CANDESARTAN EN ICC Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital de Galdakao Fecha 25/01/06

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1 HOSPITAL DE GALDAKAO SERVICIO DE FARMACIA CANDESARTAN EN ICC Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital de Galdakao Fecha 25/01/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Candesartan cilexetilo Indicación clínica solicitada: ICC con función sistolica conservada; alternativa a IECA si intolerancia; añadido al tratamiento óptimo de la ICC (diuréticos, betabloqueantes, IECA). Autores / Revisores: Amaia Santos Ibáñez (Farmacia) Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. ILG Servicio: Cardiología. Justificación de la solicitud: Disminución de los reingresos hospitalarios por ICC; evidencia insuficiente para losartan en ICC; alternativa a IECA en caso de intolerancia; añadido al tratamiento óptimo de la ICC (diuréticos, betabloqueantes, IECA). Fecha recepción de la solicitud: 14/11/05 Petición a título: Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Candesartan cilexetilo Nombre comercial: Atacand / Parapres Laboratorio: Astra Zeneca / Almirall Grupo terapéutico. Denominación: Antagonistas de angiotensina II Código ATC: C09CA Vía de administración: Oral. Tipo de dispensación: Receta médica. Aportación reducida (cícero) Vía de registro: Reconocimiento mutuo. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Coste por unidad PVP con IVA (*) Comprimidos 4 mg 14 0,77 0,48 Comprimidos 8mg 28 0,91 0,58 Comprimidos 16 mg 28 0,99 0,63 Comprimidos 32 mg 28 1,31 0,83 Comprimidos 16/12,5 mg (Plus) 28 0,99 0,63 (*) Precio en atención primaria 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. Coste por unidad PVL con IVA 4.1 Mecanismo de acción. Antagonista de receptores de angiotensina II. Bloquea de forma competitiva los receptores AT Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 1

2 - AEMyPS: Hipertensión esencial. Insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual del 40%) como tratamiento añadido a los inhibidores de la ECA o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren. - FDA: Hipertensión. Insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólica (fracción de eyección menor o igual del 40%). 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Dosis inicial: 4 mg. Dosis máxima: 32 mg. Titulación hasta dosis máxima de 32 mg o dosis máxima tolerada doblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas. 4.4 Farmacocinética. Candesartan cilexetilo es un profármaco que a nivel de la pared intestinal se desesterifica, transformándose en Candesartan. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Nombre Losartan Candesartan Presentación Comprimidos de 12,5 mg, 50 mg, 100 mg. Plus 50/12,5 mg. Fortzaar 100/12,5 mg. Comprimidos de 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg. Plus 16/12,5 mg. Posología mg 4-32 mg Características diferenciales Indicacion autorizada en nefropatía diabética y profilaxis de accidentes cerebrovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo (además de hipertensión arterial e ICC) Unicas indicaciones autorizadas: hipertensión arterial e ICC. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Pfeffer MA. Lancet McMurray JJ. Lancet Granger CB. Lancet Yusuf S. Lancet a Resultados de los ensayos clínicos La autorización de candesartan cilexetilo en ICC con reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual del 40%) como tratamiento añadido a los IECA o cuando estos no se toleren se ha basado en los resultados del programa CHARM (Candesartan in Heart Failure Assesment of Reduction in Mortality and Morbidity). Se trata de un ensayo clínico multinacional, doble ciego, randomizado, controlado, con una media de seguimento de 37,7 meses, en el que se comparó candesartan con placebo en pacientes con ICC con clase funcional II-IV de la NYHA. Los pacientes con tratamiento inicial óptimo de ICC fueron aleatorizados a recibir placebo o candesartan. La dosis inicial de candesartan fue de 4 u 8 mg; la dosis se ajustó hasta un máximo de 32 mg o dosis máxima tolerada. La dosis media fue de 24 mg. A los 6 meses de tratamiento, el 63% de los pacientes en tratamiento con candesartan recibían la dosis máxima (32 mg). C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 2

