RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: ior EPONOVA 2000 ior EPONOVA 4000 ior EPONOVA (Eritropoyetina humana recombinante tipo alfa) Forma Farmacéutica: Solución para inyección SC o IV. Fortaleza: 2000 UI; 4000 UI; UI. Presentación: Estuche con 10 bulbos de 1 ml (2000 UI, 4000 UI ó UI). Titular del Registro Sanitario, país: Centro de Inmunología Molecular, Cuba. Fabricante, País: Centro de Inmunología Molecular (CIM), Cuba. Planta 1 Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA). Planta 3 Formulación, llenado, envase. Número de Registro Sanitario: B10104B03; B10103B03; B10105B03. Fecha de Inscripción: 15 de Junio de Composición: Cada vial contiene: Eritropoyetina humana recombinante tipo alfa 2000 UI, 4000 UI ó UI Alanina Glicina Ácido glutámico Fosfato de sodio dibásico Cloruro de sodio Polisorbato 20 Agua para inyección Plazo de validez: 24 meses. Condiciones de almacenamiento: Almacenar entre 2 y 8 C, protegido de la luz. No congelar, ni agitar. Indicaciones terapéuticas: La Eritropoyetina no tiene como indicación fundamental resolver los casos de anemias severas que requieren corrección inmediata, este producto sustituye la necesidad del tratamiento con transfusión pero no la transfusión de emergencia en cualquiera que sea el caso. Tampoco tiene como indicación la de rectificar la anemia en este grupo particular de pacientes cuando el factor desencadenante de la anemia es debido a otro factor que no sea este tipo de tratamiento, tales como deficiencia de hierro y folatos, hemólisis o sangramientos de otra etiología.

2 Tratamiento de la anemia renal crónica. La Eritropoyetina alfa está indicada en el tratamiento de la anemia asociada con la insuficiencia renal crónica, incluyendo los pacientes en diálisis y además pacientes que no se encuentran en diálisis, para elevar o mantener el nivel de eritrocitos en sangre que se manifiesta o expresa por el nivel de hematocrito o de hemoglobina, y por lo tanto reducir el número de transfusiones necesarias en estos pacientes. La Eritropoyetina no tiene como indicación fundamental resolver los casos de anemias severas que requieren corrección inmediata, este producto sustituye la necesidad del tratamiento con transfusión pero no la transfusión de emergencia en cualquiera que sea el caso. Previo al tratamiento, el paciente debe ser evaluado en relación a su reserva de hierro, esto incluye saturación de transferrina, que debe estar al menos en un 20 % y ferritina, que debe ser de 100 ng/ml. La presión arterial debe controlarse adecuadamente y debe ser monitoreada cuidadosamente durante el tratamiento. Pacientes anémicos que no se encuentren en tratamiento dialítico deben poseer como cifra de hematocrito por debajo de un 30 % para iniciar el tratamiento. Tratamiento de la anemia de pacientes con SIDA en régimen terapéutico con Zidovudina. Indicada en este grupo de pacientes para elevar o mantener el nivel de eritrocitos en sangre que se manifiesta o expresa por el nivel de hematocrito o de hemoglobina, y por lo tanto reducir el número de transfusiones necesarias en estos pacientes. Tratamiento de pacientes oncológicos con tratamiento de Quimioterapia. Indicada en el grupo de pacientes oncológicos, cuya localización que no sea de origen mieloide, y cuya anemia se deba directamente a la administración de tratamiento de quimioterapia con un mínimo de 2 meses. Su objetivo es elevar o mantener el nivel de eritrocitos en sangre que se manifiesta o expresa por el nivel de hematocrito o de hemoglobina, y por lo tanto reducir el número de transfusiones necesarias en estos pacientes. Contraindicaciones: Pacientes que padecen de hipertensión no controlada. Pacientes que presenten hipersensibilidad a productos derivados de células superiores. Embarazo y lactancia. Leucemia eritroide. Precauciones: General. La administración parenteral de cualquier