UNIVERDIDAD DE CIENCIAS MÉDICAS DE LA HABANA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ENRIQUE CABRERA

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1 UNIVERDIDAD DE CIENCIAS MÉDICAS DE LA HABANA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ENRIQUE CABRERA CARACTERIZACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS POR MEDICAMENTOS ANTIPSICÓTICOS EN LA TERCERA EDAD, UNIDAD NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA, AUTORAS: MSc. BÁRBARA BATISTA CARMENATE 1 MSc.. IRIS E. HORNEDO JERÉZ. 2 MSc. MILADYS ROJAS IZQUIERDO 3 1 Master en Ciencias en Longevidad Satisfactoria. Licenciada en Enfermería. Profesora Asistente del ISCM-Habana. FCM Enrique Cabrera 2 Master en Ciencias en Urgencias Médicas. Licenciada en Enfermería. Investigadora Agregado. Profesora Auxiliar del ISCM-Habana. FCM Enrique Cabrera 3 Master en Ciencias en Educaron Superior. Licenciada en Enfermería. Profesora Auxiliar del ISCM-Habana. FCM Enrique Cabrera

2 RESUMEN. Los efectos adversos provocados por medicamentos en pacientes de la tercera edad, ha tomado magnitudes considerables. Este grupo etáreo posee características especiales que los hacen más sensibles a la aparición de reacciones adversas medicamentosas. Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo con el objetivo de caracterizar las reacciones adversas por medicamentos antipsicóticos en la tercera edad, reportadas en la Unidad Nacional de Farmacovigilancia entre los años El universo estuvo conformado por 727 casos de reacciones adversas medicamentosas, la muestra por 126 ancianos con reacciones adversas por antipsicóticos, seleccionados por muestreo aleatorio inducido.. Con los datos obtenidos se creó una base de datos con el programa estadístico SPSSPC (Statistical Package for Social Sciencies for Principal Compute) versión 13.0 para Windows. Se realizó el análisis con una distribución de frecuencia simple y los porcentajes correspondientes. Toda la información procesada se anexó en tablas. El análisis de los resultados respondió a una valoración propia de los métodos utilizados y los procedimientos estadísticos considerados. El haloperidol fue el antipsicótico que predominó. Las reacciones más frecuentes fueron: temblor, extrapiramidalismo y discinesia, siendo el Sistema Nervioso Central el más afectado. La mayoría de las reacciones adversas según su severidad fueron moderadas. PALABRAS CLAVE: Reacciones adversas, antipsicóticos, ancianos

3 INTRODUCCIÓN. La geriatría es una rama de la gerontología y la medicina, que se ocupa de los aspectos clínicos, terapéuticos y preventivos en la enfermedad de los ancianos, lo que la hace una ciencia aplicada, que se ocupa de la asistencia integral a estas personas. Durante la vejez, se desencadenan múltiples modificaciones estructurales y funcionales que convierten a este grupo en personas muy sensibles a la aparición de reacciones adversas medicamentosas (RAM), por lo que el uso racional de fármacos en el adulto mayor, repercute en la calidad de vida de los mismos. 1,2 Existe una elevada vulnerabilidad a la aparición de RAM en este grupo, se observan alteraciones en la farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y excreción) de diversos fármacos, cambios farmacodinámicos, menor masa muscular, existencia de múltiples tratamientos farmacológicos (polifarmacia), no cumplimiento del régimen terapéutico. 2 Estudios realizados describen que el número de medicamentos usados en ancianos es alrededor de cinco fármacos por pacientes, dentro de los que más consumen están los que actúan a nivel cardiovascular, Sistema Nervioso Central (SNC) y analgésicos no opioides. Los psicofármacos se encuentran entre los grupos de medicamentos más prescritos en el adulto mayor, dentro de ellos, los antipsicóticos se usan con relativa frecuencia. 3 Los antipsicóticos clásicos o convencionales, constituyen un grupo heterogéneo de compuestos químicos, eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos de la conducta, demencia y otras alteraciones psíquicas. Son antagonistas de los receptores dopaminérgicos D 2, que se localizan principalmente en estructuras del SNC. Independiente de su acción antipsicótica, poseen un efecto sedante y ansiolítico, fundamentalmente al inicio del tratamiento, y con el transcurso de semanas se desarrolla tolerancia. 4,5 En el Cuadro Básico de Medicamentos del país se encuentra la Clorpromacina, Haloperidol, Tioridacina, Trifluoperacina, Levomepromacina y Flufenacina. La