3 El programa constaba de 3 estudios en poblaciones diferentes: CHARM-Alternative, CHARM-Added y CHARM-Preserved. El estudio CHARM-Overall resultó de la combinación de los tres anteriores. -CHARM-Alternative: Este estudio incluyó pacientes con ICC de clase II-IV (48,1% clase II y 48,4% clase III) y disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual del 40%, media del 30%) que no recibían IECA por intolerancia previa. El objetivo fue averiguar si estos pacientes podían beneficiarse del tratamiento con antagonistas de receptores de angiotensina II. La variable principal fue la variable combinada mortalidad cardiovascular más ingreso hospitalario por ICC. Esta variable fue significativamente inferior en el grupo del candesartan respecto del grupo placebo (33% vs 40%). La reducción se consiguió fundamentalmente por una disminución de la tasa de hospitalización. La reducción de la mortalidad cardiovascular no fue significativa en el análisis inicial (HR= 0,85 [0,71-1,02], p= 0,07) pero si tras ajustar por covariables (HR= 0,70 [0,60-0,81], p= 0,02). -CHARM-Added: Este estudio incluyó pacientes con ICC de clase II-IV (73% clase III) y disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual del 40%, media del 28%) que estaban recibiendo tratamiento con IECA (dosis media: enalaprilo o lisinoprilo 20 mg, ramiprilo 7 mg). La variable principal (muerte cardiovascular más ingreso hospitalario por ICC) fue significativamente menor en el grupo del candesartan (38% vs 42%, HR=0,85 [0,75-0,96], p= 0,01). En cuanto a los efectos adversos, la hiperpotasemia (potasio sérico mayor o igual de 6 meq/l) o el empeoramiento de la función renal (aumento de creatinina sérica del doble o más de la basal) fue significativamente más frecuente en el grupo del candesartan. -CHARM-Preserved: Este estudio incluyó pacientes con ICC de clase II-IV (60,7% clase II y 37,7% clase III) y función sistólica conservada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor del 40%, media del 54%). Aproximadamente el 19% de los pacientes recibían tratamiento con IECA. No se llegó a observar diferencia significativa en la variable combinada muerte cardiovascular más ingreso hospitalario por ICC (22% vs 24%, HR ajustada= 0,89 [0,74-1,0], p= 0,05). La mortalidad cardiovascular fue similar en los dos grupos (170 vs 170) pero sí se observó una reducción significativa en las admisiones hospitalarias (230 vs 279, p= 0,017). La mortalidad en el seguimiento fue inferior a la observada en los estudios CHARM- Alternative y CHARM-Added (11,2% vs 21,6% y 23,7% respectivamente). -CHARM-Overall: Este estudió combinó los resultados de los tres anteriores para estudiar el efecto del candesartan en pacientes con ICC. La variable principal en este caso fue la mortalidad total. En el análisis inicial la reducción de la mortalidad total rozó la significación estadística (23% vs 25%, HR= 0,91 [0,83-1,0], p= 0,055). Tras ajustar por covariables se alcanzó la significación estadística (HR=0,90 [0,82-0,99], p= 0,032) aunque resultó necesario tratar a 46 pacientes durante 3,1 años para evitar una muerte (NNT anual: 142). La mortalidad cardiovascular fue significativamente menor en el grupo del candesartan (18% vs 20%, HR ajustada= 0,87 [0,78-0,96], p= 0,006). La tasa de hospitalización también fue menor para el candesartan (20% vs 24%, p<0,0001). El análisis fue por intención de tratar. En cuanto a los efectos adversos, la hiperpotasemia (potasio sérico mayor o igual de 6 meq/l), el empeoramiento de la función renal (aumento de creatinina sérica del doble o más de la basal) y la hipotensión fueron significativamente más frecuentes en el grupo del candesartan. Tabla 1. Resultados CHARM-Overall: Referencia:Pfeffer MA. Lancet Variable evaluada Candesartan Placebo Hazard ratio p RRR (IC95%) N= N= HR (IC 95%) Mortalidad total 886 (23%) 945 (25%) 0,90 (0,82-0,99) 0, % (0,9-16) Mortalidad cardiovascular 691 (18,2%) 796 (20,3%) 0,87 (0,78-0,96) 0,006 11,5 (1,7-22,3) Hospitalización por ICC 757 (19,9%) 918 (24,2%) 0,77 (0,70-0,84) <0, ,5 (11,6-32,3) C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 3

