Comisión de Farmacia y Terapéutica INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS

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1 Comisión de Farmacia y Terapéutica INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO (1) Principio activo: eplerenona Nombre de la especialidad: ipra, elecor Forma farmacéutica: comprimidos con cubierta pelicular. Presentaciones: 25 y 50 mg. Indicación para la que se solicita: tratamiento de pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo, FEVI 4) y signos clínicos de iuficiencia cardiaca (IC) después de un infarto reciente. Servicio Solicitante (facultativo): Servicio de Cardiología (Dr. Vicente Barriales). Fecha de elaboración del informe: 25/03/ INDICACIONES AUTORIZADAS (1) Está indicado añadido a la terapia estándar incluyendo beta-bloqueantes, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI 4) y signos clínicos de IC después de un infarto reciente. 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA (1) Grupo farmacoterapéutico C03DA: Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes, comparada con su afinidad por los receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores androgénicos y de progesterona. Eplerenona impide la unión de aldosterona, hormona clave en el sistema renina-angioteina aldosterona (SRAA), que está involucrada en la regulación de la teión arterial y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular. Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina plasmática y la aldosterona sérica, debido a la inhibición de la regulación mediante retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. En cuanto a la farmacocinética, se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de aproximadamente dos horas. Tanto las concentraciones plasmáticas máximas, como el área bajo la curva son proporcionales a la dosis, para dosis de 10 a 100 mg. Se alcanza el estado estacionario en dos días. La absorción no se ve afectada por alimentos. La unión a proteínas plasmáticas está en torno a un 5. El volumen aparente de distribución es 50(±7 L). 1

2 El metabolismo está mediado fundamentalmente por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos en el plasma. Se recuperó menos de un 5% de la dosis de eplerenona como fármaco inalterado en orina y heces. Después de una única dosis oral de fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis se excretó en heces y aproximadamente un 67% se excreto en orina. La semivida de eliminación de eplerenona es de 3 a 5 horas. El aclaramiento plasmático aparente 10 L/h. 4. POSOLOGIA (1) La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día e incrementarse hasta la dosis óptima de 50 mg al día preferiblemente en cuatro semanas, teniendo presente el nivel de potasio sérico. No debe iniciarse el tratamiento en aquellos pacientes con niveles de potasio >5 mmol/l. Deben conocerse los niveles de potasio antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, en la primera semana y al mes de itaurarse la terapia con el fármaco. También se han de programar controles periódicos de potasio según necesidades. 5. EFICACIA CLÍNICA Eayo clínico pivotal EPHESUS (2) : Diseño: multicéntrico internacional aleatorizado, doble ciego frente a placebo. Población: Criterios de inclusión: infarto agudo de miocardio (IAM) 3-14 días previo y FEVI 4. Criterios de exclusión: uso de diuréticos ahorradores de potasio, creatinina sérica >0.5 mg/dl (220 mmol/l) y K sérico>5.0 mmol/l. Variable evaluada en el Eplerenona estudio N=3319 Resultados principales: -Muerte por cualquier 107 (3.2%) -Muerte por s 287 (8%) cardiovasculares u hospitalización por RESULTADOS A LOS 30 DÍAS (3) Placebo N= (4.6%) 329 (9.9%) RAR (IC 95%) p NNT 1.4% (05 a 2.3) 1.9% (0.5 a 3.3) (44-201) 54 (31-201) 2