4 mayoría de los antipsicóticos clásicos, poseen una absorción variable, sobre todo cuando se administran por vía oral. La biodisponibilidad de los preparados inyectables aumenta de cuatro a diez veces durante su administración por vía intramuscular. Poseen una elevada liposolubilidad, que favorece se acumulen en el cerebro y los pulmones. 6 Entre los efectos indeseables que producen estos medicamentos están: síntomas extrapiramidales (temblor, rigidez, discinesia, distonía, entre otros), sequedad bucal, constipación, visión borrosa, mareos. Raramente pueden observarse algunas graves como hipotensión ortostática, alteraciones en la regulación de la temperatura corporal, síndrome neuroléptico maligno y depresión de la médula ósea. El riesgo de sufrir estas RAM aumenta en personas de la tercera edad. Estudios observacionales realizados en el año 2005, muestran un aumento de la mortalidad relacionada con el empleo de antipsicóticos en pacientes ancianos. 7 En el año 2008 la Agencia Española de Medicamentos y productos Sanitarios (AGEMED) informó sobre nuevas advertencias y riesgos asociados al empelo de los mismos, describiéndose alteraciones del ritmo cardíaco, trastornos isquémicos cerebrales y síndrome metabólico. 8,9 En Cuba el número de reportes de sospechas de RAM por antipsicóticos, según la base de datos de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, hasta el 2009 fue de 27 en niños, 574 en adultos y 126 en ancianos para un total de 727 casos de RAM. 10 Por lo planteado anteriormente se realizó la presente investigación para dar respuesta a la siguiente interrogante: Cuál es la incidencia de las reacciones adversas producidas por antipsicóticos en ancianos que fueron notificados en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, en el período , por lo que nos propusimos: Caracterizar las reacciones adversas por antipsicóticos en ancianos notificados en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, en el período

5 MATERIAL Y MÉTODO. Estudio descriptivo y retrospectivo de Farmacovigilancia. El universo estuvo constituido por 727 casos notificados de RAM por antipsicóticos, la muestra por 126 ancianos notificados en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv), en el período , seleccionados por muestreo aleatorio inducido. La información para el desarrollo de la investigación se obtuvo de la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia constituyendo nuestro instrumento de trabajo. Se tuvieron en cuenta como criterios de inclusión todos los adultos mayores de 60 años que fueron reportados como RAM por antipsicóticos. En una planilla de recolección de datos se consignaron fármaco, severidad de RAM (leves, moderadas y graves), sistemas de órganos afectados y secuencia temporal.

6 Operacionalización de las variables Variable Tipo de Variable Definición Dimensiones Fármaco Cualitativa nominal Tipo de antipsicótico que Haloperidol politómica provocó la RAM Tiodiracina Trifluoperacina Flufenacina Clorpromacina Otros Severidad de RAM Cualitativa nominal Clasificación de las RAM Leve: signos y politómica según la severidad síntomas tolerados por el paciente Moderada: atención médica de urgencia, cambio del tratamiento farmacológico y/o antidototerapia. Grave: compromiso para la vida, ingreso hospitalario. Sistemas Cualitativa nominal Sistemas de órganos Sistema nervioso afectados politómica afectados por las RAM central. Sistema cardiovascular Psiquis Otros Secuencia temporal Cualitativa nominal politómica Tiempo de duración de la RAM Horas Días Semanas Meses