4 Tabla 2. Variable compuesta (mortalidad cardiovascular + hospitalización por ICC) por grupos. Referencia:ACP J Club Estudio Candesartan Placebo Hazard ratio HR (IC 95%) p RRR (IC95%) NNT (IC95%) 3,1 años CHARM-Alternative (FEVI < 40% e 33% 40% 0,70 (0,60-0,81) 0,02 25% (15-34) 11 (8-17) intolerancia a IECA) CHARM-Added (FEVI < 40%, + IECA) 38% 42% 0,85 (0,75-0,96) 0,01 12% (3-20) 21 (12-79) CHARM-Preserved (FEVI > 40%) 22% 24% 0,86 (0,74-1,0) 0,05 12 (0-23) NS Interpretación: Uno de cada 11 pacientes con FEVI < 40% e intolerancia a IECA sobrevivirá ó se evitará una hospitalización por ICC si se les trata a los 11 pacientes con candesartan en lugar de placebo. Uno de cada 21 pacientes con FEVI < 40% y en tratamiento con IECA sobrevivirá ó se evitará una hospitalización por ICC si se les trata a los 21 pacientes con candesartan en lugar de placebo. En los pacientes con FEVI > 40% no se observa disminución significativa de mortalidad ó de los ingresos con candesartan respecto de placebo. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados -Validez interna: Asignación aleatoria : Si. Seguimiento de los pacientes. Pérdidas (abandonos y exclusiones): Si. Análisis por intención de tratar: Si. Enmascaramiento y mantenimiento del ciego: Si. Comparabilidad inicial de los grupos: Si. Comparabilidad de los grupos mantenida a lo largo de todo el seguimiento (seguimiento y tratamiento igual excepto tratamiento en estudio): Si. -Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital: En el estudio CHARM se compara candesartan con placebo. La dosis de candesartan empleada en el mismo coincide con la finalmente aprobada para la indicación ICC. La variable empleada en el CHARM-Overall fue la mortalidad total. En los estudios CHARM- Alternative, CHARM-Added y CHARM-Preserved la variable principal fue la variable combinada mortalidad cardiovascular más hospitalización por ICC. La reducción en la mortalidad total no fue significativa en el análisis inicial, siendo necesario recurrir al ajuste por covariables para alcanzar la significación. Aun así, en el análisis ajustado se obtiene un NNT de 46 en 3,1 años, es decir, es necesario tratar a 142 pacientes/año para evitar una muerte. En cuanto a la variable combinada, la reducción de la misma se alcanzó fundamentalmente gracias a una disminución de las hospitalizaciones. La reducción en la variable combinada sólo fue significativa en los pacientes con disfunción sistólica (CHARM-Alternative y Added). Los mejores resultados se obtuvieron en el CHARM- Alternative, es decir, en pacientes intolerantes a IECA. Estos suponen casi la mitad del total de pacientes con disfunción sistólica del estudio, lo que no coincide con la realidad de la práctica clínica. -Relevancia clínica de los resultados: Los resultados del CHARM-Alternative confirman los conclusiones del estudio ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) sobre la utilidad de los antagonistas de receptores de angiotensina II en pacientes con ICC con disfunción sistólica e intolerantes a IECA. En pacientes que toleran IECA, estos deben seguir siendo la terapia de elección, debido a los numerosos estudios que los avalan (CONSENSUS, SOLVD, etc.) y a que los ARA-II no han demostrado ser superiores a los IECA en el tratamiento de la ICC (ELITE II, etc.). Los resultados del CHARM-Added apoyan la utilidad de añadir un ARA-II al tratamiento habitual de la ICC, si bien en este estudio la reducción de la variable combinada fue modesta y la mortalidad total no se redujo. En el estudio RESOLVD, que comparó enalaprilo con candesartan o la combinación de ambos, se observó que la combinación fue mejor que cada C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 4

