INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA SECCION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO E INVESTIGACION

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1 INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA SECCION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO E INVESTIGACION ESTUDIO RETROSPECTIVO MORFOLOGICO DE LA HOLOPROSENCEFALIA TESIS QUE PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS CON LA ESPECIALIDAD EN MORFOLOGIA PRESENTA MEDICO CIRUJANO AMANDA IRMA GARCIA SALAS DIRECTOR DE TESIS M EN C DR. LUIS MUÑOZ CASTELLANOS MÉXICO D.F. DICIEMBRE 2004

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5 ESTA TESIS SE LLEVO A CABO CON LA PARTICIPACION DE LOS DOCTORES MONICA CARDONA RODRIGUEZ Jefe del departamento de Genética del Hospital de la Mujer LUIS MUÑOZ CASTELLANOS Profesor Titular de la Càtedra de Embriología Humana de la Escuela Superior de Medicina del Instituto Politécnico Nacional y Jefe del Laboratorio de Embriología del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez A QUIENES LES AGRADEZCO SU DESINTERESADO APOYO V

6 A MI MAESTRO DE MAESTROS DR. LUIS MUÑOZ CASTELLANOS GRACIAS POR SU PACIENCIA, DEDICACIÓN DESINTERESADA Y GRAN EXPERIENCIA PARA LA DIRECCION DE ESTA TESIS. VI

7 A LA DRA. LOURDES MARTINEZ ZUÑIGA POR PERMITIR EL ACCESO AL HOSPITAL DE LA MUJER AL PERSONAL DEL DEPARTAMENTO DE ARCHIVO Y ESTADISTICA del Hospital de la Mujer VII

8 AL Dr. MARIO TORRES COSME POR SU ORIENTACION AL LIC. JOAQUIIN AL PERSONAL SECRETARIAL DE POSTGRADO VIII

9 A MI GRAN FAMILIA AL COMPAÑERO DE MI VIDA MI ESPOSO FRANCISCO A MIS HIJOS HECTOR, JONATHAN, SHAZEL A MI PAPA POR SU FE, CONFIANZA Y SABIDURIA Y A LA MEMORIA DE MI MADRE IX

10 EL SER HUMANO NO ES UNA ENTIDAD INDEPENDIENTE EN EL TIEMPO, SINO ANCLADA AL PASADO Y DETERMINADA POR EL Santiago Ramírez X

11 CONTENIDO ESTUDIO RETROSPECTIVO MORFOLOGICO DE LA HOLOPROSENCEFALIA 1 RESUMEN 1 2 SUMMARY 3 3 INTRODUCCION 5 Definición del problema 5 Antecedentes 10 Justificación 24 Propósito 26 Objetivos 27 Hipótesis 28 4 MATERIAL Y METODO 29 5 RESULTADOS 32 6 DISCUSIÓN 53 7 CONCLUSION 94 8 BIBLIOGRAFIA 97 9 ANEXOS 112 XI

12 RESUMEN La holoprosencefalia (HPE) es un complejo de malformaciones congénitas de los derivados del prosencéfalo, frecuentemente asociada a anomalías faciales discretas o severas e incompatibles con la vida. Puede ser hereditaria como la Holoprosencefalia familiar. Kundrat asienta la conexión entre ciclopia y malformación del prosencéfalo. DeMyer y Zeman proponen el término de HPE. Debido a que el diagnóstico de esta alteración se hace de manera incompleta y poco precisa se elaboró este trabajo con el propósito de contribuir con un método de sistematización para establecer un diagnóstico certero, con la implementación de una guía (protocolo).se presenta un estudio observacional, transversal, descriptivo, unicéntrico, morfológico, retrospectivo de la holoprosencefalia durante los períodos prenatal y postnatal en niños nacidos en el Hospital de la Mujer. El objetivo es describir los hallazgos fenotípicos mediante el estudio clínico, ultrasonográfico (USG) y de autopsia para caracterizarla morfológicamente. Se revisaron y analizaron ciento setenta expedientes con malformaciones. Dieciocho casos fueron diagnosticados con holoprosencefalia seis de tipo alobar, dos de tipo semilobar y dos de tipo lobar; seis sin especificar el tipo y dos con malformaciones aisladas. Se hace hincapié en la exploración clínica, ultrasonográfica con descripción detallada de la autopsia. Este estudio pretende ser un ejercicio piloto para que en un futuro se organice un centro nacional multidisciplinario de 1

13 holoprosencefalia que además de diagnosticarla realice investigaciones epidemiológicas en la población mexicana. 2

14 SUMMARY The holoprosencephaly (HPE) is a set of congenital defects of the structures originated from the prosencephalon frequently associated facial anomalies which can be discrete or severe and incompatible with life. This disorder can be hereditary as the familial holoprosencephaly. Kundrat stablishes the conection between cyclops and malformity of the prosencephaly. DeMyer and Zeman suggest the use of the term holoprosencephaly. Due to the fact that the diagnosis of this alteration is not done thoroughly and with not enough precision this work was performed with the objective to contribute to a proper method which permit a systematic analysis in order to stablish a clear diagnosis, by use a protocol. A descriptive, observational, transversal, unicentric, morphologic and retrospective study is presented during the prenatal and postnatal periods of the development of children born in the Hospital de la Mujer. The aim is to describe phenotypic findings through a clinic study, ultrasound (USG) and autopsy so it can be characterized morphologically. A hundred and seventy files were revised and studied with malformitys. Eighteen case were diagnosed with holoprosencephaly, six of the alobar type, two with the semilobar type and two with lobar type, six without specification and two with isolated deformities. We insist in the clinical check up, ultrasound and a detailed description of the autopsy are emphathized. This study pretends to be a pilot exercise so that permits in the future the creation of a National Multidisciplinary Holoprosencephaly 3

15 Center in order to diagnose this congenital disease and also to carry out epidemiological research in the mexican population. 4

16 IINTRODUCCION Definición del Problema Munke y Beachy 1 mencionan que una dismorfología integra un grupo de anomalías con incidencia relativamente alta, muchas invalidantes que aunque no causan la muerte constituyen un problema grave personal, familiar y social. Pérez y Cabañas 2, refieren que en las malformaciones cerebrales congénitas las alteraciones se producen durante la vida intrauterina por múltiples factores y afectan la forma y estructura de los órganos. La HPE es un padecimiento congénito caracterizado básicamente por falla en el crecimiento y división del cerebro anterior o prosencéfalo, en el que no se separan transversalmente los hemisferios cerebrales, del diencéfalo ni horizontalmente en bulbos olfatorios y ópticos 3. También se alteran las estructuras de la línea media en la región ventral, las cuales son alteraciones complejas y severas. Este desorden que afecta el desarrollo del cerebro y de la cara 4,5, se produce por alteración de la inducción embrionaria primaria para que el prosencéfalo se diferencie en telencéfalo y se desarrollen los dos hemisferios y el diencéfalo forme las vesículas ópticas 1,6. Asimismo se incluyen las anomalías en estructuras de la línea media como el tálamo no dividido, ausencia de cuerpo calloso, disgenesia callosa, arrinencefalia y ciclopia. Todos estos defectos forman parte del espectro de la HPE, como anomalías aisladas o en asociación con otras alteraciones de origen genético, por ejemplo la pseudo trisomía 13 y los síndromes de Patau, 5

17 Kallmann, Merkel y Dandy-Walker, que incluyen malformaciones extracerebrales como retinoblastoma, polígono de Willis anormal y disgenesia caudal 4. En el 60% de las malformaciones mayores se puede identificar su etiología, la mas frecuente es de origen genético, en la que el 27.6% está constituido por trisomias, deleciones o translocaciones y el 23% es por herencia multifactorial. Entre las causas ambientales están los teratógenos en 3.2%, factores múltiples uterinos en 2.5% y entre el 40 y el 50% no se puede identificar una causa. De acuerdo al tiempo en que actúa el agente de disturbio se generan las gametopatías (periodo preconcepción), blastopatias (primeras 3 semanas de gestación), embriopatias (entre la 3 y 12 semana de gestación) y fetopatias (a partir de la 12 semana de gestación) 7. La HPE se presenta en 1 / nacidos vivos, en un estudio de Odent y cols 8, de ciento veintiún casos no relacionados entre sí, setenta y cinco cursaron con HPE típica, veintiocho con HPE atípica y dieciocho presentaron polimalformaciones; del grupo de HPE típica, en dieciocho casos heterocigotos se reportaron mutaciones recientes (22 %); diez casos de alteración en el gen SHH, cuatro en el gen ZIC2, tres en el gen SIX3, una en el gen TGIF (nueve mutaciones se encontraron en casos familiares, nueve mutaciones aparentemente esporádicas). 6

18 El estudio epidemiológico de Olsen y cols 5 sobre casos de HPE observados entre 1984 y 1989 en New York; se mostró 78 niños afectados, con prevalecía de 4.8 por nacidos vivos; la malformación mas frecuente en niñas; 4.2 veces mas alta en hijos de madres jóvenes y se observó que 9.8% no presentaron anomalías craneofaciales pero sí defectos en el cerebro, que el 69.5 % presentaron anomalías de nariz y el 41.5% mostraron hendiduras orales. Otro estudio epidemiológico de HPE de Bullen y cols 9, realizado en el norte de Inglaterra de 1985 a 1998 informó 68 casos en 531,686 nacidos, que correspondió a 1.2 / nacimientos registrados; 90% presentaron anomalías faciales, la edad principal de diagnóstico fue de 19.8 semanas de gestación; la prevalencia en el segundo trimestre de embarazo fue de 1 a y la detección prenatal con programas de diagnóstico fue del 86%. En el estudio elaborado por Whiteford y Tolmie 10 de 1975 a 1994 en el oeste de Scotland se reportaron cincuenta casos, de estos, diecisiete presentaron anomalías citogenéticas y los restantes fueron productos de partos después de veintiocho semanas de gestación, por lo tanto la prevalencia reportada fue de 1 / Veintiocho pacientes holoprosencefálicos no presentaron anomalías cromosómicas, veintitrés fueron gemelos y tres se identificaron con HPE familiar. 7

19 En el estudio realizado en Paris por Parant y cols 11 se registraron doce casos de HPE de enero 1990 a junio 1996, once fueron de tipo alobar, uno semilobar y todos presentaron anomalías faciales como ciclopia, etmocefalia y cebocefalia. El estudio realizado en California por Croen y cols 12, basado en los registros de defectos al nacimiento, se describió un total de ciento veintiún casos de una cohorte de 1 035; treinta y ocho nacidos vivos y mortinatos con HPE; la prevalencia fue de 1.2 / , 95% con promedio de / , de los cuales 41% (50/121) presentaron anomalías cromosómicas, en cincuenta y tres no se conoció la causa, de éstos 18 portaron síndromes conocidos. De los citogenéticamente normales el mayor riesgo fue para los blancos hispanos con proporción de 1.8 y los casos nacidos de madres de origen mexicano fue de 2.2; el 46% de todos los casos presentaron HPE alobar. En el estudio epidemiológico de HPE y arrinencefalia elaborado por Rasmussen y cols 13, en base a los datos del Metropolitan Atlanta congenital Defects Program, efectuados entre 1968 a 1992 se detectaron sesenta y tres casos en nacimientos; se observó que el aumento en la HPE fue de 0.58 a 1.2/ , se apreció mayor riesgo para individuos de color. En las madres de mayor edad se asoció con 8