7 Procesamiento Estadístico Se confeccionó una base de datos en Excel que fue procesada utilizando el sistema SPSS 11.0 para Windows. Se emplearon los porcientos como medida de resumen para variables cualitativas. Los resultados se presentan en tablas para facilitar su mejor comprensión. RESULTADOS. En la tabla 1 se muestran los reportes de RAM por antipsicóticos en pacientes ancianos. Los fármacos más reportados fueron el Haloperidol 51 (40,5%), Tiodiracina 34 (27,0%) y Trifluoperacina con 16 casos (12,75). Las reacciones adversas por antipsicóticos en pacientes geriátricos según severidad se muestran en la tabla 2. Predominaron las reacciones moderadas con 96 pacientes (76,2%). La asociación antipsicótico RAM según sistema afectado se muestran en las tablas 3, 4 y 5. En el Sistema Nervioso Central las RAM más frecuentes fueron temblor (28), extrapiramidalismo (21) y discinesia (8), en el sistema cardiovascular predominó la hipotensión arterial y la taquicardia y alteraciones de la psiquis como excitación psicomotriz, somnolencia y discinesia Las principales reacciones adversas por antipsicóticos en pacientes geriátricos según relación causal se reflejan en la tabla 6. Se reportaron cuatro reacciones graves, por haloperidol dos convulsiones, por clorpromacina extrapiramidalismo, frialdad, desorientación, hipotensión arterial y por la tioridacina sedación excesiva, pérdida de conciencia y relajación de esfínteres. En la tabla 7 se describen RAM cardiovasculares por antipsicóticos según secuencia temporal, como se observa hubo un total de 9 reacciones, la secuencia temporal que predominó fue la de horas con tres casos (33,4%), seguido de días y semanas con dos casos (22,2%) respectivamente.

8 DISCUSIÓN. Las notificaciones en ancianos ocuparon un 17,3%. Este hecho es justificable, pues, pues el mayor número de RAM que se reportan a la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv) corresponde a la población adulta. Los fármacos más reportados fueron Haloperidol, Tioridacina y Trifluoperacina. Existió un predominio de reacciones moderadas, es decir, aquellos que requirieron atención médica de urgencia, cambio del tratamiento farmacológico y/o antidototerapia. Las reacciones leves ocuparon un 20,6%, que fueron reacciones menores, con signos y síntomas tolerados fácilmente por el paciente y no se reportó ninguna RAM mortal. Cuando se analizan los reportes de RAM por el Sistema Cubano de Farmacovigilancia (SCFV), se prefiere buscar las reacciones moderadas y graves, así como las de baja frecuencia de aparición (rara y no descrita en la literatura), y en este caso se puede apreciar claramente la calidad alcanzada por dicho sistema. Según se muestra en la tabla 4, entre las RAM más reportadas encontramos: reacciones extrapiramidales, tales como temblor, discinesia, acalasia, fundamentalmente. Estas reacciones son efectos colaterales de los antipsicóticos clásicos. Estos resultados coincides con Rischet, 4 Valsecia, 5 Goodman 6. Pues el bloqueo de receptores D 2 en diversas estructuras de ganglios basales y en interneuronas estriales colinérgicas, conlleva a un aumento de la producción y liberación del neurotransmisor acetilcolina (Ach) a este nivel. Lo anterior desencadena dicha sintomatología. Se reportaron nueve RAM a nivel del sistema cardiovascular, destacándose la hipotensión arterial con 7 casos (4 por Tioridacina, 2 por Clorpromacina y uno por Teifluoperacina). Estos efectos también son predecibles, esperables y dosis dependiente, pues constituyen una extensión del bloqueo de receptores Alfa 1 vasculares que median la vasoconstricción y el aumento de la resistencia vascular periférica. 6 El bloqueo de los mismos impide la ocupación y activación de dicho receptor por agonistas vasoconstrictores. 7