5 uno de los fármacos por separado en prevenir la progresión de la dilatación ventricular; sin embargo, la tasa de eventos clínicos (muerte u hospitalización) fue menor con enalaprilo solo que con candesartan o la combinación. En el estudio ValHeFT, la mortalidad fue mayor con la combinación valsartan-ieca que con valsartan solo. En el estudio CHARM-Added no se observó reducción en la mortalidad total; en cambio, en el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), en el que se estudió la adición de espironolactona al tratamiento con IECA y betabloquentes, se observó una reducción significativa en la mortalidad total y la reducción en la variable combinada mortalidad más hospitalización fue superior (32%). Esto sugiere que en pacientes con ICC grave puede ser preferible añadir espironolactona en lugar de un ARA-II al tratamiento. No obstante, hay que tener en cuenta que en el RALES la proporción de pacientes que recibían tanto IECA como betabloqueantes era baja. Serían necesario estudios que comparen ARA-II y espironolactona en este tipo de pacientes. Asimismo, cabe plantearse el efecto de utilizar dosis mayores de IECA en los pacientes del CHARM-Added. En cuanto al CHARM-Preserved, se observa que la utilidad de candesartan en pacientes sin disfunción sistólica es sólo marginal. Esta indicación no ha sido autorizada pero el estudio tiene el interés de ser el primer ensayo clínico randomizado en este contexto. Actualmente en la guía farmacológica del hospital de Galdakao está incluído el losartan. En el estudio ELITE I, que comparó losartan con captoprilo en pacientes con ICC de clase II-IV y con disfunción sistólica con un periodo de seguimiento de 48 semanas, la mortalidad total fue significativamente menor en el grupo del losartan. En el estudio posterior ELITE II, con mayor número de pacientes y mayor duración del seguimiento, no se observó diferencia significativa en la mortalidad total (losartan 17,7% y captoprilo 15,9%), es decir, losartan no demostró ser superior a captoprilo. Hay que tener en cuanta que en el ELITE II se compara losartan con un IECA y en cambio en el CHARM la comparación es frente a placebo, por lo cual los dos estudios no son comparables. Asimismo, hay que tener en cuenta que la dosis de losartan empleada en el ELITE II (50 mg al día) pudo ser subóptima. En cambio en el CHARM, a los 6 meses más del 60% de los pacientes recibían la dosis máxima de 32 mg. 5.4 Evaluaciones hechas por fuentes secundarias Las asociaciones americanas de cardiólogos ACC/AHA recomiendan: CLASS I : Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a given procedure/therapy is beneficial, useful, and/or effective. 5. Angiotensin II receptor blockers approved for the treatment of HF (see Table 2) are recommended in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who are ACEI intolerant (see text for information regarding patients with angioedema).. (Level of Evidence: A: Data are derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses) Nota de farmacia: en la tabla II de las directrices, los ARA-II aprobados para el fallo cardiaco por la FDA son candesartan y valsartan. En España el losartan también está aprobado para esta indicación.. CLASS IIA Class II: Conditions for which there is conflicting evidence and/or a divergence of opinion about the usefulness/ efficacy of a procedure/therapy. IIa: Weight of evidence/opinion is in favor of usefulness/efficacy. 2. Angiotensin II receptor blockers can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors. (Level of Evidence: C,: Only consensus opinion of experts, case studies, or standard of care). CLASS III Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a procedure/therapy is not useful/effective and in some cases may be harmful. 1. Routine combined use of an ACEI, ARB, and aldosterone antagonist is not recommended for patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF. (Level of Evidence: C) C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 5

6 TABLE 5. Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Beta-Blockers Commonly Used for the Treatment of Patients With HF With Low Ejection Fraction Drug Initial Daily Dose(s) Maximum Dose(s) ACE inhibitors Angiotensin receptor blockers Candesartan 4 to 8 mg once 32 mg once Losartan 25 to 50 mg once 50 to 100 mg once Valsartan 20 to 40 mg twice 160 mg twice Aldosterone antagonists Beta-blockers 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son trastornos del sistema nervioso (mareo, vértigo, cefalea), infección respiratoria y alteraciones analíticas (aumento de creatinina, urea o potasio, hiponatremia). En la fase de postcomercialización, se han notificado muy raramente otros efectos adversos, entre ellos: angioedema, alteraciones hematológicas, náuseas, aumento de enzimas hepáticas, artralgia, mialgia. En el programa CHARM (candesartan en