3 RESULTADOS A LOS 16 MESES Variable evaluada en el Eplerenona 25 mg Placebo estudio N=3319 N=3313 Resultados principales: -Muerte por cualquier 478 (14.4%) 554 (16.7%) -Muerte por s 885 (3) 993 (3) cardiovasculares u hospitalización por Resultados secundarios de interés: -Muerte por cualquier 1730 (52.1%) 1829 (55.2%) u hospitalización -Muerte por s 407 (12.3%) 483 (14.6%) cardiovasculares -Hospitalización por 606 (18.3%) 649 (19.6%) Resultados por subgrupos (Informe CEDER de la FDA) (4) Mortalidad todas las s EDAD -Edad<75 años -Edad 75 años OTROS -Pacientes no hiperteos -pacientes diabéticos sin IC (25 d) -Pacientes con I renal (Clcr>30) 277/2390 (11.6%) 121/451 (26.8%) 14% 16% 42% 42% (*) IC 95% y el NNT aparecen en la tabla sólo si p< /2236 (14.1%) 137/523 (26.3%) 14% 15% RAR (IC 95%)* p NNT* 2.3% (0.6 a 4.1) 3.3% (1.1 a 5.5) 3.1% (0.7 a 5.5) 2.3% (0.7 a 4.0) 1.3% (-0.6 a 3.2) 3.2% (0.6 a 4.6) 0.4% (-6 a 5.1) -1% s? 44 (25-167) 31 (19-91) 33 (19-143) 44 (26-143) 41 (3-167) 6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES (1)-(3) Reacciones adversas Las reacciones adversas descritas a continuación proceden de los eayos clínicos realizados. Frecuentes (>1/100 y <1/10): hipercalcemia, mareos, cefaleas, hipoteión, diarrea, náuseas, función renal anormal. Poco frecuentes (>1/1000 y <1/100): eosinofilia, iomnio, fibrilación auricular, iuficiencia cardiaca izquierda, infarto de miocardio, hipoteión postural, trombosis arterial de miembros inferiores, prurito, aumento sudoración, astenia, malestar, flatulencia, náuseas. 3

4 Variable evaluada en el estudio Eplerenona N=3307 EFECTOS ADVERSOS (2) Placebo N=3301 RAR (IC 95%)* p NNH O NND -Hiperpotasemia grave 180/235 (5.5%) ( 6 mmol/l) -Hipopotasemia grave 273/531 (8.4%) ( 3.5 mmol/l) -Alteración gastrointestinal 659 (19.9%) -Alteración metabólica o nutricional Hiperpotasemia Hipoglucemia Hipopotasemia Hiperuricemia -Alteración en hombres Ginecomastia Impotencia -Alteración en mujeres Dolor mamario 568 (17.2%) 113 (3.4%) 20 (0.6%) 15 (0.5%) 87 (2.6%) 59 (2.5%) 12 (0.5%) 21 (0.9%) 17 (1.8%) 1 (0.1%) 126/33237 (3.9%) 424/3237 (13.1%) 583 (17.7%) 635 (19.2%) 66 (2%) 35 (1.1%) 49 (1.5%) 111 (3.4%) 65 (2.8%) 14 (0.6%) 20 (0.9%) 17 (1.7%) 3 (0.3%) 1.6% (0.6 a 2.7) -4.7% (-3.2 a-6.2) 2.3% (0.4 a 4.1) -2.1% (0.2 a 3.9) 1.4% (0.6 a 2.2) -0.5% (0.1 a 1) -1% (0.6 a 1.5%) -0.8% -0.3% -0.1% 0.1% -0.2% < < < (38-167) -22 (-17 a (25-250) 49 (26-500) -71(-46 a -167) 194(100a >1000) 98 (67-167) No applicable (+) RAR y NNT con IC 95 % aparece en la tabla sólo si p<0.05 Interacciones Inhibidores potentes (itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir) y leves o moderados (amiodarona, verapamilo, diltiazem, fluconazol) de CYP3A4 producen interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos de orden ascendente del área bajo la curva de 441% y %, respectivamente. Digoxina y warfarina se deben manejar con precaución cuando estos fármacos se dosifican cerca del límite superior del rango terapéutico. 7. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN R: Dispeación con receta médica 8. COSTE Coste tratamiento/día y coste de tratamiento completo(euros) en comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales queda reflejada en la siguiente tabla. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativas Medicamento A Eplerenona 50 mg PVP+IVA unitario (Euros) Coste meual (Euros) Coste anual(euros) Coste incremental respecto al de referencia Meual (Euros) Anual (Euros) Medicamento B Espironolactona 25 mg EFG Terapia de referencia Terapia de referencia 4