20 aberraciones cromosómicas (trisomias) y fue mayor en las niñas que en los niños. En México D.F. el estudio de Ortiz y cols 14, sobre frecuencia de malformaciones congénitas indica que las malformaciones del tubo neural ocupan el segundo lugar y las genopatías el tercer lugar, en la que la trisomia 13 se asocia a alteraciones morfológicas de HPE en tres casos de un total de 226 recién nacidos vivos afectados (8.9%). En Brazil, Noroña y cols 15, realizaron el análisis morfológico de la HPE en 12 autopsias que se presentaron durante 35 años y concluyeron que el 66.66% fueron del sexo masculino, el 75% mortinatos y el tipo de HPE mas frecuente fue el lobar 58.3%, la alteración facial más común fue la ciclopia. 9

21 Antecedentes: Es interesante señalar que Ambroise Pare, en 1579 expresó que los niños anormales se originaban por la alteración de varios factores, fue el primero en hablar sobre la teoría multifactorial, que en la actualidad tiene vigencia 16. Muchas malformaciones congénitas constituyeron el fundamento para que algunas culturas crearan figuras de la mitología por ejemplo el cíclope de Polifemo y el Dios Ptah (enano acondroplásico) 16,17. En una revisión hecha por Muenke y Beachy 1 se refiere que Homero describió en detalle en la Odisea (c 800 A.C.) al gigante con un solo ojo que vivió como pastor en las costas de Sicilia, el cual también se consigna en la mitología griega y en los primeros escritos romanos. Setecientos a ochocientos años después se describe científicamente la ciclopia en humanos; los autores anteriores señalan que Kundrat en 1882 puntualizó por primera vez la conexión entre ciclopia y malformaciones del sistema nervioso central (SNC) y utilizó el término arrinencefalia en la que está involucrado el tracto y el bulbo olfatorios. También refieren que Yakovlev en 1959 especificó el término holotelencefalia para esta compleja alteración y describió el daño del telencéfalo. Al respecto, DeMyer y Zeman (1963) 18 propusieron el término de HPE para enfatizar la relación de los componentes del cerebro anterior (telencéfalo y diencéfalo). Currarino y Silverman, citados por Patel y cols 19, definieron cuantitativamente el hipotelorismo por rayos X en una 10

22 placa postero anterior de cráneo como una de las características clínicas para el diagnóstico de la HPE. La ecografía es una técnica precisa con la que se puede estudiar la anatomía fetal con nitidez y exactitud; se pueden detectar y caracterizar todos los daños del tubo neural. Con el corte axial del cráneo fetal se mide el diámetro biparietal y la circunferencia craneal y con cambios mínimos en la angulación del transductor, con relación a la base del cráneo, se pueden determinar fácilmente tres estructuras, cavum septum pellucidum, atrio ventricular y cisterna magna 20. El diagnóstico prenatal con la nueva tecnología permite el acceso al feto; existen varias etapas en la historia del diagnóstico, la primera denominada genética ( ), la segunda genético bioquímica ( ) y la tercera ecográfica ( ), en la que se inicia la ecografía bidimensional en la práctica de la obstetricia para estudiar el fenotipo fetal; anteriormente, la resolución de los aparatos sólo permitía diagnosticar defectos congénitos burdos como la anencefalia. A mediados de los años setentas se digitalizan las imágenes, se amplia la escala de grises, esto permitió diagnosticar mayor número de malformaciones hasta el 90% de las dismorfias fetales con cierta expresividad estructural; mediante la aplicación de la ultrasonografía y sus variantes como tiempo real, tiempo en movimiento, Dopler y reconstrucción de imágenes. Además la 11

23 ecografía se utiliza como apoyo en otras técnicas como la cordocentesis, biopsia de corion, amniocentesis y fetoscopía. Entre 1986 y 1994 se estableció una ecografía rutinaria entre las 18 a 20 semanas de embarazo en casi todos los hospitales con el propósito de diagnosticar los defectos estructurales. La cuarta etapa es el acceso directo al feto ( ), con la utilización de la fetoscopía para el diagnóstico mas preciso, con la toma de muestras de tejidos fetales como piel, hígado y sangre. La quinta fase genética molecular ( ), que con la ayuda de la biología molecular y la ingeniería genética se descubren las enzimas de restricción. La sexta etapa se refiere al auge de las técnicas de tamizaje genético enzimático ( ) con la que ha mejorado la detección de malformaciones. En la séptima etapa (1998 hasta la actualidad), se desarrolla la ecografía en tercera dimensión (eco-3d) que permite una mejor representación gráfica del fenotipo fetal e identifica las dismorfias 21 ; es así como Leonard y cols 22, identificaron la HPE en un feto de 18 semanas de gestación (sdg). Surgen las imágenes ultrasónicas en neonatos prematuros del segundo trimestre o mas jóvenes de 24 semanas. Otro avance en la imagen fetal es la habilidad para seleccionar la profundidad de la zona para detectar las estructuras intrafetales (depende del balance entre la resolución espacial y el contraste), con esta capacidad el área anatómica puede ser 12

24 inspeccionada con alta significancía. Algunos parámetros que no son controlados en las imágenes fetales son: posición inapropiada para obtener el mejor plano tomográfico, el habitus corporal materno y el líquido amniótico que pueden alterar la identificación de la anatomía fetal. El cerebro fetal fue una de las primeras áreas de investigación en el diagnóstico de anomalías fetales, por la digitalización rutinaria para obtener el diámetro biparietal de la cabeza y así determinar la edad fetal y la detección al nacimiento de las anomalías del sistema nervioso. Se cometen errores en la interpretación de la anatomía intracraneal o fetal normal debido a la apariencia de los ventrículos laterales con el contenido del líquido cefalorraquídeo. Las claves de la observación para delinear el desarrollo neuroanatómico son las estructuras del tercer ventrículo fetal, la brillantez ecogénica del plexo coroideo, el pulso vascular en las diversas cisternas 23. El reconocimiento prenatal de la HPE fue por ultrasonido descrito por primera vez por Kurtz y cols. 24, en El desarrollo del cerebro anterior (prosencéfalo) puede ser descrito en detalle con ultrasonido desde la séptima semana de gestación, y la HPE puede ser detectada desde el final de la séptima semana 25. Desde el punto de vista imagenológico, son muchas las publicaciones de casos de HPE durante los periodos prenatal y postnatal. En 1964 se reportaron cinco casos de HPE considerando que las anomalías faciales 13

25 incluyen un solo ojo y algunos casos menos graves presentan hipotelorismo y deformidades oronasales; cuando los patrones de ciclopia, etmocefalia o cebocefalia se combinan, usualmente predicen una anomalía severa del cerebro 18. En 1968 Hintz y cols 26 informaron de dos hermanas con la descripción de agenesia premaxilar. Odent y cols 8 han demostrado múltiples casos con estudios imagenológicos ya sea por ultrasonido (ecografía) o tomografía axial computarizada (TAC), asociándolos con alteraciones cromosómicas en cada uno de ellos. Tongsong y cols 27 describieron en doce fetos las características sonográficas de la HPE en el periodo prenatal, en el que se puede apreciar la cavidad monoventricular, la fusión del tálamo, la ausencia de cavum septum pellucidum y la hoz del cerebro; así como las anomalías faciales que se identificaron en la mitad de los fetos estudiados; concluyeron que la ultrasonografía es de alto valor predictivo en el diagnóstico de la HPE. El diagnóstico prenatal ultrasonográfico de la HPE alobar fue descrito por primera vez en 1984 por Chervenak y cols 28. En 1999 existían dos reportes de HPE diagnosticados durante el primer trimestre de vida intrauterina, Turner y cols 29, reportaron un caso de HPE alobar a las 10 semanas de gestación. El uso del ultrasonido tridimensional no cambia el diagnóstico de la HPE alobar hecho por ultrasonido bidimensional, pero permite definir su 14

26 severidad y su extensión 30. En un estudio de 1460 casos hecho por Leis y cols 31 en los que se realizó un USG a una edad gestacional promedio de 27 semanas, en 1275 fetos el diagnóstico final fue de exclusión y en 185 fue de confirmación con uno o mas defectos congénitos, por lo que se considera que el USG dirigido tiene elevada sensibilidad y especificidad en el diagnóstico, con la salvedad de los falsos negativos en que se encontró una hendidura facial, hipotelorismo y mielomeningocele. DeMyer 32, la HPE la clasifica al tomar en cuenta la asociación de malformaciones del cerebro y las faciales, según el grado de daño morfológico se establece el diagnóstico de HPE 18,32, Cohen y col 33 que expresan que la HPE se sistematiza en dos perspectivas, la alteración de tipo anatómica (fija) y lo genético (amplia). Cuando el principal interés es la descripción, la perspectiva anatómica es apropiada; sin embargo ambos criterios son igualmente válidos, solo dependen del contexto. DeMyer 32 considera los siguientes criterios: HPE alobar anomalía mas severa por no existir separación de los hemisferios cerebrales (fig. 1)y solo se observa un ventrículo 1,19,32,34,35. El cerebro es pequeño y en vez del sistema ventricular normal queda una cavidad monoventricular comunicada (fig. 2) con el saco dorsal; tálamo y cuerpo estriado están fusionados en la línea media. El cuerpo calloso, fórnix, tractos ópticos y bulbos olfatorios están ausentes, el resto del encéfalo es normal 4,32 15

27 Fig. 1. Fotografía del cerebro holoprosencefálico. Vista ventral. Obsérvese la corteza y las circunvoluciones normales; el surco interhemisférico ausente 16

28 Fig. 2. fotografía del cerebro que muestra la cavidad ventricular única y la falta de separación de los hemisferios (Ref. Fotografias Medical genetics, 2 edición Jorde.Care. Ed. Mosby Lynn B. Jorde, John C. Carey) 17