ICC) las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron: Hipotensión. Hiperpotasemia. Insuficiencia renal. En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del fármaco candesartan en pacientes para la indicación ICC con una media de seguimiento de 37,7 (3,1 años) en el estudio controlado CHARM-Overall. Entre ellos se presentan diferencias significativas, en los casos siguientes: hiperkalemia (potasio sérico > 6 meq/l), aumento de creatinina sérica (doble o más de la basal) e hipotensión. Resultados de seguridad CHARM-Overall Variable de seguridad Candesartan evaluada en el estudio (n= 3.803) -Hiperkalemia -Aumento de creatinina sérica -Hipotensión -Angioedema 2,2% 6,2% 3,5% 0,13% Placebo (n= 3.796) 0,6% 3,0% 1,7% 0,08% RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto 1,7% (1,2%-2,2%) 3,1% (2,2%-4,1%) 1,7% (1%-2,4%) P NNH o NND (IC 95%) <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 59 (41-98) 32 (25-46) 58 (41-98) Interpretación: Uno de cada 59 pacientes tratados con candesartan sufrirá una hiperpotasemia que no habría sufrido con placebo; Uno de cada 32 tendrá un aumento de la creatinina por candesartan. Uno de cada 58 pacientes tratados con candesartan sufrirá hipotensión que no habría sufrido con placebo En cuanto al efecto sobre la seguridad de añadir candesartan a pacientes con ICC en tratamiento con IECA, se exponen en la siguiente tabla los resultados del estudio CHARM- Added. Se encuentran diferencias significativas en el caso de la hiperkalemia y aumento de creatinina sérica. Resultados de seguridad CHARM-Added. (FEVI < 40%, + IECA) Variable de seguridad Candesartan Placebo RAR (IC 95%) Diferencia evaluada en el estudio (n=1.276) (n= 1.272) Riesgo Absoluto P NNH o NND (IC 95%) C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 6

7 -Hiperkalemia -Aumento de creatinina sérica -Hipotensión 3,4% 7,8% 4,5% 0,7% 4,1% 3,1% 2,7% (1,6%-3,8%) 3,7% ( 1,9%-5,6%) <0,001 0,001 0, (26-61) 25 (18-52) En cuanto al efecto sobre la seguridad de utilizar candesartan en pacientes sin disfunción sistólica, se exponen en la siguiente tabla los resultados del estudio CHARM- Preserved. Se encuentran diferencias significativas para hiperkalemia, aumento de creatinina sérica e hipotensión. Resultados de seguridad CHARM-Preserved. (FEVI > 40%, conservada) Variable de seguridad Candesartan Placebo RAR (IC 95%) Diferencia evaluada en el estudio (n=1.514) (n= 1.509) Riesgo Absoluto -Hiperkalemia -Aumento de creatinina sérica -Hipotensión 1,5% 4,8% 2,4% 0,6% 2,4% 1,1% 0,9% (0,1%-1,6%) 2,4% (1,1%-3,7%) 1,3% (0,4%-2,3%) P NNH o NND (IC 95%) 0,029 0,0005 0, (74-717) 47(27-95) 76 (44-267) Interpretación: se producen efectos adversos serios sin tener resultados significativos en cuanto a la variable principal de eficacia (ver tabla 2), aunque hubo disminución significativa de ingresos Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones: Insuficiencia renal: Se recomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de creatinina. Experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min). Insuficiencia hepática: Dosis inicial de 2 mg en insuficiencia hepática leve a moderada. No existe experiencia en insuficiencia hepática grave. Ancianos: No es necesario ajuste de dosis. Tratamiento concomitante de la ICC con IECA: Puede aumentar el riesgo de reacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia. Hipotensión: Puede aparecer hipotensión en pacientes con insuficiencia cardíaca o pacientes hipertensos con disminución del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes que reciben altas dosis de diuréticos). Hemodiálisis. Estenosis de la arteria renal. Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva). Hiperaldosteronismo primario. Anestesia y cirugía: Puede aparecer hipotension durante la anestesia y cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. -Contraindicaciones: Hipersensibilidad a candesartan cilexetilo o cualquiera de sus excipientes. Insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Embarazo y lactancia. -Interacciones: Los compuestos que se han evaluado durantes los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalaprilo. Los estudios de interaccion disponibles no muestran que exista efecto sobre CYP2C9 ni CYP3A4. No información sobre otras isoenzimas del citocromo P450. La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros fármacos que puedan causar aumento de los niveles de potasio (como la heparina) puede dar lugar a un incremento del potasio sérico. Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitantes de litio con IECA. Un efecto similar puede producirse con antagonistas de receptores de angiotensina II. C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 7