producto biológico debe ser cuidadosa y tomadas las precauciones debidas en caso de alergia o de reacción inesperada. Antes y durante el tratamiento con ior EPONOVA debe evaluarse el estado del hierro corporal. Todos los pacientes requerirán suplemento de hierro para una eritropoyesis efectiva. Pacientes con enfermedad renal crónica. Hipertensión. En los pacientes con enfermedad renal es muy importante el control de la tensión arterial. Es recomendable que la dosis de ior EPONOVA se disminuya si el nivel de incremento de hematocrito excede en 4 puntos ó 1 g/dl en cualquier período de 2 semanas, por

3 la posible asociación del incremento excesivo del hematocrito con la exacerbación de la hipertensión. (Ver Reacciones adversas). Convulsiones. Se recomienda que se disminuya la dosis de ior EPONOVA si el hematocrito ha incrementado en 4 puntos ó 0.1 g/dl de hemoglobina en un período cualquiera de 2 semanas (Ver Reacciones adversas). Eventos trombóticos. Durante la hemodiálisis, los pacientes en tratamiento con ior EPONOVA pueden requerir un incremento de anticoagulantes para prevención del sistema de coagulación del riñón artificial (ver Reacciones adversas). Pacientes con SIDA en régimen terapéutico con Zidovudina y pacientes con cáncer. En este grupo de pacientes el tratamiento con ior EPONOVA no ha sido vinculado con exacerbación de hipertensión, convulsiones ni eventos trombóticos. Advertencias especiales y precauciones de uso: No administrar por infusión intravenosa o conjuntamente con otras soluciones de medicamentos. Efectos indeseables: Pacientes con insuficiencia renal crónica. ior EPONOVA es bien tolerada, los eventos adversos reportados son frecuentemente secuela de la enfermedad de base y no necesariamente atribuibles al tratamiento con ior EPONOVA. Los efectos secundarios más importantes desde el punto de vista clínico en los pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben tratamiento con eritropoyetina humana recombinante son la hipertensión, convulsiones, trombosis de accesos vasculares, cefalea, taquicardia, náuseas, vómitos e hiperpotasemia. Hipertensión: Ha sido reportada frecuentemente en los diferentes ensayos clínicos, durante los primeros 90 días del tratamiento. En los resultados de un ensayo clínico con ior EPONOVA, se observó una tendencia a que ocurriera la hipertensión arterial en aquellos pacientes que incrementaban rápidamente su hematocrito en más de 4 puntos, con una incidencia de 5 % en los pacientes tratados. Sin embargo, en ensayos a doble ciegas, se encontraron resultados semejantes entre los dos grupos estudiados, el control y el tratado con eritropoyetina. Convulsiones: La incidencia de crisis convulsivas es aproximadamente de 2,5 % en pacientes en diálisis tratados con eritropoyetina, Aunque esta cifra es realmente baja parece haber una tendencia a que se incremente el riesgo de convulsiones en los primeros 90 días del tratamiento. Eventos trombóticos: Durante la hemodiálisis, los pacientes en tratamiento con ior EPONOVA pueden requerir un incremento de anticoagulantes para la prevención del sistema de coagulación de riñón artificial. No se ha relacionado estadísticamente el incremento del hematocrito y la incidencia de eventos trombóticos (incluyendo trombosis de acceso vascular). En los ensayos clínicos la incidencia anual de trombo de acceso vascular ha sido de 0.25 por paciente/ año, incidencia que no es mayor que en los pacientes no tratados que se someten a tratamiento dialítico. Se han reportado, muy raramente, eventos serios de tromboembolismo, incluyendo tromboflebitis migratoria, trombosis microvascular embolo pulmonar y trombosis de la arteria de la retina. En general la frecuencia ha sido de eventos por pacientes/año. Reacciones Alérgicas: No se han reportado reacciones alérgicas ni anafilácticas durante la administración de ior EPONOVA.