29 HPE semilobar. En ella la cisura interhemisférica está presente solamente en la parte posterior con la fusión de los lóbulos frontales y parietales izquierdos y derechos 1. La cavidad monoventricular con un rudimento de cuerno occipital y fisura interhemisférica caudal con discreta separación de lóbulos occipitales, bulbos olfatorios y cuerpo calloso; usualmente están ausentes, tálamo y ganglios basales tienden a fusionarse 4,32. HPE lobar. Forma intermedia en la que existe separación normal de los hemisferios cerebrales y ventrículos laterales, pero los lóbulos frontales están unidos en su porción ventral 1. La apariencia del cerebro es mas normal; los ventrículos laterales están dilatados frecuentemente comunicados por ausencia del septum pellucidum, el atrio, los cuernos occipitales y temporales están individualizados 4,32. Recientemente se ha registrado una variante de la HPE semilobar denominada a) Fusión Interhemisférica Media (MIHF), reconocida mediante la técnica de resonancia magnética (RM) en la que se observa la cisura interhemisférica en la región frontal y occipital pero la porción caudal de los hemisferios frontales y parietales se encuentran fusionados en la línea media, es normal el desarrollo y la separación en la base del cerebro anterior 1. Las anomalías del Sistema Nervioso Central (SNC) con frecuencia se asocian con anomalías faciales como un solo ojo, un solo poro nasal, labio y paladar hendido único central o bilateral 19, hipotelorismo ocular, nariz plana, un incisivo central superior 36, anosmia (no se aprecia 18

30 morfológicamente); es raro que presenten anomalías de miembros y otros órganos internos. DeMyer 18,32, propone cinco diferentes tipos faciales en la HPE refiriendo las alteraciones morfológicas de la línea media ( la cara predice el cerebro ) Tipo I. Con ciclopia, un solo ojo o parcialmente dividido dentro de una órbita con proboscis (estructura como nariz), sobre el ojo 18,37. Es una anomalía del desarrollo craneofacial que ocurre en fetos con severa malformación del cerebro 18,32,38 (fig.3). Tipo II. Con Etmocefalia, se aprecia hipotelorismo extremo, órbitas separadas con proboscis entre los ojos 18. Tipo III. Con Cebocefalia, corresponde a hipotelorismo orbital con un solo orificio nasal entre los ojos, labio leporino presente o no 18,39 (fig. 4). Tipo IV. Hendidura media del labio con hipotelorismo de órbitas y nariz plana 18,32 (fig. 5). Tipo V. Hendidura bilateral del labio superior con un proceso medio representando un filtro premaxilar, hipotelorismo de órbitas y nariz plana 18,32 (fig. 6). 19

31 Fig.3 Recién nacido con holoprosencefalia. Obsérvese la ciclopia ( C )y la proboscis (P). (Cortesía del Dr. Nicolás Noriega Ramos) 20

32 Fig. 4 fotografía de un recién nacido con Cebocefalia. Obsérvese el hipotelorismo y una sola narina.(cortesía Dr. Rafael Zapata Carrión) 21

33 Fig.5 Recién nacido con holoprosencefalia Tipo IV. Obsérvese hipotelorismo, ausencia de filtrum del labio superior, nariz plana y labio y paladar hendidos (Cortesía del Dr. José de Jesús Macias Duvignau) 22

34 Fig. 6. fotografía de recien nacido, con filtrum, proceso premaxilar y hendidura bilateral de labio, nariz plana (Cotesia Dr. Rafael Zapata Carrión). 23

35 JUSTIFICACION: El estudio morfológico completo de la HPE es importante porque permite diagnosticar con mas precisión esta malformación, que es muy variable en su expresión fenotípica, la cual va desde formas severas incompatibles con la vida, hasta aquellas que solo presentan una discreta alteración morfológica y cuando su origen es hereditario como en la HPE familiar. En México existen hospitales con casuísticas de HPE que no han sido reportadas y no se les ha dado seguimiento, por lo que se pretende realizar este estudio que permita configurar un proyecto piloto para que en el futuro se considere el estudio epidemiológico que cuente con descripción clínica detallada, estudio imagenológico intencionado, búsqueda de alteraciones telencefálicas, diencefálicas, faciales y cromosómicas. El presente trabajo contribuirá a un mejor conocimiento sobre la HPE para tener una estimación de las variantes anatómicas de esta malformación, compararla con la literatura y conocer su incidencia en la población mexicana. Este estudio es pertinente debido a que existe un 50% de posibilidades de ser heredable; la HPE es un síndrome que se debe conocer y que en algunos casos es necesaria la orientación y la asesoría médica o consejo 24

36 genético que informe a la población correctamente sobre el padecimiento, la forma de transmisión hereditaria. La escasa o nula información sobre la HPE en nuestro medio, condujo a la elaboración del presente estudio cuyos resultados permitirán la elaboración de un protocolo de estudio que sirva de guía en el diagnóstico de estas malformaciones. 25

37 PROPOSITO: Se propone un protocolo que sirva de guia para recabar la información que permita registrar los datos clínicos y los resultados de los métodos imagenológicos, de laboratorio y de necropsia para establecer un diagnóstico preciso de la HPE. Se propone la organización de un centro nacional multidisciplinario y multicéntrico de Holoprosencefalia que además de diagnosticarla realice investigaciones epidemiológicas en la población. 26

38 OBJETIVOS: 1.-Describir las alteraciones estructurales diagnosticadas por imágenes de ultrasonido en los períodos prenatal y postnatal de las dismorfias en hemisferios cerebrales, ventrículos laterales, tálamos, cuerpo calloso, bulbo, tracto olfatorio y óptico 2.-Describir los hallazgos clínicos de las dismorfias craneofaciales de HPE. 3.-Describir los hallazgos morfológicos por necropsia cuando ésta fue realizada. 4.-Describir en caso de existir las alteraciones cromosómicas de los estudios que se realicen (en líquido amniótico, peridermo o piel, sangre). 27

39 HIPOTESIS La HPE no es diagnosticada correctamente y se diluye en las dismorfias; como las alteraciones anatómicas en cerebro anterior y cara constituyen la base de la imagenología diagnóstica, entonces la expresión fenotípica de estas malformaciones cerebrales y craneofaciales se podrán determinar con precisión por estudio clínico apoyado en la imagenología y la citogenética en las etapas prenatal y postnatal. 28

40 MATERIAL Y METODO Se realizó el estudio retrospectivo de los casos atendidos de HPE a partir de los años 1998 al 2003 en el Hospital de la Mujer de la Secretaria de Salud y Asistencia. Se analizó la información contenida en ciento setenta expedientes, de los cuales, sesenta y tres pertenecieron al registro del departamento de estadística los cuales fueron sistematizados en base a la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) referentes a malformaciones de cara y a HPE y los 107 restantes pertenecieron al archivo de interconsultas del departamento de genética con diagnósticos clínicos que incluían dismorfias, hidrocefalia, labio y paladar hendidos, hipoplasia media facial, asimetría de cara, síndrome de Arnold Chiari, agenesia de cuerpo calloso y HPE. La muestra comprendió los casos vivos y óbitos y se consideraron los que cumplieron con los criterios de DeMyer para establecer el diagnóstico de HPE 18,32. Se consideraron los casos que contenían datos clínicos con diagnóstico probable de HPE y que contaran con estudio de imagenología realizado en etapa prenatal y / o postnatal y los que se diagnosticaron por USG como defectos cerebrales, falta de estructuras medias relacionadas con las dismorfias faciales, anomalías de las órbitas, labio con hendidura media, lateral o bilateral, paladar hendido medio lateral o bilateral y anomalías de la nariz; los casos con necropsia que contenían datos de HPE. 29

41 Se excluyen los casos que no contaron con datos o diagnóstico de probable HPE ya sea en estudio clínico, imagenológico o autopsia. Casos de síndromes con algunos datos menores de HPE y casos aislados de labio y paladar hendido. Las variables consideradas en el estudio, de tipo independiente fueron edad del producto en semanas de gestación (smg) al momento del estudio por clínica, USG y autopsia, sexo, tipo de HPE. De la madre edad, lugar de origen, consumo de medicamentos, enfermedades sistémicas crónicas, número de embarazos, número de abortos. Las variable dependientes fueron las alteraciones estructurales obtenidas por estudio citogenético (si existió). Se utilizó la clasificación de DeMyer 18,32 para ordenar la información que se obtuvo de los expedientes. Se realizó el estudio descriptivo, transversal, unicéntrico, observacional y retrospectivo. Para la descripción de los hallazgos se elaboraron tablas conteniendo las características obtenidas por clínicas y USG con sus respectivas gráficas; otras tablas relacionadas con los diagnósticos encontrados: holoprosencefalia (HPE), HPE alobar (HPEA), HPE semilobar (HPESL), HPE lobar (HPEL), sin diagnóstico (SDx) pero con datos relacionados con la holoprosencefalia; los casos y su incidencia para cada diagnóstico y si 30

42 fue el diagnóstico por autopsia (a) o por USG (us). Se anotaron los hallazgos morfológicos por USG y por clínica. Se grafican los datos resultantes. Los hallazgos morfológicos obtenidos se agruparon por el estudio de USG y por clínica. El siguiente paso es reagrupar las anomalías registradas de acuerdo al órgano afectado ( telencéfalo, ventrículos, diencéfalo, ojo, nariz, maxila). 31

43 RESULTADOS De ciento setenta expedientes seleccionados y revisados, dieciocho fueron los que presentaron alteraciones relacionadas con el diagnóstico probable o de certeza de HPE en etapa prenatal y postnatal, once fueron del sexo masculino y siete femenino; nueve fallecidos in útero y al nacer y nueve nacidos vivos. En la tabla I se muestran los hallazgos morfológicos reportados por el estudio USG de acuerdo a las características observadas en la HPE. En la fig 7 es la gráfica donde se aprecia que en once de dieciocho casos se observaron ventrículos laterales ensanchados; de los dieciocho en ocho casos existió una disminución del parénquima cerebral, seis de dieciocho casos tuvieron agenesia de cuerpo calloso, tres de dieciocho casos presentaron monoventrículo (fig, 8), dos de dieciocho casos se describieron con ausencia de la hoz cerebral; dos de dieciocho casos presentaron confluencia de astas anteriores y en un caso casos no existió separación de los hemisferios. En la tabla I se precisa que el caso seis presentó varias alteraciones como son monoventrículo, agenesia de cuerpo calloso, ensanchamiento de ventrículos laterales, disminución del parénquima cerebral, ausencia de la hoz y confluencia de astas anteriores. Los casos dieciséis y diecisiete fueron similares al anterior excepto la ausencia de la hoz y la 32

44 33

45 confluencia astas anteriores 2 ausencia de hoz 2 disminución de parénquima cerebral 8 ventrículos laterales ensanchados agenesia cuerpo calloso 6 monoventrículo 3 Hemisferios no separados 1 Fig.7 Gráfica que muestra los hallazgos morfológicos obtenidos por USG en 18 casos 11 34

46 Fig. 8. fotografía del cerebro que muestra la cavidad ventricular única, labio hendido e hipotelorismo (Cortesía. Dra. Mónica Cardona Rodríguez.) 35