8 C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 8

9 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. En la tabla adjunta se expone el coste del tratamiento, utilizando las dosis de mantenimiento (16-32 mg) en comparación con el ARA-II actualmente incluido en la guía farmacoterapéutica del hospital, losartan (Cozaar ). Candesartan Atacand /Parapres 16 y 32 mg Losartan Cozaar 50 mg Precio unitario (PVL+IVA) (euros) 0,63-0,83 0,58 Posología mg mg Coste día (euros) 0,63-0,83 0,58-1,16 Coste tratamiento/año (euros) 229,65-302,95 211,7-423,4 Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia +17,95 a -120,45 Para el Cozaar actualmente no se dispone en el centro de comprimidos de 100 mg por lo que, en caso de precisarse esa dosis, en el hospital se utilizan dos comprimidos de 50 mg. Esto supone un mayor coste que un comprimidos de 16 ó 32 mg de Atacand /Parapres. Teniendo en cuenta que a los 6 meses de tratamiento la mayoría de pacientes requieren la dosis máxima, el paso de Cozaar 100 mg a Atacand /Parapres 32 mg supondría un ahorro de 120,45 euros/paciente/año. En cambio el paso de Cozaar 50 mg a Atacand /Parapres 16 mg supondría un coste algo mayor (17,95 euros/paciente/año). En cuanto a las dosis de inicio, la sustitución de Cozaar 25 mg por Atacand /Parapres 4 u 8 mg apenas supondría ahorro (0,12-0,02 euros/paciente/dia) Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente NNT (1 año) Impacto económico anual 267* +17,95 a -120, ,15 1,9 *Pacientes del servicio de Cardiología en tratamiento con losartan (media años ) Unidades de eficacia anuales (candesartan frente a placebo) Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados en nuestro hospital un total de 267 pacientes con el nuevo fármaco. Teniendo en cuenta datos de nuestro centro, el 42% de los pacientes de cardiología tratados con Cozaar reciben dosis de 100 mg. Si estos pacientes pasasen a recibir Atacand /Parapres 32 mg, esto supondría un ahorro de ,4 euros/año. Si el resto pasasen a recibir Atacand /Parapres 16 mg, esto supondría un coste adicional de 2.782,25 euros/año. Teniendo en cuenta ambas cosas, se podría esperar un ahorro de ,15 euros/año, aunque esto depende de las dosis que se utilicen. No podemos decir que el candesartan sea mejor que el losartan porque no hay estudios comparativos entre ellos. Asumiendo igualdad de eficacia, el número estimado de muertes por cualquier causa evitadas durante el periodo de un año será de 2 (NNT=1,9), tanto si se usa losartan como si se usa candesartan. El número de muertes cardiovasculares u hospitalizaciones evitadas durante un año sería de aproximadamente 4. La adición de candesartan al tratamiento de la ICC en pacientes que ya reciben IECA supondría un coste adicional de 302,95 euros/paciente/año, teniendo en cuenta que a los 6 meses más del 60% de los pacientes reciben la dosis de 32 mg. Si se excluyeran los pacientes sin disfunción sistólica, indicación que no ha sido autorizada por la AEMyPS, el NNT anual para evitar una muerte cardiovascular y/o hospitalización sería de aproximadamente 34 en pacientes intolerantes a IECA y 65 en pacientes con tratamiento combinado, sin modificación de la mortalidad global. C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 9