4 Pacientes con SIDA en tratamiento con Zidovudina. Los eventos adversos, reportados en ensayos clínicos con eritropoyetina, en pacientes con SIDA tratados con Zidovudina, estuvieron relacionados con la progresión de la enfermedad. Se ha registrado una incidencia de eventos adversos superior o igual a 10 % y no hubo diferencia significativa entre los grupos de pacientes tratados con eritropoyetina y los tratados con placebo. Los eventos que han sido registrados son: fiebre, cefalea, tos, diarrea, rash, congestión respiratoria, náuseas, disnea, astenia y mareos. El tratamiento con eritropoyetina no ha sido asociado con incremento de la incidencia de infecciones oportunistas ni mortalidad. La incidencia de convulsiones en este grupo de pacientes se relaciona con patologías subyacentes como meningitis o neoplasias cerebrales y no con el tratamiento con eritropoyetina. Pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia. Los efectos adversos reportados en pacientes con cáncer, tratados con eritropoyetina, se corresponden con el estado de la patología de base. Los eventos reportados en este grupo de pacientes son: fiebre, diarreas, vómitos, edema, astenia, fatiga, disnea, parestesias, infecciones del tracto respiratorio superior y mareos. La incidencia reportada es superior al 10 % y, aunque se observan algunas diferencias significativas entre los grupos tratados y los controles, se considera que el perfil de seguridad del producto es consistente con el proceso de una enfermedad neoplásica avanzada. Posología y modo de administración: Pacientes con insuficiencia renal crónica. Dosis de inicio Vía endovenosa: 50 UI/kg tres veces por semana. Vía subcutánea: 20 UI/kg tres veces por semana. Estas dosis han demostrado ser efectivas y seguras para incrementar los niveles de hematocrito y eliminar la dependencia y necesidad de transfusiones. La dosis de la Eritropoyetina debe ser disminuida cuando el nivel de hematocrito alcanza el 36 % ó 12 g/dl de hemoglobina. La Eritropoyetina puede ser administrada por vía intravenosa o subcutánea. La administración puede ser independiente de la diálisis, o puede ser administrada en la vena, al final del procedimiento de diálisis. Ajuste de dosis A continuación del tratamiento con la Eritropoyetina se debe esperar un periodo de tiempo de 2 a 6 semanas para que los células progenitoras eritroides maduren y sean liberadas a la circulación y que se produzca finalmente la elevación de los niveles de hematocrito. El ajuste no debe realizarse por más de una vez en un mes, si no es clínicamente imprescindible. Si el nivel de hematocrito se eleva alcanzando 36 % o 12 g/dl de hemoglobina, la dosis se debe reducir para mantenerse en ese rango, si no se logra mantener se recomienda suspender el tratamiento hasta que se disminuya el hematocrito a esa cifra. Si el nivel de hematocrito se incrementa en cualquier periodo de dos semanas de tiempo en más de 4 puntos o 1g/dL de hemoglobina se debe disminuir la dosis después de esta reducción se deben monitorear los niveles de hematocrito dos veces por semana durante 2 a 6 semanas y después aplicar la dosis de mantenimiento.

5 Si el nivel de hematocrito no se incrementa en 5/6 puntos en el periodo de 8 semanas, la dosis debe ser incrementada y evaluada de nuevo pasadas 2 4 semanas, y de nuevo se puede volver a incrementar pasados intervalos de 4 6 semanas. Dosis de mantenimiento Aunque la dosis de mantenimiento se debe individualizar un promedio de dosis de mantenimiento puede ser de 60 UI/kg, para pacientes en diálisis tres veces por semana. Respuesta disminuida o retardada. Cerca del 95 % de los pacientes con insuficiencia renal crónica que han sido tratados con Eritropoyetina han respondido al tratamiento. Si se encuentra algún paciente que no responde se debe analizar el nivel de reserva de hierro o debe analizarse otra posible etiología de la anemia. Pacientes con SIDA en tratamiento con Zidovudina. Se recomienda evaluar previamente nivel de Eritropoyetina endógena porque está descrito que si tiene niveles endógenos de Eritropoyetina mayor de 500 mu/ml no responde al tratamiento. Dosis de inicio 100 UI/kg, tres veces por semana durante 8 semanas, si nivel de Eritropoyetina endógena es menor que 500 mu/ml y el