47 confluencia de las astas anteriores. Los casos tres, diez, catorce y quince, tuvieron ventrículos laterales ensanchados y disminución del parénquima cerebral; el caso dieciocho se describió hemisferios no separados, monoventrículo y ausencia de la hoz.. Los casos uno, nueve, once presentaron ventrículos laterales ensanchados (tabla I). El caso dos presentó disminución del parénquima cerebral y el caso ocho tuvo agenesia de cuerpo calloso. Los casos seis y dieciocho mostraron ausencia de la hoz. En los casos doce y trece no se describieron alteraciones del sistema nervioso central. En la tabla II se muestran los hallazgos morfológicos reportados por el estudio USG de acuerdo a las características observadas en la HPE relacionadas con los diagnósticos encontrados. En la columna de HPE se presentan seis casos, en cuatro de estos se describen dos hallazgos en cada uno, para los que se diagnosticaron con HPEA dos casos (16,18) tuvieron tres malformaciones, otros dos casos (10,14) tuvieron dos alteraciones, en cambio el caso doce no tuvo estudio USG. El caso seis de los diagnosticados como HPEL se describió con varias alteraciones. En la fig. 9 se muestra la gráfica donde se observa la relación de los diagnósticos y los hallazgos morfológicos por USG como son monoventrículo, agenesia de cuerpo calloso, dilatación de ventrículos 36

48 37

49 Hemisferios no separados monoventrículo agenesia cuerpo calloso ventrículos laterales dilatados disminución del parénquima cerebral ausencia de hoz HPE HPEA HPESL HPEL SDx confluencia astas anteriores Fig 9 Gráfica que muestra los hallazgos morfológicos obtenidos por USG en 18 casos relacionados con los diagnósticos 38

50 laterales, disminución del parénquima cerebral, ausencia de la hoz y confluencia de astas anteriores. Once casos tuvieron dilatación de ventrículos laterales; cuatro casos en el grupo de HPE, tres en HPEA y dos en HPEL, uno en HPESL y para el grupo SDx. uno. Ocho casos encontraron disminución del parénquima cerebral, se presentaron tres casos con HPE y tres con HPEA y solo uno caso para HPEL y otro para SDx. En cuanto a la agenesia de cuerpo calloso, se presentaron 6 casos, dos con HPE otros dos con SDx. Los otros hallazgos se encontraron distribuidos sin prevalencia con algún diagnóstico. Cuando se reagruparon de acuerdo al órgano afectado (Tabla III) se observa que en el grupo 1 (fig 10) tuvo hemisferios no separados y ausencia de hoz; el caso 18 presenta esta asociación, diagnosticado en HPEA. En el grupo 2 en que se asocio monoventrículo, dilatación de ventrículos y confluencia de astas se observan mas casos en la columna de HPE (5 casos), en HPEA (4 casos) y en HPEL (3 casos). El grupo 3 seis casos tuvieron solamente agenesia dentro de HPE y SDx. El grupo 4 tuvo disminución del parénquima cerebral en 8 casos, predominando en las columnas de HPE y HPEA. 39

51 40

52 HPE HPEA HPESL HPEL SDx hemisferiros no separados.ausencia de hoz monoventriculo, ventriculos dilatados, confluencia astas anteriores agenesia de cuerpo calloso disminución del parenquima cerebral Fig. 10 Gráfica de los hallazgos morfológicos por USG reagrupados de los 18 casos de HPE 41

53 En la tabla IV se muestran los hallazgos morfológicos reportados por la clínica de acuerdo a las características observadas en la HPE. En la fig 11 se muestran cuatro de dieciocho casos que presentaron ciclopia y probóscide sobre un ojo, cuatro casos presentaron nariz plana y cuatro con paladar alto de los dieciocho. El hipotelorismo ocular se observó en dos casos, la nariz con un solo orificio se presentó en dos y dos con hendidura media de labio de los dieciocho casos, con hendidura bilateral del labio en uno de dieciocho casos en el resto no se observó ninguna alteración morfológica craneofacial. Se observa (tabla IV) los casos que presentaron ciclopia con probóscide sobre el ojo, el caso uno tuvo hipotelorismo, nariz plana con un solo orificio nasal y paladar alto. Los casos dos, cuatro, nueve y quince presentaron malformaciones faciales únicas; el caso dos presentó hipotelorismo, el cuatro y nueve hendidura media del labio y quince con nariz de un solo orificio. En la tabla V se muestran los casos que presentaron malformaciones en cara relacionadas con los diagnósticos asignados, los casos y su incidencia. Se observa que la ciclopia, proboscis y paladar alto presentan la mayor incidencia en cuatro casos, de los cuales (12,13) tienen 42

54 43

55 paladar alto 4 hendidura bilateral de labio 1 hendidura media de labio 2 nariz plana un orificio nasal 1 hipotelorismo 2 proboscis sobre un ojo 4 ciclopia 4 Fig.11 Gráfica que muestra los hallazgos morfológicos clínicos en 18 casos

56 Fig. 12. Fotografía de un recién nacido con ciclopia y holoprosencefalia semilobar. Obsérvese la proboscis y los párpados inferiores fusionados, ciclopia ( C ) y proboscis (P) (Cortesía de la Dra Mónica Cardona Rodríguez) 45

57 46

58 ciclopia proboscis hipotelorismo un orificio nasal nariz plana HPE HPEA HPESL HPEL SDx hendidura media de labio hendidura bilateral de labio paladar alto Fig 13. Gráfica que muestra los hallazgos morfológicos obtenidos por clínica en 18 casos, relacionados con los diagnósticos encontrados. 47

59 asociación con estas malformaciones pero en la distribución por diagnósticos, la HPEA se aprecia con mayor incidencia. La malformación de nariz plana se presento en cinco casos, incidiendo en la columna de HPEA con tres casos y para HPE y SDx un caso para cada diagnóstico. Las otras malformaciones como hipotelorismo, un orificio nasal, hendidura media de labio y bilateral fueron dos casos para cada uno de los diagnósticos Si se reagrupan las malformaciones (Tabla VI) por órganos afectados se observa que las malformaciones en los ojos presentan prevalencia en el diagnóstico de HPEA con tres casos y para HPE con dos casos. En relación a la nariz se hace notorio el aumento de malformaciones para el diagnóstico de HPEA con seis casos y para HPE con tres casos. En la fig.14 se observa la gráfica con los hallazgos fenotípicos descritos por la exploración clínica. De los dieciocho casos estudiados a cuatro se les realizó estudio de necropsia (2,11,12,13), de éstos, el caso dos fue reportado como HPE; el caso once se reportó como HPESL con otras malformaciones; en el caso doce se reportó HPEA y se describe ciclopia, arrinia y otras malformaciones; en el caso trece se describió microcefalia, arrinia, 48

60 49

61 malformación de ojos: ciclopia, hipotelorismo malformación de nariz: probosis, un orificio, nariz plan malformación de maxilar: hendidura media, hendidura bilateral de labio y paladar paladar alto HPE HPEA HPESL HPEL SDx Fig. 14 Gráfica de los hallazgos morfológicos por clínica reagrupados de los 18 casos de HPE, relacionados con los diagnósticos. 50

62 monoftalmia. Se registraron otros datos morfológicos aislados de malformaciones (tablas del anexo 1). En la tabla VII se consignan otras malformaciones observadas en los dieciocho casos. Diez presentaron malformaciones asociadas, cinco con implantación baja de pabellones auriculares, tres con turricefalia, uno con plagiocefalia y otro con microcefalia. Otros resultados, la edad gestacional promedio de los productos fue de 35, máximo 42 y mínimo de 26 sdg. Por USG fueron 29 promedio, máximo 40 y mínima de 24 sdg. En relación con la edad materna la edad promedio fue de 25, la mínima de 16 y máxima de 45 años, (tablas anexo 1). 51

63 52

64 DISCUSION Esta investigación de dieciocho casos estudiados demuestra que las características clínicas, morfológicas e imagenológicas son variadas y que se pueden asociar a otras malformaciones también referidas, en la literatura 40,41,42. El conocimiento del desarrollo embriológico, la etiología y las diferentes clasificaciones de la HPE permite comprender las alteraciones encontradas. Durante la gastrulación del embrión se forma la notocorda la cual se extiende a lo largo de la línea media; a los lados de ésta se constituyen los somites a partir del mesodermo paraxil. Ambas estructuras inducen en el ectodermo la diferenciación de la placa neural, la cual se pliega y forma el tubo neural, proceso denominado neurulación 16 (fig 15). Los pliegues neurales se acercan por convergencia a la línea media aproximadamente a la altura del cuarto al sexto somite, proceso que se inicia en la región de mesencéfalo y se continúa cefálica y caudalmente (como dos cierres en sentidos contrarios); el tubo neural origina al cerebro y a la médula espinal, aproximadamente dos terceras partes del esbozo del SNC originan las vesículas cerebrales; en un embrión de siete pares 53

65 . Fig 15. Esquema del desarrollo del tubo neural y diverticulización. (ref. Waxman SG. Médula Espinal en Neuroanatomía Correlativa Mex. El manual Moderno.2001; pp59) 54

66 de somites (de 22 a 23 días de la concepción 43. La luz del tubo se transforma en el sistema ventricular del cerebro y en el canal central de la médula espinal. El crecimiento y la diferenciación del tubo neural se inician por el polo craneal, primero se originan tres vesículas cerebrales primarias: prosencéfalo (cerebro anterior), mesencéfalo (cerebro medio) y rombencéfalo (cerebro posterior) (fig 16). En la quinta semana (embrión de 7mm) se forman cinco vesículas secundarias: el cerebro anterior se subdivide en telencéfalo de ubicación más rostral y en diencéfalo; el mesencéfalo permanece indiviso, el cerebro posterior o caudal queda subdividido en metencéfalo y mielencéfalo (fig 17). Concomitantemente se da el proceso de diverticulización con la formación de la cavidad del telencéfalo que origina los ventrículos laterales y la parte dorsal del tercer ventrículo; la del diencéfalo forma la mayor parte del tercer ventrículo 4. En la quinta semana cuando el embrión alcanza 7mm, el prosencéfalo se separa en vesícula telencefálica y empieza a formarse el diencéfalo por un surco superficial tele-diencefálico que persiste en el adulto como fisura cerebral horizontal transversa (ocupado por vasos sanguíneos y píamadre denominada velum interpositum). 55

67 CM CP CA CO Fig. 16. Diagrama del cerebro primitivo con sus tres vesículas primarias. Abreviaturas: CA = cerebro anterior, CM = cerebro medio, CP = cerebro posterior, CO = copa óptica. (ref. Moore KL., Persaud TVN. Sistema Nervioso en Embriología Clínica. Mex. McGraw-Hill Interamericana. 1999;pp498) 56