9 Además se notificaron dos taquicardias por Tioridacina, este datos concuerda con la bibliografía consultada Vale la pena destacar que en la población geriátrica se observa con mayor frecuencia hipotensión ortostática, por lo que se debe tener estricta precaución con las dosis aplicadas con el objetivo de evitar la aparición de esta RAM. 9 Los pacientes sometidos a terapéutica antipsicótica deben realizarse electrocardiograma periódicamente, pues se han descrito prolongaciones del intervalo QT, que se relaciona con la aparición de arritmias graves, como taquicardia polimórfica ventricular, que provoca síncope, fibrilación ventricular y muerte súbita. El riesgo de sufrir estos efectos arritmogénicos aumenta cuando el intervalo QT corregido, es superior a 450m/seg. El mecanismo de producción sugerido para esta alteración del potencial de acción ventricular es el bloqueo de los canales de potasio en las células cardiacas y puede deberse a causas farmacológicas o no, como el sexo femenino, edad avanzada, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, trastornos electrolíticos, entre otras. 10 Se reportaron cuatro reacciones graves: dos convulsiones por Haloperidol, pues loa antipsicóticos clásicos disminuyen el umbral convulsivo y aumentan los patrones de descargas neuronales, lo cual se puede constatar en el electroencefalograma. 11 hubo un caso con pérdida de conciencia y relajación de esfínter por Tioridacina e hipotensión arterial, frialdad, extrapiramidalismo y desorientación por Clorpromacina. Todas ellas aparecen descritas en la literatura consultada para estos medicamentos por autores como Gómez MF 11, Prieto RO 12 y Ramón García. 13 Las RAM según causalidad pueden ser definitivas, probables, posibles y no relacionadas. En el estudio predominó la probable, que incluye alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre reexposición para asignar esta definición.

10 En la tabla 6 se puede apreciar que las RAM cardiovasculares a los antipsicóticos clásicos notificados aparecen aproximadamente en el 78,0% entre horas, días y semanas. Se reportó un evento con una secuencia temporal de meses y otro de años. Las dosis que ocasionaron las RAM cardiovasculares fueron las habituales o terapéuticas. Se recomienda que a los pacientes geriátricos se les deba administrar la mitad o la tercera parte de las dosis del adulto joven. 14,15 CONCLUSIONES. En las notificaciones de RAM producidas por antipsicóticos en ancianos en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia en el período se comprobó que el medicamento que alcanzó el mayor porciento de notificaciones como causa de RAM fue el Haloperidol. Los sistemas más afectados fueron Sistema Nervioso Central y Cardiovascular. Según su severidad la mayoría de los eventos fueron moderados y requirieron atención médica de urgencia, cambio del tratamiento farmacológico y/o antidototerapia. Las reacciones más frecuentes fueron: temblor, extrapiramidalismo, discinecia e hipotensión arterial.

11 BIBLIOGRAFÍA. 1. Rollason V., Vogt N. Reducción de la polifarmacia en los ancianos. Drugs and aging 2003; 20(11): Fulton Maryann M., Riley Allen E. Polypharmacy in the elderly: A literature review. Journal of American Academy of Nurse Practitioners. Vol 17, Issue 4, April Montaves L. Ansiedad y Depresión en la población geriátrica de un consultorio del Médico de la Familia. Tesis para optar por el grado de Especialista de primer grado en MGI, Facultad Calixto García, Rischet WA. Pharmacokinetics in the aged. En: Pharmacologic aspects of aging. Pagliaro LA, Pagliaro AM. Ediciones Mosby, M. Valsecia. Farmacocinética e interacciones entre drogas en geriatría, abril Disponible en URL Goodman & Gilman s the farmacological basis of therapeutics, Cruz Barrios MA. Elementos para la prescrpción racional de medicamentos. Farmacología general. La Habana, ECIMED; 2002: M. Valsecia. Neurolépticos o tranquilizantes mayores, Rev Cub Farmacología; 2003 (4):76 9. Colectivo de autores. Formulario Nacional de Medicamentos. CDF MINSAP. Cuba, Datos Estadísticos del MINSAP. Informe Anual según especialidades, Edit Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana, Gómez MF. Prescripción y consumo de medicamentos. En: La atención de los ancianos: un desafío para los años 90. Wasghinton DC: OPS; P (Publicación Científica # 546). 12. Prieto RO. Temas de Gerontología. La Habana: Editorial Científico Técnica. Segunda edición; p Ramón García F. Comportamiento de la depresión en el adulto mayor. Tesis para optar por el Título de Master en Longevidad Satisfactoria, 2007.