10 7.3-Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. Atacand /Parapres (candesartan) 16 y 32 mg Cozaar (losartan) 50 mg y 100 mg Precio unitario (PVP+IVA) (euros) 0,99-1,31 0,91-1,8 Posología mg mg Coste día (euros) 0,99-1,31 0,91-1,8 Coste tratamiento/año (euros) 361,35-478,15 332, Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia +29,2 a -178,85 Teniendo en cuenta que a los 6 meses de tratamiento la mayoría de pacientes requieren la dosis máxima, el paso de Cozaar 100 mg a Atacand /Parapres 32 mg supondría un ahorro de 178,85 euros/paciente/año. En cambio el paso de Cozaar 50 mg a Atacand /Parapres 16 mg supondría un coste algo mayor (29,25 euros/paciente/año). En cuanto a las dosis de inicio, la sustitución de Cozaar 25 mg por Atacand /Parapres 4 u 8 mg apenas supondría ahorro (0,13-0,27 euros/paciente/dia). 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Según los resultados del estudio CHARM-Overall, candesartan ha demostrado reducir la mortalidad total en paciente con ICC. Sin embargo, esta reducción es modesta, siendo necesario tratar a 142 pacientes durante un año para evitar una muerte. El mayor beneficio parece encontrarse en una disminución de los ingresos hospitalarios por ICC, siendo necesario tratar a 71 pacientes durante un año para evitar un ingreso por ICC. El beneficio se ha observado en pacientes con disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo <= 40%) y fundamentalmente en pacientes intolerantes a IECA. Como terapia añadida en pacientes que ya reciben IECA, la reducción de la variable combinada muerte más hospitalización es moderada, con aumento de los efectos adversos observados y del coste del tratamiento y sin reducción de la mortalidad total. Para las indicaciones solicitadas: ICC con función sistólica conservada: Candesartan ha demostrado un beneficio marginal en este contexto, sin reducir la mortalidad total ni la variable combinada. Esta indicación no ha sido autorizada por la AEMyPS por lo que se considera que candesartan no debe incluirse en la guía farmacoterapéutica para esta indicación. Alternativa a IECA si intolerancia: Es en este contexto donde candesartan ha demostrado mayor beneficio. Se considera que para esta indicación podría utilizarse el losartan, que ya está incluído en la guía y cubre un mayor número de indicaciones y dado que no existen evidencias que apoyen la superioridad clínica de candesartan sobre losartan en ICC con disfunción sistólica. No obstante, la inclusión de candesartan podría suponer un menor coste. Añadido al tratamiento óptimo de la ICC (diuréticos, betabloqueantes, IECA): En el CHARM-Added candesartan redujo de forma moderada la variable combinada, sin reducción de la mortalidad total. Otros estudios (RESOLVD, ValHeFT), sin embargo han demostrado mayor mortalidad ó ingresos hospitalarios con la combinación, por lo que los resultados en este contexto son contradictorios. La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: ICC sin disfunción sistólica: A-2 (No se incluye en la GFT por solicitarse para una indicación no aprobada) Alternativa a IECA o como terapia añadida: B-1 (insuficiente evidencia de mejor relación eficacia/seguridad respecto a losartan) o D (incluir con recomendaciones específicas). C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 10

11 Es decir, no incluir candesartan o incluirlo como uso restringido en ICC con disfunción sistólica, con los siguientes criterios de uso: Pacientes intolerantes a IECA. Terapia de combinación con IECA a dosis óptima tras una valoración pormenorizada, según el estado clínico y medicación concomitante, dada la existencia de datos conflictivos sobre la seguridad. El manejo de pacientes con ICC sistólica debería optimizarse con fármacos como IECA, betabloqueantes, diuréticos y antagonistas de aldosterona. Sería necesario mantener en la guía el losartan, ya que está autorizado para indicaciones no cubiertas por candesartan. Se deben valorar las ventajas económicas que puede suponer la introducción de candesartan frente a mantener un único ARA-II (losartan) en la guía farmacoterapéutica. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Se aprueba sólo en pacientes con ICC con disfunción sistólica (por el número importante de reingresos que tienen estos paciente 3-4 al año ) y para pacientes con intolerancia a IECAS. 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. En ICC con disfunción sistólica (por el número importante de reingresos que tienen estos paciente 3-4 al año ) y si intolerancia a IECAS. 8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. El solicitante sugiere la exclusión del losartan. Losartan permite cubrir un mayor número de indicaciones que candesartan: hipertensión arterial, ICC, nefropatía diabética y profilaxis de accidentes cerebrovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo. La sustitución de losartan por candesartan no permitiría cubrir las dos últimas indicaciones citadas. 