68 Mes T Miel BO NO Fig. 17. Diagrama del cerebro con cinco vesículas. Abreviaturas: T = telencéfalo, Mes = mesencéfalo, Met = metencéfalo, Miel = mielencéfalo y D = diencéfalo, NO = nervio óptico, BO = bulbo olfatorio. (ref. Moore KL., Persaud TVN. Sistema Nervioso en Embriología Clínica. Mex. McGraw-Hill Interamericana. 1999;pp498) 57

69 El diencéfalo está en posición central mientras que el telencéfalo se expande lateralmente y forma las vesículas cerebrales izquierda y derecha 4. El crecimiento de los hemisferios cubre al diencéfalo y al mesencéfalo (fig 18); el techo del diencéfalo es muy delgado comprende el epéndimo adjunto a la pía llamada tela coroidea que forma el plexo coroideo que se desarrolla hacia los ventrículos. En el diencéfalo se diferencian las placas alares que proliferan y quedan divididas por surcos en tres regiones una dorsal o epitálamo, una intermedia o tálamo y otra ventral o hipotálamo (fig. 18). El tálamo izquierdo y derecho entran en contacto en la línea media formando la comisura intertalámica, el puente formado por dicha fusión se denomina masa intermedia que interrumpe la continuidad de la cavidad del tercer ventrículo haciéndolo estrecho, reducen la luz ventricular y estrechan la hendidura donde se diferencia el plexo coroideo productor de líquido cerebro espinal 43. A lo largo de la pared media del tálamo está un pequeño abultamiento del epitálamo que comprende la glándula pineal media, el núcleo par habenular y pares de estrías medulares. El hipotálamo adquiere la estructura de adulto y se considera la parte más antigua filogenéticamente. En el diencéfalo la pared anterior del tercer ventrículo es la lámina terminalis, es una membrana que forma el punto del cierre del neuroporo anterior, es lo más rostral del telencéfalo temprano. 58

70 Fig 18. Diagrama de un corte sagital de las vesículas encefálicas que muestra la regionalización del diencéfalo (ref. Moore KL., Persaud TVN. Sistema Nervioso en Embriología Clínica. Mex. McGraw-Hill Interamericana. 1999;pp498) 59

71 El telencéfalo es la vesícula de mayor desarrollo en el humano, las paredes se expanden formando el par de vesículas telencefálicas separadas en la línea media por la placa del techo, constituida por células ependimarias y queda delimitado por las meninges de los senos venosos, en el fondo del surco la placa del techo se vasculariza; cuando se desarrollan los plexos coroideos de los ventrículos laterales, las vesículas se expanden hacia arriba, a los lados, atrás, enfrente y hacia abajo para cubrir al diencéfalo y al resto del cerebro Los hemisferios se dividen en cuerpo estriado con los ganglios basales, rinencéfalo y neocorteza con funciones no olfatorias 43. Con el crecimiento de los hemisferios y el acercamiento a la línea media el mesénquima que está atrapado genera un levantamiento; en consecuencia esto origina la discreta separación entre los ventrículos laterales y el tercer ventrículo; los ventrículos laterales se desarrollan en los hemisferios en crecimiento, en la quinta semana solamente existen el cuerno frontal, cuerpo y atrios de los ventrículos laterales. El crecimiento de los lóbulos temporal y occipital avanza en la formación de un discreto cuerno occipital y temporal. En la sexta semana del desarrollo aparecen en el piso de cada vesícula cerebral una tumefacción que forma el cuerpo estriado que se divide en núcleo caudado y lentiforme 4. 60

72 El rinencéfalo es la parte telencefálica del sistema límbico que contiene a los bulbos y tractos olfatorios y el resto de las estructuras como el arquipalio y el paliopalio. En la sexta semana en la región antero ventral de las vesículas telencefálicas se presentan dos evaginaciones que son los bulbos olfatorios que inducen al ectodermo del proceso frontonasal a diferenciarse en placodas olfatorias. En el diencéfalo se desarrollan las vesículas ópticas, como dos evaginaciones de sus paredes laterales o ventrolaterales 44. En la formación del ojo se han conservado en la evolución un complejo de genes sine oculis (SO) y un factor de transcripción del tipo homeobox, entre los que se han identificado los genes Six3, Six4 y Six6/9. El gen Six4 se asocia a tejidos de origen ectodérmico y mesodérmico mientras que los genes Six3 y Six 6/9 se expresan abundantemente en estadios tempranos en la parte anterior de la placa neural de donde se origina el campo morfogenético del ojo (fig 19). Los genes humanos Six3 se encuentran en el cromosoma 2p16-p21 sobrepuestos con la localización de la HPE 2. El gen Six6 se localiza en el cromosoma 14q22.3-q23 asociado con los genes Six4 y Six1 45. Los genes Otx1 y Otx2 son de tipo homeótico, constituyen la clave para el desarrollo de las estructuras anteriores entre las que se incluye el ojo de los vertebrados; ambos genes se expresan abundantemente en el ojo en desarrollo y son necesarios para la pigmentación del mismo

73 Fig.19. Diagrama que muestra el centro organizador reborde neural anterior (RNA), que se localiza en la región más anterior de la placa neural y secreta FGF-8, que induce la expresión del factor cerebral 1 (BF1) en el neurodermo adyacente. BF1 regula el desarrollo del telencéfalo y la especificación regional en el prosencéfalo (PR). Sonic hedgehog (SHH), secretado por la placa precordal (P) y la notocorda (N) ventralizan el cerebro e induce la expresión de NKX 2.1, que regula el desarrollo del hipotálamo. Las proteinas BMP 4.7 controlan el patrón dorsal del cerebro mesencéfalo (M) y rombencéfalo ( R ). (ref. Langman. Sistema Nervioso Central en Embriología Médica. Mex. Espacio Panamericana. 2004; pp 497) 62

74 En la décima semana el telencéfalo contiene los esbozos del cuerpo calloso, el quiasma óptico y la comisura anterior. La lámina sirve para localizar la interconexión de los hemisferios cerebrales. La comisura anterior conecta los bulbos olfatorios con los lóbulos temporales. El foramen interventricular, conecta caudalmente a la lámina terminalis con los ventrículos laterales y el tercer ventrículo. La gran comisura que une el cuerpo calloso se inicia como una pequeña conexión, al crecer se expande y rodea al diencéfalo y toma la forma de C. Los hemisferios forman los lóbulos frontales, parietales y mas caudalmente los occipitales y al crecer en dirección inferior origina los lóbulos temporales; el crecimiento de los hemisferios por arriba de la tela coroidea y del plexo coroideo forma el techo del diencéfalo. En la formación en C están el cuerpo calloso, ventrículos laterales, plexo coroideo, núcleo caudado y fórnix;. El cuerpo calloso y el fórnix crecen hacia delante y quedan separados por el tejido remanente llamado septum pellucidum. A las doce semanas del desarrollo la superficie de los hemisferios cerebrales es más o menos lisa; a los siete meses el crecimiento rápido de los hemisferios resulta en un desarrollo mayor que del giro y del surco 44. Entre las veintidós a treinta y cinco semanas de la gestación el crecimiento y la diferenciación parenquimatosa son más activos en las estructuras periventriculares profundas, en tanto la zona cortical del cerebro en este 63

75 momento aparece en forma de cinta delgada, compacta, pobremente vascularizada y rudimentaria 47. El desarrollo del cráneo y la cara proviene de cuatro orígenes; el neuroectodermo del cerebro anterior, el ectodermo superficial de la cabeza, el mesodermo comprendido entre estas capas originado de las células de la cresta neural. La cara se forma entre la cuarta y la octava semanas de gestación. Los arcos branquiales aparecen de la cuarta a la quinta semana. Las células de la cresta neural migran hacia el área branquial donde originan el mesodermo de los arcos branquiales y están cubiertos por el ectodermo y el endodermo que a su vez originan esqueleto y musculatura de la cara y parte del cuello 48. Esta migración tiene conexión con los cromosomas del par 22q 11, donde se localiza el gen DGCR6 (que codifica para una proteína de la matriz extracelular); se sugiere que el gen ejerce un papel importante en la migración de las células de la cresta neural; en estudios mas recientes se muestra el papel crucial que tienen éstas células como mesénquima inductor del desarrollo de los derivados de las bolsas faringeas 49. El primer arco branquial origina las prominencias maxilares las cuales crecen justamente por debajo de los ojos. Las prominencias mandibulares crecen caudalmente para formar la mandíbula y el primordio de la lengua. La boca primitiva es una pequeña depresión en la superficie del ectodermo llamada estomodeo, la membrana bucofaríngea desaparece alrededor del vigésimo sexto día de 64

76 gestación con lo que se establece la comunicación del intestino primitivo con el estomodeo y la cavidad amniótica. Al final de la cuarta semana la superficie del ectodermo se engruesa y forma las placodas nasales a cada lado de la prominencia frontonasal; las placodas se invaginan para formar los orificios nasales y la proliferación del mesénquima circundante origina las prominencias nasales mediales y laterales que quedan alrededor de los orificios nasales. Para la quinta semana se identifican cinco prominencias, la frontonasal (de la que se derivan las prominencias frontonasales mediales y laterales), formando la parte superior del estomodeo, el par de prominencias maxilares, forman las estructuras laterales del estomodeo y el par de prominencias mandibulares forman la parte inferior, el labio inferior y la mandíbula (fig 20). Entre la quinta y la octava semanas las prominencias maxilares crecen medialmente y comprimen las prominencias nasales mediales, las cuales migran y se fusionan en la línea media. Las dos prominencias nasales laterales y las maxilares se fusionan, las prominencias nasales mediales forman el segmento intermaxilar que origina partes blandas y duras; entre las blandas está la porción superficial del tabique nasal, el philtrum del labio superior; las partes duras originan a los dientes incisivos superiores y el paladar primario que corresponde al premaxilar. La nariz esta formada por el puente nasal que se origina de la prominencia frontonasal, las prominencias nasales mediales forman la cresta y la punta de la nariz y las prominencias nasales laterales forman las alas de la nariz. Las 65

77 Fig. 20. Microfotografías de barrido que muestran el desarrollo de la cara en embriones A) 4 semana, B) 5 semana, C) 7 semana de gestación man. Sistema Nervioso C(Lang entral en Embriología Médica. Mex. Espacio Panamericana. 2004; pp ) 66