12 14. Altimir MS, Cervera AAM. Aspectos diagnósticos y terapéuticos del paciente anciano. En: Farreras Rozman, ed. Medicina Interna. 14 ed. Barcelona: Harcourt; Cires MP. Consideraciones de interés para el profesional del nivel primario sobre la Tioridacina y su perfil de seguridad. Rev Cub de Med Gen Integral, 2007: 23(2).

13 ANEXOS.

14 Tabla 1. Reportes de sospechas de RAM por antipsicóticos en pacientes ancianos. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, ANTIPSICÓTICO No % Haloperidol 51 40,5 Tiodiracina 34 27,0 Trifluoperacina 16 12,7 Flufenacina 10 7,9 Clorpromacina 8 6,3 Levomepromacina 7 5,5 Total ,0 Fuente: Base de datos. UCNFv Tabla 2. Reacciones adversas por antipsicóticos en pacientes geriátricos según severidad. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, SEVERIDAD No % Leve 26 20,6 Moderada 96 76,2 Grave 4 3,2 Total ,0 Fuente: Base de datos. UCNFv

15 Tabla 3. Asociación antipsicótico sospechas de RAM en el Sistema Nervioso Central. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, Sistema afectado Sistema Nervioso Central Sospechas de Temblor RAM Antipsicóticos No % Haloperidol 15 53,6 Flufenacina 6 21,4 Trifluoperacina 3 10,8 Levomepromacina 2 7,1 Otros 2 7,1 Total Haloperidol 12 57,1 Extrapiramidalismo Tioridacina Trifluoperacina ,8 14,3 Levomepromacina 1 4,8 Total Discinesia Haloperidol Flufenacina ,5 12,5 Total Fuente: Base de datos. UCNFv

16 Tabla 4. Asociación antipsicótico sospechas de RAM en el Sistema Cardiovascular. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, Sistema afectado Sospechas de RAM Antipsicóticos No % Sistema Hipotensión Tioridacina 4 57,1 Cardiovascular Arterial Clorpromacina Trifluoperacina ,6 14,3 Total Taquicardia Tioridacina Total Fuente: Base de datos. UCNFv

17 Tabla 5. Asociación antipsicótico sospechas de RAM y alteraciones psíquicas. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, Sistema afectado Sospechas de RAM Antipsicóticos No % Psiquis Excitación Haloperidol 2 75,0 psicomotriz Tioridacina 1 25,0 Total Somnolencia Haloperidol Total Discinesia Trifluoperacina Total Fuente: Base de datos. UCNFv

18 Tabla 6. Reacciones adversas por antipsicóticos en pacientes geriátricos según relación causal. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, ANTIPSICÓTICO Reacciones Casos Causalidad notificados Haloperidol Convulsiones 2 Probable Clorpromacina Extrapiramidalismo, frialdad, desorientación, hipotensión arterial 1 Definitiva Tioridacina Sedación excesiva, pérdida de conciencia, relajación de esfínteres 1 Posible Fuente: Base de datos. UCNFv

19 Tabla 7. RAM cardiovasculares por antipsicóticos según secuencia temporal. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia, RAM Cardiovasculares por Secuencia Temporal antipsicóticos No % Horas 3 33,4 Días 2 22,2 Semanas 2 22,2 Meses 1 11,1 Años 1 11,1 Total 9 100,0 Fuente: Base de datos. UCNFv