8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico). En el momento actual, los ARA-II no incluidos en la guía farmacoterapéutica se sustituyen por losartan. Candesartan no podría sustituir a losartan en las indicaciones de nefropatía diabética y profilaxis de accidentes cerebrovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo. Lo mismo ocurriría con el irbesartan, que tiene autorizada la indicación de nefropatía diabética. En la tabla adjunta se exponen las indicaciones autorizadas de los ARA-II comercializados en España: Fármaco HTA ICC Nefropatía diabética Profilaxis de ACV (HTA +hipertrofia ventricular izquierda Candesartan X X Eprosartan X Irbesartan X X Losartan X X X X Olmesartan X Tel misartan X Valsartan X X C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 11

12 9.- BIBLIOGRAFÍA. - Ficha técnica atacand ó parapres. - Climent E, Ordovás JP. CANDESARTAN. Informe para la CFT del Hospital General Universitario de Alicante. Julio Varela Aguilar JM, Molina López T. CANDESARTAN. Informe para la CFT del Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. Noviembre ) Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson E, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall program. Lancet 2003; 362: ) Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson E, Olofsson B, Ostergren J, Pfeffer MA, Swedberg K. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: ) McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger C, Held P, Michelson E, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: ) Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger B, Held P, McMurray JJ, Michelson E, Olofsson B, Ostergren J. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003; 362: ) McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, Avezum A, Burns RJ, Probstfield J, Tsuyuki RT et al. Comparison of candesartan, enalapril and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation 1999; 100: ) Cohn J, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic Heart failure. N Engl J Med 2001; 345 (23): ) Pfeffer MA, McMurray JJ, Velázquez EJ, Rouleau J, Kober L, Maggioni A, Solomon S et al. Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by Heart failure, left ventricular disfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349 (20): ) Pitt B, Segal R, Martínez F, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I, Deedwania P et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: ) Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martínez F, Dickstein K, Camm AJ, Konstam MA, R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: 01//02/06 Fecha de notificación: 06/ 02/06 Decisión adoptada por la CFyT. Aprobado Se aprueba sólo en pacientes con ICC con disfunción sistólica (por el número importante de reingresos que tienen estos paciente 3-4 al año ) y para pacientes con intolerancia a IECAS. C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 12

13 DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES / REVISORES DE LA EVALUACIÓN Los autores/revisores de este informe, Amaia Santos Ibáñez declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: Amaia Santos Ibáñez, 15/1/06. Firmado. ANEXO. APARTADO 5.2.b del informe Referencia del ensayo evaluado: a) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b Tabla 1 PUNTUACIÓN ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1 TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 b) Análisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 2 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR Considera adecuado el comparador? Es el SI tratamiento control adecuado en nuestro medio? Son importantes clínicamente los resultados? SI En pacientes con disfunción sistólica y como alternativa en intolerantes a IECA. Considera adecuada la variable de medida utilizada? Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? SI SI Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI SI Mayor proporción de intolerantes a IECA que en la práctica clinica. C:\Hospital Galdakao\INFORME CANDESARTAN_atacand_parapres.doc 13