78 prominencias maxilares y nasales laterales están separadas por el surco ectodérmico nasolagrimal, de cuyo piso se forman el conducto nasolagrimal y el saco lagrimal. La fusión de los procesos maxilares con los madibulares forma a las mejillas. Las anormalidades de este primer arco son ocasionadas por una migración insuficiente de células de las crestas neurales hacia ellos durante la cuarta semana gestacional 48. El desarrollo del ojo deriva de cuatro zonas del neuroectodermo del cerebro anterior: retina, las capas posteriores del iris y el nervio óptico. El ectodermo superficial de la cabeza frente a la vesícula óptica se engruesa para formar las placodas del cristalino las cuales se transforman en vesículas formadas por las fibras de este órgano. El mesénquima que se encuentra entre las dos capas anteriores se origina de las células de la cresta neural que migran alrededor del ojo para diferenciarse en coroides, esclerótica y cornea. Los genes que contienen homeocajas poseen el gen regulador de la transcripción Pax 6, el cual tiene participación fundamental en el desarrollo del ojo en los vertebrados 50. La etiología de la HPE es sumamente heterogénea, participan factores ambientales y genéticos o ambos 51. La HPE es usualmente esporádica y en la mayoría de los casos la causa es desconocida, muchos casos no están asociados con aberraciones cromosómicas, pero cuando existe la asociación más común es con la trisomia 13, menos frecuente son los 67

79 cariotipos 18p- y 13q-; de los 18 casos estudiados en esta investigación no se identificaron los factores etiológicos y sí se consideraron en los diagnósticos los síndromes cromosómicos. Los casos; nueve (madre de 45 años), caso once (edad materna no reportada), caso doce (edad materna de 16 años) y el caso trece (edad materna de 22 años) fueron diagnosticados clínicamente como probable síndrome de Patau, sin el apoyo del estudio citogenético. Pérez y Cabañas 2 comentan que de acuerdo a Yakovlev, la HPE se origina por una falla en la inducción recíproca de las tres capas germinativas en la extremidad cefálica del embrión lo que ocasiona detención del desarrollo en el estadio de prosencéfalo que se manifiesta por falta de división longitudinal o separación defectuosa de las dos vesículas telencefálicas; se acompaña siempre de alteraciones en rinencéfalo y diencéfalo y falla la separación horizontal que independiza las vesículas ópticas de las olfatorias. Dicha alteración se produce antes del día 24 del desarrollo (tabla del anexo II) que es el momento en que se forman las vesículas ópticas. Las diferentes formas de HPE son consecuencia de una alteración ocasionada por cualquier teratógeno o daño citogenético en el momento en que ocurren los movimientos de la neurulación de lo que resulta la HPE alobar a los 22 días, semilobar a los 23 días y la lobar a los 24 días de gestación

80 Dentro de los factores genéticos podemos referirnos a la herencia autosómica dominante familiar; algunos individuos pueden ser portadores de herencia para HPE con afectación a sus descendientes que pueden expresarla de manera muy variable 53,54. En este estudio no se recabó información confiable respecto al estudio familiar Familia de genes que pueden estar mutados y frecuentemente se identifican como causantes de HPE humana los genes SHH; TGIF (factor interactuante de crecimiento trofoblástico); este último reside en el cromosoma 18p 11.3 región mínima crítica de la HPE 4 55 y hasta 12 diferentes loci por ejemplo el gen ZIC2 con polimorfismo. La variabilidad clínica y la heterogeneidad causal de la HPE está en relación con su severidad 51,56,57. Por el otro lado los teratógenos ambientales como el etanol, el ácido retinoico (vit A) y el isotretinoin ejercen un efecto deletéreo sobre las células de las crestas neurales. Las alteraciones se han detectado en cuatro sitios, cráneo, cara, corazón y cerebro. También se han implicado como causa los medicamentos anticonvulsivantes y las sulfadiazinas 58. Se han considerado otros factores como las dietas pobres en calorías para bajar de peso y la hipocolesterolemia; si se altera el metabolismo del colesterol se puede producir HPE 59. Otras de las causas de la holoprosencefalia residen en la ruta de la señalización de los genes SHH, 69

81 la acción de ciclopamina alcalina esteroidea altera la síntesis del colesterol; éste es potencialmente importante tanto para la biogénesis de los genes SHH como en la transducción de la señal en las células receptoras de SHh, los teratógenos que inducen holoprosencefalia parece que afectan la transducción de la señal, sin embargo están involucrados el receptor SHh, Patched (Ptc), la proteína Niemann-Pick C en el tráfico vesicular del colesterol 60. La malformación natural (ciclopia) se puede producir por los inhibidores de la biosíntesis del colesterol presentes en plantas nativas cuando son consumidas por las ovejas, experimentalmente cuando se administra a embriones jóvenes y / o por una variedad de teratógenos (diabetes materna, alcohol) 61. Hasta hace poco tiempo no era conocido el papel del colesterol como molécula señalizadora; en el síndrome de Smith-Lemli-Opitz se puede originar HPE por un defecto tardío de la biosíntesis del colesterol. Actualmente se sabe que si se altera la homeostasis durante la gestación se puede producir HPE, en ratas neonatas expuestas a inhibidores de la biosíntesis del colesterol como el triparanol durante la gestación; los alcaloides de Veratrum californicum y los inhibidores de los pasos tardíos de la biosíntesis de colesterol se han estudiado por más de 30 años como potentes teratógenos capaces de inducir ciclopia y otros defectos del nacimiento, estos compuestos bloquean la familia de las proteínas de Hedgehog (Hh) que son necesarias para el patrón de desarrollo estructural de los vertebrados, el precursor sufre una ruptura interna (-45 kilo daltons (KD)) da un dominio NH2-70

82 terminal de 20 KD (Hh-Np) y otro dominio COOH-terminal de 25 KD (Hh-C) este es responsable del procesamiento del precursor Hh que incluye la unión covalente de un aducto lipofílico a Hh-Np, el colesterol es la molécula lipofílica que se une covalentemente al radical COOH terminal de Hh-Np para dar la molécula señalizadora madura. Los alcaloides de Veratrum californicum (ciclopamina y jervina) y otros como triparanol, inhiben distalmente la biosíntesis del colesterol 62. Si se exponen los embriones de hamsters dorados a la ciclopamina durante el periodo de gastrulación muestran deficiencia marcada del mesénquima craneal derivado de las células de la cresta neural con pérdida de la expresión del factor de transcripción HNF-3 en el mesénquima precordal y origina malformación craneofacial, hipotelorismo ocular y cebocefalia 63. Se ha reportado que la HPE se incrementa en los hijos de madres diabéticas 64 ; que en algunos casos los factores biológicos como la infección por cytomegalovirus produce estas malformaciones 65. En los dieciocho casos estudiados no se encontró reportado el antecedente de diabetes materna, alcoholismo o de ingesta de medicamentos anticonvulsivantes. En una revisión general de HPE se observan los factores etiológicos en cuatro rubros como son la diabetes materna, el alcohol etílico, ácido 71

83 retinoico, las mutaciones genéticas y los teratógenos involucrados en la vía de señalización de SHH y la biosíntesis y transporte del colesterol 66. Por ejemplo en el caso de tres madres que ingirieron alcohol durante el primer trimestre del embarazo y sus productos presentaron HPE, con grado variable de severidad; se ha pensado que ésta podría ser la hipótesis de que la exposición al alcohol durante el embarazo temprano en humanos puede producir a la HPE, sin que la ingesta sea crónica; se ha postulado que la exposición al alcohol durante las etapas tempranas de la gestación es una posible causa de malformaciones entre las que figura la HPE ya que en los experimentos con modelos animales sí se ha podido inducir dicha malformación con este teratógeno 67. Las inmunoglobulinas de la familia de las moléculas de adhesión celular (CAM s) como las moléculas de adhesión de las células neuronales (NCAM) son ricas en ácido siálico. Las células embrionarias tienen 30% de ácido siálico y los adultos solo contienen el 10%. Si existe gran cantidad de ácido siálico no se pueden adherir entre si esas células y conforme avanza el desarrollo disminuye la cantidad de ácido siálico y aumenta la adhesividad. Esto podría explicar la probabilidad de que se altere el sistema nervioso. La NCAM interviene en el reconocimiento de los axones con las células de los órganos blanco. La NCAM y Ncadherina se encuentran en las mismas células del SN pero las NCAM están en el tubo neural y se concentran en la parte externa y la Ncadherina lo hace 72

84 cerca de la luz del tubo neural. La NCAM en etapa embrionaria se expresa en el epiblasto antes de que ocurra la inducción primaria sobre la placa y el tubo neural y en las placodas del ectodermo. Existen evocadores que son substancias que actúan como hormonas morfogenéticas responsables de inducir al neuroectodermo 43. Si se extirpa el cordomesodermo subyacente al tubo neural o si la acción del agente químico es muy intensa se observan defectos en la estructura de los ojos, que pueden ser muy grandes o más pequeños o desaparecen, además de afectarse otras estructuras como el encéfalo, nariz, oídos, boca; los defectos se extienden en dirección céfalo-caudal. Las zonas mas sensibles a los cambios son las de máxima concentración del gradiente, aunque todo el embrión está expuesto a las substancias químicas; las zonas responderán manifestando áreas con alteraciones. Balinsky 67 refiere que Adelman enfatiza el efecto de los factores externos sobre el gradiente, en el hombre y vertebrados domésticos se puede producir por factores hereditarios y ambientales la ciclopia y defectos similares, por ejemplo la toxicosis materna durante la primera fase del embarazo. También refiere que Wright y Wagner encontraron en cobayos un gen que produce varios grados de ciclopia, subdesarrollo de nariz y boca hasta la ausencia completa de la cabeza. Experimentalmente se ha visto que la remoción de la placa precordal causa ciclopia y daño en la formación de las estructuras ventrales del cerebro anterior. El uso de cloruro de sodio, las sales de litio y el alcohol 73

85 en el desarrollo embrionario de anfibios y peces induce la ciclopia y se asocia con la migración anterior de la placa precordal 57. En experimentos en embriones de anfibios o vertebrados menores, si se alteran los gradientes de los electrolitos se pueden obtener alteraciones como la ciclopia; si se baja el gradiente al mínimo con la acción de cloruro de magnesio o cloruro de litio se afecta la notocorda o bien al extirpar parte del tejido del arquenteron (intestino primitivo) se origina ciclopia lo que constituye una evidencia de la fusión en la línea media de dos áreas formadoras de ojos 68. Se han utilizado marcadores moleculares para el mesodermo precordal para el NKX 2.1 gen homeocaja que se expresa en la parte media de la placa prosencefálica; su función es necesaria para el buen desarrollo del hipotálamo. Las mutaciones en diversos genes que alteren el mesodermo precordal resultan en defectos del cerebro anterior ventral. Los diferentes genes humanos para HPE relacionados en el desarrollo del cerebro anterior han sido clonados y caracterizados (en modelos de organismos de vertebrados) como son: Patched (Ptc), Smoothened (Smo), cubitus interruptus (ci) /(Gli), wingless (wg / Wnt, depentaolegic (dpp) /BMP, Hedgehog interacting protein (Hip), nodal, Smads, One eyed pinhead (Oep), factor interactuante de crecimiento trofoblástico (TG- Interacting Factor TGIF) además de los ya mencionados como los genes SHH, Zic2, SIX

