaje de cilindros afectados por la neoplasia no fue incluido en nuestro modelo. La capacidad de discriminación interna de los modelos fue del 66%, 76% y 76% para los nomogramas de Cooperberg, Kattan y Stephenson respectivamente, siendo en nuestro modelo del 73%. En nuestro trabajo, al igual que en los demás modelos predictivos, la mayoría de los pacientes presentaron un PSA 10 ng/ml. En los tres modelos preoperatorios el PSA se asocia de forma estadísticamente significativa con la recidiva bioquímica (p<) siendo en el nomograma de Cooperberg la variable con mayor peso en el score, llegando a puntuar hasta 4 puntos en caso que su valor supere los 30 ng/ml. En nuestro trabajo el PSA constituye un factor predictor independiente de RB en el análisis multivariante (p=.), por lo que es incorporado en la fórmula del modelo. Figura 2. Curva ROC sobre la capacidad de discriminación del modelo predictivo. La densidad de PSA en relación al volumen de la próstata ha sido también estudiada en varios trabajos, existiendo datos discordantes a cerca de su utilidad para predecir la recidiva bioquímica. Según Radwan y cols (22) este parámetro es más útil que el PSA para estimar el riesgo de recidiva. Freedland y cols (23) en un trabajo sobre 552 pacientes concluyen que la densidad de PSA es un factor predictor independiente de RB pero que no incrementa de forma

7 572 R. Molina Escudero, F. Herranz Amo, A. Páez Borda, et al. estadísticamente significativa la capacidad predictiva del PSA como predictor de la RB. En la experiencia de Kotb y cols (24) la densidad de PSA no añade utilidad al valor de PSA en los pacientes con PSA > 10 ng/ml, siendo importante para determinar el riesgo de RB en los pacientes con PSA<10 ng/ml. En nuestro trabajo, al igual que en los nomogramas preoperatorios más importantes, la densidad de PSA no está incluida en el análisis. La controversia en torno a la utilidad de este parámetro y las dudas acerca de su cálculo con el volumen ecográfico o con el real de la glándula, son factores que hacen que este factor no sea considerado en estas grandes series. En relación con el estadio clínico, en nuestra serie encontramos un predominio de pacientes con estadio ct1c, mientras que en la de Kattan y Stephenson el estadio clínico más frecuente fue el ct2. Esta diferencia puede ser debida a que en estos trabajos un número importante de prostatectomias se realizaron antes de la generalización del uso del PSA por lo que el diagnostico del cáncer de próstata se realizaba en estadios clínicamente palpables de la enfermedad. En el modelo de Cooperberg los pacientes con estadio clínicamente localizado son analizados conjuntamente como ct1-t2 correspondiendo al 98% de la serie. En el modelo de Cooperberg y cols el estadio clínico no es un factor predictor de recidiva bioquímica significativo estadísticamente (p=0,33), excepto que se evidencie afectación extracapsular (ct3a) en cuyo caso suma un punto al modelo. En los trabajos de Stephenson y cols y Kattan y cols el estadio clínico se asocia de forma estadísticamente significativa (p<) al riesgo de recidiva bioquímica. En los tres modelos esta variable es incluida en el nomograma. En nuestra serie, el estadio clínico no constituye un factor predictor independiente de recidiva bioquímica tras prostatectomía, aunque el estadio ct2c presenta una clara tendencia a la significación estadística con una p de 0,06 por lo que decidimos incluirlo en el modelo predictivo. Freeland y cols (25) no encontraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de recidiva bioquímica a diez años en los pacientes en estadios ct2a y ct2b. Armatys y cols (26) demuestran en su serie que los pacientes con estadio clínico ct1c presentan anatomías patológicas Tabla II. Análisis multivariante de las variables clínicas. Variables B Riesgo Relativo (HR) IC95% p PSA: 10 1,00 Referencia 10,1 20 0,927 2,52 1,69-3,76 > 20 2,097 8,14 3,17-20,87 Gleason biopsia: 6 1,00 Referencia 7 0,795 2,21 1,45-3,37 8 1,616 5,03 2,98-8,48 Estadio Clínico: 0.17 ct1a-c 1,00 Referencia ct2a-b 0,127 1,13 0,75-1,70 0,55 ct2c 0,776 2,17 0,93-5,07 0,06 Constante -1,758 B parámetro estimado