de Zidovudina menor que 4200 mg semana. Incremento de dosis Si la repuesta no es satisfactoria en reducir transfusiones o elevar hematocrito en 8 semanas la dosis se puede incrementa en 50 o 100 UI tres veces por semana, y la repuesta evaluarla en 4 8 semanas. Si es necesario de nuevo incrementar de UI sólo hasta 300 UI/kg, dosis más altas no son recomendables. Dosis de mantenimiento Después de alcanzar el nivel requerido se debe mantener de acuerdo a los factores del tratamiento con Zidovudina y las infecciones intercurrentes. Tratamiento en pacientes con cáncer en régimen de quimioterapia. Se recomienda evaluar previamente el nivel de Eritropoyetina endógena, porque está descrito que para niveles endógenos de Eritropoyetina mayor de 200 mu/ml no responde al tratamiento. Dosis de inicio La dosis recomendada es de 150 UI/kg tres veces por semana vía subcutánea ó UI semanales vía subcutánea. Incremento de dosis Si la repuesta no es satisfactoria en reducir transfusiones o elevar hematocrito en 8 semanas la dosis se puede incrementa en 50 o 100 UI tres veces por semana, y la respuesta evaluarla en 4 8 semanas. Si es necesario de nuevo incrementar de 50 a 100 UI sólo hasta 300 UI/kg, dosis más altas no son recomendables. En general Si la hemoglobina excede los 12 g/dl, la dosificación debe ser interrumpida hasta alcanzar una concentración de hemoglobina de 12 g/dl. Al restituirse el tratamiento la dosis debe reducirse en un 25 % y subsiguientemente ajustada para mantener este nivel de hemoglobina.

6 Cuando el tratamiento es suspendido la concentración de hemoglobina desciende alrededor de 0.5 g/dl por semana. Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción: No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con ior EPONOVA altere el metabolismo de otras drogas. Sin embargo, el hecho de que la ciclosporina se una a los glóbulos rojos representa un potencial de interacción de droga. Si la eritropoyetina es administrada concominantemente con ciclosporina, los niveles sanguíneos de ciclosporina deben ser vigilados y la dosis de ciclosporina debe ser adecuada en relación con el incremento del hematocrito. Uso en embarazo y lactancia: ior EPONOVA debe ser administrada durante los períodos de embarazo y lactancia sólo en caso claramente necesario y si existe un balance riesgo beneficio adecuado para la madre y el feto. No se conoce si ior EPONOVA puede causar perjuicios fetales al ser administrada a mujeres embarazadas o bien si puede afectar la capacidad reproductora. Efecto sobre la conducción de vehículos / maquinarias: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de ior EPONOVA en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, no se espera ningún efecto considerando el mecanismo de acción y el conocido perfil de seguridad toxicológica de ior EPONOVA. Sobredosis: La cantidad máxima de ior EPONOVA que puede ser administrada en dosis simple o múltiple no ha sido determinada. Se han administrado dosis superiores a 1500 UI/kg, tres veces por semana. Este tratamiento puede producir policitemia si no se monitorea cuidadosamente el hematocrito y se ajustan las dosis. Propiedades farmacodinámicas: La eritropoyetina humana recombinante contiene 165 aminoácidos y es obtenida por tecnología de ADN recombinante. Posee un peso molecular de Dalton, es producida por células superiores en las cuales el gen de la eritropoyetina humana ha sido transfectado. El producto contiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la eritropoyetina natural. La eritropoyetina es una glicoproteína que estimula como factor hormonal de estimulación mitótica y diferenciación, la formación de eritrocitos desde los precursores del compartimento celular de origen. ACCIONES FARMACOLOGICAS Pacientes con insuficiencia renal crónica La producción endógena de Eritropoyetina, normalmente es regulada por el nivel de oxigenación de los tejidos. La hipoxia y la anemia, generalmente, incrementan la producción de eritropoyetina, que en cambio estimula la eritropoyesis. En sujetos normales, los niveles plasmáticos de eritropoyetina oscilan en el rango de 0.01 a 0.03 U/mL y se puede incrementar hasta 1000 veces durante períodos de hipoxia o anemia, en cambio, en pacientes con insuficiencia renal crónica, la producción de eritropoyetina endógena es deficiente y aunque la patogenia de la anemia en estos pacientes es multifactorial, es esta deficiencia la causa primaria. La insuficiencia renal crónica es la situación clínica en la cual ocurre una disminución progresiva y usualmente irreversible de la función renal y se presenta anemia como secuela de