86 Munke 1 propone si estos genes llegan a sufrir una mutación se referira en que cromosoma, en que región y que sección se encuentra el daño, se les designan con el locus participante, el término HPE y el número progresivo entre paréntesis por ejemplo el SHH en el cromosoma 7q36 (HPE3); 13q32, 3p24 pter (HPE5), 3p24pter (HPE 6), 13q12,14 (HPE7), 14q13 (HPE8), 20q13 (HPE9), 1q42 q-qter (HPE10), 5P (HPE11), 6q26q (HPE12); existen doce regiones cromosomales o loci diferentes que presentan alteraciones y participan en la HPE. En la décima primer Conferencia del Genoma Humano Frezal y Schinze 70 refieren que se reconocieron cuatro genes que tienen el rol mas importante: 21q22.2 (HPE 1), 2p21 (HPE 2), 7q36 (HPE 3), 18p (HPE 4) (genes ZIC2, SIX3, SHH, TGIF) los cuales se han identificado en asociación a HPE; además se tienen que considerar las mutaciones y el polimorfismo 57. En los estudios genéticos del modelo de la mosca Drosophila se ha demostrado que el gen Shh, miembro de la familia Hedgehog dirige la segregación de proteínas de señalización en la placa precordal como una señal crítica y necesaria para la inducción de las estructuras del cerebro anterior ventral; el gen SHH se expresa en diversos componentes epiteliales del primordio cráneo facial incluyendo el borde inferior prominente de los procesos frontonasal y proceso maxilar. Si hay mutaciones en el gen Shh (en ratones) presentan HPE severa, pero en humanos la pérdida de la señal puede contribuir a defectos del desarrollo de la línea media facial y las características clínicas de la HPE son de gran variabilidad en su expresión 75

87 y penetrancia. La exposición tardía y la alta concentración de factores de crecimiento por ejemplo el BMP4 (proteína molecular de hueso) y el BMP5 producen ciclopia y HPE e inducen la muerte celular 1. Existen datos que sugieren que hay un periodo crítico para la inducción de las alteraciones craneofaciales durante la gestación muy temprana 71. Schell-Apacik y cols 56 refieren que el gen SHH media procesos del desarrollo del SNC y es requerido para la inducción normal de las células ventrales típicas del cerebro y de la médula espinal. El primer estudio que ha demostrado que las mutaciones en el gen asociadas a HPE humana alteran los patrones de su función en el desarrollo del SN; las mutaciones ocasionan falla en la regulación de los genes que intervienen en la señalización y no inducen la expresión de genes ventrales; se sugiere que por inmunorreactividad ha sido dañada la conformación de las proteínas SHh. Las secuencias de HPE se consideran relacionadas a la deficiencia distal del cromosoma 7 (q36.1-qter), Hatziioannou y cols 72 por el trabajo que realizaron sugieren, en base a las evidencias obtenidas que los locis para HPE residen alrededor del 7q 36. Gurrieri y Trask 73 definieron que la región mínima critica de la HPE está en el 7q36 entre D7S292 y D7S392. Levin y Surana 74 en la HPE 4 describieron la asociación con deleción intersticial del brazo largo del cromosoma 14 q11.1 q13, Gripe y col 55 por medio del análisis FISH (prueba de hibridación in situ con fluor) se demostró que el gen TGIF reside dentro de la región crítica mínima de la 76

88 HPE 4, otra región mínima crítica se definió como 18p11.3. Spinner y cols 75 hacen el reporte del primer caso de HPE alobar con la constitución cromosómica 46XX i(18q). Correlacionando las clasificaciones de DeMyer 29,32, sobre las malformaciones encefálicas y los tipos faciales, los infantes con HPE alobar presentan los tipo I, II, III con mas frecuencia que con los tipos IV, V; pero es mas común la presencia de HPE semilobar y los tipos I, II, III. Algunas características se observan como defectos aislados o incluidos en otras entidades como son la microcefalia, que se puede presentar en el espectro de la HPE autosómica dominante. En cuanto a la nariz hay una amplitud de variantes, va desde la ausencia completa pasando por la proboscis, nariz plana sin huesos nasales, agenesia de los cartílagos o nariz piriforme; otras anomalías palatinas, úvula bífida o un incisivo central superior (fig 21) 1,36,76 y microformas de HPE autosómica dominante en la que la HPE puede presentarse dentro de una familia y los integrantes verse afectados con diferentes grados de severidad. Un individuo sin ninguna alteración imagenológica con microformas o portadores de HPE autosómica dominante están en riesgo de tener un hijo con HPE severa. En la revisión de los 18 casos algunos fueron diagnosticados y otros no fueron clasificados. 77

89 Fig. 21 Imagen de incisivo central superior, ejemplo de microforma de HPE.(ref. Muenke M 1.) 78

90 Elias y cols 77 proponen una nueva clasificación modificada de la de DeMyer 18 para el tratamiento quirúrgico de estos pacientes; los grupos I a III usualmente mueren durante el primer año de vida; en el grupo IV se incluyen pacientes con malformación del cerebro y hendidura media del labio. Amplía la clasificación con los subgrupos IV A con malformación severa del cerebro y IV B con malformación moderada. El grupo V lo modifica para incluir pacientes con hipotelorismo orbitario con cerebro anatómicamente normal y así, genera los subgrupos V A con hendidura media del labio y V B sin hendidura media del labio; por lo tanto de acuerdo a Elias estos pacientes de los grupos IV B, V A, V B se consideran candidatos para cirugía reconstructiva 77,78. En este estudio los casos de los niños vivos podrían ser sujetos a la reconstrucción facial, sin embargo no existió seguimiento de los casos (3,4,6,7,8,10,14,16,17). De acuerdo con Van Der Knaap y Valk 79 la forma para clasificar las malformaciones cerebrales congénitas debe basarse en el momento del desarrollo embriológico en que el estímulo o agente teratógeno actúe, así se considera a la HPE como una alteración producida durante el período de la inducción ventral de las estructuras faciales; es la mayor de las anomalías de cierre anterior o faciotelencefalopatías. Sarnat 80 hace la propuesta para una clasificación genética molecular de las malformaciones del sistema nervioso; con los nuevos datos genéticos 79

91 se sabe que muchas malformaciones que se consideraban trastornos únicos realmente tienen etiología múltiple, lo que causa alteraciones anatómicas muy similares, la HPE es un ejemplo ya que se asocia por lo menos a 7 anormalidades cromosómicas y 4 mutaciones genéticas específicas (SHH en 7q36, SIX3 en 2p21, ZIC2 en 13q32, TGF en 18p11.3). Para entender el esquema de clasificación y los modelos de expresión genética molecular se debe conocer los doce principios de la programación molecular del tubo neural, ya que las malformaciones son solamente trastornos de los procesos normales. En base a estos principios la clasificación de las malformaciones de sistema nervioso central y de los conocimientos de genética molecular, contempla siete apartados, el primer apartado se refiere a las mutaciones genéticas expresadas en la línea o nódulo primitivos. La HPE, arrinencefalia está clasificada en el apartado segundo donde se agrupan los trastornos del gradiente ventral del tubo neural, en la subdivisión de baja expresión de los genes ventrales y en el apartado tercero que corresponde a los trastornos del gradiente dorsal del tubo neural, subdivisión de baja expresión del gradiente dorsal. El diagnóstico de la HPE en el periodo prenatal se puede hacer por medio del USG desde la décima semana de gestación cuando se trata de HPE alobar pero si es de las otras formas raramente se realiza, por lo que debe verificarse con ultrasonografía en tercera dimensión; la amniocentesis se recomienda para determinar el cariotipo fetal por la alta incidencia de 80

92 anormalidades cromosómicas que se asocian con la HPE (50%). Basados en los estudios anteriores se puede tomar la decisión en cuanto al manejo del embarazo, parto y cuidado postnatal. El diagnóstico de HPE en ausencia de antecedentes familiares frecuentemente se realiza durante el período neonatal, las características faciales principales orientan al neonatólogo para solicitar interconsulta con genética y neurología 1. El diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con el síndrome de Dandy-Walker, hidrocefalia y agenesia de cuerpo calloso. En este síndrome los elementos principales son el aumento del cuarto ventrículo, la atresia de los orificios de Luschka y de Magendie, la agenesia o hipoplasia del vermis cerebelar y grados variables de hidrocefalia. La agenesia del cuerpo calloso es una malformación que se puede presentar aislada o asociada a otras malformaciones del sistema nervioso central y a otros síndromes; en la HPE alobar las malformaciones de SNC asociadas no son la parte principal pero casi siempre están presentes; en las formas menores de HPE lobar la agenesia de cuerpo calloso puede ser la característica dominante de la imagen sonográfica; la lámina terminal es delgadísima y los cuernos nunca están presentes, los tálamos y los lóbulos frontales también pueden estar fusionados y estas alteraciones pueden estar presentes en la trisomia 13. Para el caso del diagnóstico diferencial la agenesia del cuerpo calloso cursa con ausencia de la lámina terminal y los cuernos usualmente están presentes, generalmente el tálamo está separado más que lo normal. 81

93 La HPE alobar presenta cerebro pequeño, sistema ventricular lateral y tercer ventrículo existe como cavidad monoventricular comunicada con el saco dorsal, el tálamo y cuerpo estriado están fusionados; el cuerpo calloso, el fórnix, la hoz del cerebro, el tracto óptico y los bulbos olfatorios están ausentes, el resto de las estructuras son normales. La HPE semilobar presenta una cavidad monoventricular con cuernos occipitales rudimentarios, una fisura interhemisférica y hoz rudimentarias caudal; resulta en una formación parcial y separación discreta de los lóbulos occipitales. Los bulbos olfatorios y el cuerpo calloso usualmente están ausentes y el tálamo y ganglios basales tienden a estar fusionados. En la HPE lobar la apariencia del cerebro es mas normal, los dos hemisferios están usualmente bien separados excepto en la porción rostral donde están fusionados; los ventrículos laterales están crecidos pero no necesariamente obstruidos y comunicados por la ausencia del septum pellucidum y los cuernos occipitales y temporales están individualizados, el cuerpo calloso puede estar presente, hipoplásico o ausente. Por lo tanto si se aprecia el septum pellucidum o cavum septi pellucidi se excluyen todas las formas de HPE 4. El diagnóstico por las características faciales son la ciclopia o monoftalmia media sinoftalmía o anoftalmía. La proboscis usualmente está presente y puede ser doble, no hay nariz o huesos faciales medios; se puede observar hipognatia. La etmocefalia se asocia a hipotelorismo, usualmente 82