8 MODELO PREDICTIVO PREOPERATORIO PARA LA RECIDIVA BIOQUIMICA EN PACIENTES CON CANCER DE PROSTATA más favorables en la pieza de prostatectomía que lo pacientes ct2c, aunque esto no redunda en una mayor supervivencia libre de recidiva bioquímica. El SGB más frecuente en nuestra serie fue 6, al igual que en los principales modelos predictores de RB. Del mismo modo, en estos modelos, el SGB constituye de forma significativamente estadística un factor predictor de recidiva bioquímica con una p=, al igual que en nuestra serie por lo que fue incluido en nuestro modelo. Agrupamos los pacientes según sea el Gleason 6, 7 o 8, no diferenciando entre patrón primario y secundario (debido a que nuestra serie es histórica, no tenemos patólogo de referencia y este dato solo nos lo dan recientemente). En el trabajo de Briganti y cols (27) donde se analiza la influencia del número y porcentaje de cilindros en la probabilidad de desarrollo de RB en más de 3000 pacientes, concluyen que aunque si existe asociación estadísticamente significativa con la RB, este dato no incrementa de forma significativa la capacidad predictiva de desarrollo de RB respecto al SGB. En los tres modelos se analiza el porcentaje de cilindros afectados por la neoplasia, concluyendo que incrementa la información pero no el poder de predicción del nomograma. Según las Guías Clínicas de la Asociación Europea de Urología la afectación tumoral de más del 15% del tejido de los cilindros se asocia a anatomías patológicas más desfavorables en la pieza de prostatectomía con aumento de márgenes positivos, invasión capsular y afectación extraprostatica (28). En nuestro trabajo este dato no fue analizado por las contradicciones existentes en la literatura a cerca de este factor. En el momento actual, el creciente interés por los marcadores genéticos ha llevado a Morote y cols (29) a incluir los genes KLK2, SULT1A1 y TLR4 en su modelo predictivo en el que incluye variables clínicopatológicas, incrementando de forma estadísticamente significativa la capacidad para la predicción de la RB. En nuestra opinión el trabajo adolece de las siguientes limitaciones: 1. Es un estudio retrospectivo lo que plantea problemas en la interpretación de los datos. 2. Las biopsias y las piezas quirúrgicas no han sido analizadas por el mismo patólogo. 3. Al ser una serie histórica y, como ya publicó nuestro grupo, hemos observado una migración desde Gleason altos a principio de la serie a Gleason moderados y bajos (30). Este efecto no solo puede achacársele al adelantamiento diagnóstico, sino también a un efecto de aprendizaje de los patólogos. Tabla III. Variables clínicas de los principales modelos preoperatorios de recidiva bioquímica. Características Clínicas Kattan (19) Cooperberg (21) Stephenson (20) PSA: (70,1%) 1174 (81%) No disponible 10, (19,0%) 209 (15%) (10,9%) 56 (4%) Gleason de la biopsia: (68,3%) 1068 (74%) 378 (54,4%) (21,7%) 239 (17%) 206 (29,7%) 8 99 (10,1%) 132 (9%) 109 (15,7%) Estadio Clínico: T1 231 (21,5%) 1410 (98%) 803 (41%) T2 694 (70,6%) Suma T1-T2 1088(55%) T3 58 (5,9%) 29 (2%) 88 (4%)

9 574 R. Molina Escudero, F. Herranz Amo, A. Páez Borda, et al. 4. Aunque el número de pacientes es amplio según los datos publicados en la literatura española, es significativamente inferior al de los modelos previamente publicados. 5. No hemos realizado una validación externa de nuestro modelo, por lo que no podemos ofrecer su uso en una población diferente de la nuestra. CONCLUSIONES El PSA y el score de Gleason de la biopsia son las variables clínicas pronosticas independientes relacionadas con la supervivencia libre de recidiva bioquímica, presentando el estadio clínico ct2c tendencia estadística a la significación. El modelo predictivo desarrollado con las variables clínicas permite estimar con una fiabilidad del 73% el riesgo de recidiva bioquímica. La validación externa del modelo construido permitirá la aplicación a poblaciones distintas de la nuestra e inclusive la creación de una aplicación que permita su uso de forma generalizada para dispositivos moviles. La inclusión de marcadores genéticos puede incrementar la capacidad predictiva de los modelos, aunque su uso de forma rutinaria aun es complejo. BIBLIOGRAFÍA y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y ** lectura fundamental) *4. Paños Fagundo E, Herranz Amo F, López López E, Piñero Sánchez J, del Pozo Jiménez G, Aragón Chamizo J et al Factores de riesgo de recidiva bioquímica después de prostatectomia radical en pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado. Implicaciones en el tratamiento adyuvante Arch. Esp. Urol. 2012; 65: Thompson I, Tangen C, Paradelo J, Scott L, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant Radiotherapy for Pathologically Advanced Prostate Cancer. JAMA. 2006; 296: Trock B, Han M, Freedland S, Humphreys E, DeWeese T, Partin A, et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2008; 299: Han M, Partin AW, Zahurak M, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Biochemical (Prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer J.Urol 2003; 169: *6. 7. * Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999; 281: Freedland J, Partin W, Epstein J, Walsh PC Biochemical failure after radical prostatectomy in men with pathologic organ-confined disease: T2a vs T2b Cancer 2004; 100: Diccionario de la Real Academia Española de la Lengua. XXIª Edición D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA : Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C, editors. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. Ed 7ª. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell p Walsh PC, Donker P Impotence following radical prostatectomy: Insight into etiology and prevention. J.Urol. 1982; 128: Heindenreich A, Bolla M, Joniau S, Mason MD, Matveev V, Mottet N et al. AEU Guidelines Prostate Cancer Herranz Amo F, Jara Rascón J, Cancho Gil MJ, Tabares Jiménez J, Molina Escudero R, Hernández Fernández C Efectividad en el diagnóstico de cáncer de próstata de dos esquemas de biopsia prostática transrectal ecodirigida. Estudio aleatorizado Arch. Esp. Urol. 2010; 63: Planas J, Morote J Criterios de recidiva bioquímica después de prostatectomia radical. Historia natural de la enfermedad Arch. Esp. Urol. 2012; 65: 4-11 BOE, núm. 298, de 14 de diciembre de 1999 Aguayo Canela M. Cómo hacer una regresión logística con SPSS paso a paso. (I). Docuweb Fabis. En Aguayo Canela M, Lora Mongue E, Cómo hacer una regresión logística binaria paso a paso (II): análisis multivariante. Docuweb Fabis. En Borque Fernando A, Sanz G, Esteban LM, Gil Sanz MªJ, Gil Martínez P, García de Jalón A, et al. Vigencia actual de los nomogramas en la estadificación del cáncer de próstata. Arch.Esp.Urol. 2006; 59: Green A, Osterberg C, Xylinas E, Rink M, Karakiewich P, Scherr D et al Herramientas predictoras del estadiaje del cancer de próstata, respuesta al tratamiento y resultados Arch. Esp. Urol. 2012; 65:

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