5 9. VALORACIÓN La eplerenona ha demostrado una disminución de la mortalidad en pacientes postinfartados con disfunción ventricular izquierda e IC, al asociarlo al tratamiento estándar con IECA o ARA II. Es un fármaco con un margen terapéutico estrecho debido a los efectos adversos muy graves y al gran número de fármacos con los que interacciona, al igual que le sucede a la espironolactona. Por ello, hay que monitorizar muy estrechamente ( función renal y niveles de potasio) a los pacientes con esta medicación y tenerlo en cuenta a la hora de itaurar cualquier nuevo tratamiento. A continuación, se presentan los datos correspondientes a la comparación indirecta de eplerenona y espironolactona, para ello se ha utilizado el estudio RALES (5) (espironolactona) y el estudio EPHESUS (eplerenona). Características de los pacientes del estudio Características basales Estudio RALES Estudio EPHESUS de los pacientes Espironolactona Eplerenona Iuficiencia cardiaca Infarto de miocardio reciente crónica grave NYHA I NYHA II % 29.1% 52% NYHA III 69-72% 16.5% NYHA IV 27-31% 1.5% FEVI* (25±7)% (33±6)% CRITERIO FEVI 35% 4 *8% de diferencia entre la media de FEVI de EPHESUS y RALES El RALES exige como criterio de inclusión una puntuación en la escala NYHA de II-IV. En el EPHESUS encontramos clases I-IV. En en el RALES se incluyeron pacientes con IC severa por IAM, ya que más del 5 de los pacientes del RALES tienen IC por s isquémicas. Entre los criterios de exclusión está la angina inestable, pero no angina estable ni infarto, por tanto buena parte de los pacientes del RALES tendrían IC severa por infarto. RESULTADOS DE EFICACIA EPHESUS Grupo tratado con Grupo placebo Riesgo absoluto p NNT Variable evaluada en el eplerenona N=3313 de riesgo (RAR) estudio resultados a los 16 N=3319 o diferencia meses absoluta de riesgo -Muerte por cualquier 14.4%( )% 16.7%( )% 2.3%( )% (25-167) -Muerte por s 12.6%( )% 14.6%( )% 2.3%(0.7-4)% (26-143) cardiovasculares -Hospitalización por 18.3%( )% 19.6%( )% 1.3%( )% RALES Grupo tratado con Grupo placebo Riesgo absoluto p NNT Variable evaluada en el espironolactona N=841 de riesgo (RAR) estudio resultados a los 16 N=822 o diferencia meses absoluta de riesgo IC 95% -Muerte por cualquier 34.5%( )% 45.9%( )% 11.3%(6.4-16)% s 9(7-15) 5

6 -Muerte por s cardiovasculares -Hospitaluización por 29.9%( )% 38.9%( )% 6%( )% s 12(8-23) 45.9%( )% 53.5( %) 7.4%( )% s 14(9-39) Los grupos placebo de ambos estudios tienen una mortalidad muy diferentes y sus intervalos de confianza (95%) no se solapan, por tanto las poblaciones estudiadas en ambos grupos no son equivalentes. En el estudio RALES, los pacientes serían más graves, y el efecto de la espironolactona medido en forma de RAR y NNT es muy superior al efecto de la eplerenona en el EPHESUS. En cuanto al perfil de seguridad se observa más riesgo de hipercalcemia grave con eplerenona, lo que obliga a un seguimiento estricto. El riesgo de ginecomastia a largo plazo es mayor con espironolactona. Si observamos los subrupos dentro de la mortalidad global, tenemos: Son dudosos los beneficios de eplerenona en mujeres, pacientes sin hiperteión previa o con presión de pulso <45 mmhg. En pacientes con IAM+IC y FEVI 35-4 la administración de eplerenona no ha mostrado una reducción del riesgo apreciable. En éstos es fundamental optimizar la terapia de la cardiopatía isquémica (betabloquente+ieca o ARA II+antiagregante+estatina si procede). Los pacientes con IAM+ IC y FEVI<35%, que presentan buen estado funcional (NYA I-III) podrían beneficiarse del tratamiento con eplerenona, asegurándose previamente de que reciben una terapia optimizada de la cardiopatía isquémica (beta bloqueante, IECA o ARA II, antiagregante y estatina si precisa) y controlando niveles de potasio. En base a todo esto eplerenona puede tener un papel si se restringiera al tratamiento de pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI 35%) y signos clínicos de IC clase NYHA I-II, después de un infarto de miocardio reciente La inclusión de eplerenona para su uso en el Hospital sería irrelevante en relación con el gasto global, pero podría tener una repercusión muy importante en Atención Primaria, por lo que se ha de evitar su uso indiscriminado en lugar de espironolactona. 10. BIBLIOGRAFÍA (1) Ficha técnica Ipra. Pfizer. (2) Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martínez F, Roniker B et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Engl J Med Apr 3; 348(14): (3) Pitt B. Sudden death in patients with myocardial infarction. N Engl J Med Sep 22;353(12):1294-7; author reply (4) Informe CEDER de la FDA. (5) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A,Perez A et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med Sep 2;341(10):