94 severo con proboscis. La cebocefalia es el hipotelorismo ocular con nariz presente pero con una narina. Las formas menos severas en la dismorfia facial son el hipotelorismo con nariz plana y hendidura media del labio, la hendidura bilateral de los labios con un proceso medio representando un filtro premaxilar, hipotelorismo de órbitas y nariz plana. Cabe mencionar que el cerebro holoprosencefálico está cubierto por circunvoluciones y corteza cerebral típica 1,4,15. En relación a la exploración física de cara en seis casos ( ) no se describió alguna alteración facial relacionada con HPE o bien los hallazgos de la alteración morfológica no fueron correctamente descritos. En relación a los hallazgos morfológicos por USG en dos caso (12 y 13) no se hizo la descripción en el paciente solo se hizo por medio de la necropsia. De acuerdo a algunos autores la mayor incidencia de HPE la presentan los recién nacidos femeninos 5,13 ; mientras que otros señalan a los masculinos 15,25 como los mas frecuentes; en este estudio los casos mas frecuentes fueros los masculinos (once de dieciocho). Las características craneofaciales asociadas son extremadamente variables y ocurren en el 80 al 90 % de los pacientes con HPE. Las anomalías faciales pueden ser muy notables por ejemplo la ciclopia, 83

95 anomalías nasales y paladar y labio hendido; las manifestaciones leves incluyen hipotelorismo ocular, microcefalia, un incisivo central superior; pero cuando estas características se presentan sin HPE se les denominan microformas y se asocian con un desarrollo cognitivo normal. En la HPE familiar es extremadamente variable el tipo y la severidad de las anomalías craneales y / o faciales. Basados en el análisis de herencia autosómica dominante entre los portadores de genes anormales, se estima que el 37% pueden tener HPE, 27% presentan microformas y 36% de los portadores obligados no tienen anormalidades clínicas y tienen inteligencia normal 81. En este estudio los hallazgos por USG indican que prevalece la dilatación de los ventrículos, lo cual no se menciona en la literatura como una característica de la HPE; en nuestra casuística se manifiesta en los cinco diagnósticos, siendo mas significativa en la columna de HPE; por otro lado solo dos casos (5,18) presentaron monoventrículo o ventrículo único, lo cual es un signo de HPE de acuerdo a la clasificación DeMyer. La agenesia de cuerpo calloso que no es patognomónico de HPE pero se asocia frecuentemente en la casuística de este estudio; ocurrió en siete casos; la disminución del parénquima cerebral se encontró en ocho casos. 84

96 Las alteraciones morfológicas descritas por ultrasonografía fueron los ventrículos laterales ensanchados, (anomalías que no se reportan frecuentemente en la literatura) 15,25, dilatación y disminución del parénquima, agenesia del cuerpo calloso asociada a ventrículos laterales ensanchados; estas alteraciones del diencéfalo se pueden considerar como microformas de la HPE 15,27,30. Los casos que cursaron con varias alteraciones (6,18) a nivel de prosencéfalo mostraron tener similitud con las descripciones anatómicas de la literatura 18,25. De acuerdo a los resultados de los casos estudiados, las alteraciones mas frecuentes fueron la HPE alobar, ciclopia, probóscide, nariz plana y paladar alto, lo cual es similar a lo reportado en la literatura 9,25 Si se cotejan las malformaciones que fueron descritas por clínica y descripción por USG en particular, en el caso dieciocho si se podría corroborar el diagnóstico de HPE alobar tipo I. El caso seis presentó varias alteraciones diagnosticadas por USG, pero no se reportó ninguna alteración facial por lo que fue diagnosticado como HPE lobar. Esto es así porque no necesariamente debe presentar alteraciones faciales, la cara predice al cerebro, pero el cerebro no puede predecir la cara

97 El caso uno presentó por USG ensanchamiento de ventrículos y fue diagnosticada como HPE pero al integrar las características lo catalogamos como HPE tipo III. En los casos dos y tres la descripción por USG y clínica fue escasa con malformaciones poco específicas y fueron diagnosticados con HPE sin clasificación. Los casos cuatro y cinco que fueron diagnosticados como HPE sin determinar el tipo y la descripción clínica escasa y, solo por USG se diagnosticó como agenesia de cuerpo calloso, malformación que no es patognomónica pero casi siempre se encuentra presente en cualquier tipo de HPE. El caso cinco refiere monoventrículo lo que hace considerar que no existía separación entre los ventrículos laterales, faltó la hoz del cerebro y el septum pellucidum mencionarlos. El caso siete con descripción clínica y diagnosticado por USG presentó confluencia de astas anteriores por lo que fue clasificado como HPE semilobar, diagnóstico que no fue sustentado por la información de la historia clínica u otro ultrasonido. El caso ocho presentó agenesia de cuerpo calloso asociada a nariz plana, datos que constituyen microformas de la HPE y no se pudo sistematizar por la escasez de datos. El caso nueve semejante al anterior y fue clasificado como HPE lobar. 86

98 El caso diez en base a una descripción escasa tanto por clínica como por USG fue diagnosticado como HPE alobar, sin demostrarse los fundamentos para establecer este diagnóstico. Los casos once, doce y trece no tuvieron diagnóstico por USG, sin embargo los datos aportados por autopsia permitieron considerarlos como HPE semilobar (11) y HPE alobar respectivamente (12 y 13) y presentaron datos faciales para que se hubieran tipificado como HPE Tipo I. El caso catorce clasificado como HPE alobar con pocos datos por clínica ya que no se consigna ninguna alteración que lo caracterice en base a la USG y no tuvo seguimiento. El quince fue descrito con malformación nasal sin constatar las otras anomalías que sirven de base para establecer el diagnóstico de HPE. En los casos dieciséis, diecisiete la información por USG fue mínima, por clínica no se obtuvieron datos, al dieciséis fue diagnosticado como HPE alobar y el diecisiete no fue diagnosticado. De esto se puede concluir que el diagnóstico no debe quedarse como presuntivo debido a la falta de datos que son necesarios para poder integrar un diagnóstico completo y preciso. 87

99 En relación con la edad materna se encontró que el embarazo en diez de los dieciocho casos fue entre los 16, 19,20 y 22 años, dato que es similar al encontrado en la literatura 5,25. En madres jóvenes se presentaron casos de HPE sin conocer la etiología por ausencia de datos, en el caso nueve que tuvo al hijo con probable trisomía 13 o síndrome de Patau diagnosticado por clínica, no se pudo demostrar por necropsia o comprobar por estudio citogenético. De acuerdo a los resultados de los casos estudiados, las alteraciones mas frecuentes fueron la HPE alobar, ciclopia, probóscide, nariz plana y paladar alto, lo cual es similar a lo reportado en la literatura 9,25 En base a los resultados del presente trabajo se propone un protocolo como una guía para recabar la información que permita registrar los datos clínicos y resultados de los métodos imagenológicos, de laboratorio y de necropsia. Este protocolo contempla antecedentes maternos, las etapas prenatal y la postnatal. Esta guía permite llevar un orden en el estudio clínico de los pacientes para evitar omisiones, con un diagrama agregado de la Y de Stark-Kernahan (1958), considerada en la revisión de Corbo Marimón 82 que es la representación gráfica de la clasificación de labio y paladar hendido y donde se concretan las alteraciones que estén presentes. 88

100 PROTOCOLO DE IDENTIFICACION DE HPE México D.F. Instrucciones de llenado: anotar sobre las rayas los datos solicitados, en los casos que se solicita si padeció o no solo marcar con una X. CLINICA U HOSPITAL AREA O UNIDAD I INTERROGATORIO A LA MADRE 1.- FUR 2.- EDAD MATERNA 3.- ORIGINARIA DE 4.- TIPO DE ALIMENTACIÓN INGESTA DE ALCOHOL SI NO frecuencia. Vit A SI NO 5.- MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS DURACION 6.-ENFERMEDADES : CRÓNICAS AGUDAS DIAGNÓSTICO 7.- ESTUDIOS REALIZADOS (laboratorio, gabinete) 89

101 II CONCEPTUS PRENATAL 1.-USG SI NO CUANTOS FECHA (S) REPORTE DE DIAGNÓSTICO(S): 2.-DESCRIPCION HALLAZGOS MORFOLÓGICOS EN ENCEFALO POR USG. SURCO INTERHEMISFERICO PRESENTE AUSENTE SEPTUM PELUCIDUM LAMINA TERMINALIS HOZ DEL CEREBRO PRESENTE AUSENTE PRESENTE AUSENTE PRESENTE AUSENTE VENTRÍCULOS LATERALES TERCER VENTRICULO ESTADO DE LA CORTEZA CEREBRAL CUERPO CALLOSO TÁLAMO (S) 3.- DESCRIPCION HALLAZGOS MORFOLÓGICOS EN CARA POR USG. OJOS CONFORMACIÓN SEPARACIÓN EN RELACIÓN A LA LINEA MEDIA NARIZ 90

102 BOCA PALADAR PERÍMETRO CEFÁLICO (PC), III EXPLORACION CLINICA POSTNATAL O DE AUTOPSIA VIVO MUERTO PESO grs EDAD AL NACER sdg 1.- DESCRIPCIÓN DE CRANEO - CARA CABEZA PERIMETRO CEFÁLICO cm OJOS POSICION SEPARACION mm. NARIZ FORMA NARINAS HUESOS DE LA NARIZ BOCA HENDIDURAS MEDIA LATERAL DER IZQ COMPLETA INCOMPLETA FILTRUM PREMAXILAR PALADAR DURO PRIMARIO SECUNDARIO PRESENTE AUSENTE PRESENTE AUSENTE PRESENTE AUSENTE PRESENTE AUSENTE 2.- DESCRIPCIÓN DE MALFORMACIONES :ENCÉFALO DESCRIPCIÓN HEMISFERIOS 91

103 DIENCÉFALO DESCRIPCION 3.- OTRAS MALFORMACIONES : IV ESTUDIO DE LABORATORIO CITOGENETICA 1.- SAGRE DE CORDON UMBILICAL SI NO 2.- LÍQUIDO AMNIOTICO SI NO 3.- CELULAS DE PIEL SI NO RESULTADO(S) V. ESTUDIO CITOGENETICO A LOS FAMILIARES 1.- SANGRE SI NO 2.- PIEL SI NO RESULTADO(S) 92

104 Y DE STARK y KERNAHAN (marcar la zona que presente fisura) 1 alas nasales 2 pisos de fosas nasales 3 labios 4 alvéolos 5 paladar óseo, entre alvéolos y agujero palatino anterior (paladar óseo primario). 6, 7 paladar óseo por detrás del agujero palatino (paladar óseo secundario). 8 paladar blando D derecho, I izquierdo DOCTOR (ES ) 93