7 la disfunción renal. Los pacientes en estadio final de insuficiencia renal requieren de diálisis o trasplante para su sobrevida. Se ha demostrado que la eritropoyetina estimula la eritropoyesis en pacientes anémicos, tanto los que se someten a diálisis, como los que no lo están regularmente. La primera evidencia de respuesta a la eritropoyetina es el incremento en el conteo de reticulocitos en los primeros 10 días de tratamiento, seguido de un incremento en el conteo de células rojas, hemoglobina y hematocrito generalmente en las siguientes 2 6 semanas. Una vez que se alcance la diana propuesta de hematocrito (30 36 %), este nivel debe ser mantenido, siempre que no exista deficiencia de hierro u otra enfermedad concomitante. Debido al tiempo requerido para la eritropoyesis, se requieren varios días para que los progenitores eritroides maduren y sean liberados a la circulación. El incremento significativo del hematocrito se observa pasadas dos semanas y pudiera requerir hasta 6 semanas en algunos pacientes. La tasa de incremento del hematocrito varía entre pacientes y depende de la dosis de eritropoyetina, con un rango terapéutico entre 50 a 300 U/kg tres veces por semana. No se observa una respuesta biológica superior a dosis que excedan las 300 U/kg tres veces por semana. Otros factores que afectan la tasa y extensión de la respuesta incluyen la disponibilidad de reservas de hierro, el hematocrito basal y la presencia de comorbilidades. Pacientes con SIDA El desarrollo de la anemia en los pacientes con SIDA está potenciado por el tratamiento con AZT, requiriendo, por este motivo, transfusiones. En estos pacientes, la respuesta depende del nivel endógeno de la molécula, si el paciente tiene niveles de eritropoyetina endógena inferiores a 500 mu/ml debe responder al tratamiento. La respuesta a la eritropoyetina en pacientes con infección por VIH tratados con Zidovudina puede reducir las necesidades de transfusiones e incrementar el hematocrito. Pacientes con cáncer La anemia es frecuentemente un síntoma concomitante en pacientes con cáncer. El origen obedece a una combinación de factores, donde los efectos tóxicos directos de los agentes quimioterapéuticos utilizados, juegan un rol importante. Si el paciente tiene niveles de eritropoyetina endógena superiores a 200 mu/ml no debe responder al tratamiento. Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación): Vía intravenosa Las investigaciones llevadas a cabo con la Eritropoyetina después de la administración de múltiples dosis intravenosas revelaron una vida media de, aproximadamente 4 horas en voluntarios sanos y una vida media más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, aproximadamente 5 horas. Por el momento, se informa una vida media en niños de 6 horas. Vía subcutánea A continuación de la inyección subcutánea, los niveles séricos son muchos más bajos que los niveles logrados a continuación de la inyección IV; los niveles incrementan lentamente y alcanzan el nivel máximo entre las 8 y 12 horas después de la administración. La concentración máxima es siempre más baja que la alcanzada empleando la vía IV.

8 Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto: Modo de preparación. 1. No agite el contenido del bulbo. Una agitación vigorosa puede desnaturalizar la glicoproteína y afectar su actividad biológica. 2. Todo producto de uso parenteral debe ser examinado visualmente para identificar si no existe ningún producto particulado y si se conserva incoloro. 3. Utilizando técnicas asépticas, proceda a colocar una aguja estéril en una jeringa estéril. Elimine la cubierta flip off del bulbo que contiene ior EPONOVA y limpie la parte superior con un desinfectante. Inserte la aguja en el bulbo y extraiga el contenido del frasco. 4. No diluya el contenido del bulbo ni lo mezcle con otras drogas. Fecha de aprobación / revisión del texto: 15 de Junio de 2010.