Enfermedades que resultan de alteraciones en el ciclo de la Urea

Transcripción

1 Enfermedades que resultan de alteraciones en el ciclo de la Urea

2 Grupo 1: Incluye los desórdenes genéticos que resultan de errores en el metabolismo intermedio y producen un cuadro agudo o crónico de intoxicación. Se produce por acumulación de un compuesto tóxico como consecuencia del bloqueo metabólico. Las patologías incluidas son: los errores en el catabolismo de aminoácidos (Fenilcetonuria, Jarabe de Arce, Tirosinemia, etc.); las Acidurias orgánicas (Metilmalónica, Propiónica, Isovalérica, etc.); Enfermedades del ciclo de la urea, intolerancia a distintos azúcares (Galactosemias, Intolerancia hereditaria a la fructosa); intoxicación por metales (Enfermedad de Wilson, de Menkes, Hemocromatosis) y las Porfirias.

3 Similaridades clínicas: No interfieren con el desarrollo embrio-fetal Presentan un período libre de síntomas Presentan signos clínicos de intoxicación de tipo agudo: vómitos, coma y falla hepática, complicación tromboembólica de tipo crónico: dificultad para prosperar, retraso en el desarrollo, cardiomiopatía. La mayor parte de estos desórdenes son tratables y requieren de la emergencia para la remoción de la toxina: mediante dietas especiales procedimientos extracorpóreos drogas (carnitina, benzoato de sodio, penicilamina, vitaminas, etc.)

4 Aminoacidopatías Patologías que resultan de alteraciones en el metabolismo de los mismos: Hiperfenilalaninemias Hipertirosinemias Hiperlisinemias Hiperglicinemia no cetótica Acidurias orgánicas Patologías que resultan de alteraciones en el transporte de los mismos: Enfermedad de Hartnup Cistinuria Intolerancia a las proteínas ricas en lisina Patologías que resultan de alteraciones en el ciclo de la urea

5 Degradación proteica (aminoácidos no necesarios para nueva síntesis proteica) Dieta rica en proteínas (se exceden las necesidades de aminoácidos para síntesis proteica) Ayuno o diabetes descompensada (las proteínas se utilizan como fuente de energía) Aminoácidos Degradación oxidativa Energía metabólica

6 Proteínas intracelulares Proteínas de la dieta NH4 + aminoácidos esqueleto de C (transaminación) Biosíntesis de aa, α-cetoácidos nucleótidos y aminas Desvío del: aspartato y biológicas. Ciclo de los ácidos argininosuccinato Carbamil fosfato tricarboxílicos Ciclo de la urea oxalacetato CO 2 + H 2 O glucosa

7 transaminasa aminoácido + α-cetoglutarato α-cetoácido + glutamato glutamato + oxalacetato α-cetoglutarato +aspartato Hígado L-glutamato deshidrogenasa NH α-cetoglutarato Ciclo de la urea Ciclo de Krebs Gluconeogénesis

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10 Ciclo de la urea

11 Ciclo de la urea y metabolismos asociados

12 Distribution of Urea Cycle Cases Referred to the Johns Hopkins Hospital from 1974 to 1994

13 Estimation of the Incidence of Each Urea Cycle Disorder Based on Its Incidence Relative to Argininosuccinase Deficiency

14 Distribution of Cases of Ornithine Transcarbamylase Deficiency

15 Hiperamonemia

16 El amonio es producido por las bacterias ureasa-positivas del intestino y como resultado del metabolismo de los aminoácidos. Se encuentra como NH4 + a ph fisiológico. Sus valores normales son: En prematuros: µm En neonatos a término: µm En adultos: 50 µm

17 El cerebro en desarrollo es más susceptible a la hiperamonemia. El alcance del daño irreversible depende del grado de maduración cerebral y de la magnitud y tiempo de exposición a la hiperamonemia ( µM durante los dos primeros años de vida).

18 Neonatos y niños con hiperamonenia desarrollan: Atrofia cortical Aumento del tamaño de los ventrículos Desmielinización Hipodensidad tanto en sustancia blanca como en gris.

19 Cuadro clínico (deficiencia de CPS, OTC, AS, AL) Comienzo neonatal: Se manifiesta entre las 24 y las 72 hs. Letargia Dificultad para alimentarse Vómitos Hipotermia Hiperventilación (alcalosis respiratoria) Convulsiones Apnea Coma

20 Cuadro clínico Comienzo tardío: Vómitos Estado mental anormal (letargia, somnolencia, irritabilidad, agitación, desorientación, ataxia) Alcalosis respiratoria

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25 La asociación de signos neurológicos con signos digestivos sugiere un defecto en el ciclo de la urea.

26 Determinaciones que deben realizarse en niños que presentan bajo nivel de conciencia

27 Para pensar en un defecto en el ciclo de la urea de comienzo tardío: Aparecen desde el inicio síntomas gástricos y neurológicos. Problemas hepáticos y digestivos están asociados a problemas neurológicos y psiquiátricos en las formas de comienzo tardío. En 2/3 de los pacientes aparecen factores que favorecen o agravan los síntomas y están relacionados con aumento de la fuente de proteínas de origen exógeno (cambio de dieta) o endógeno (cirugía, infección, quimioterapia, etc.). Historia familiar.

28 Diagnóstico Encefalopatía con hiperamonemia (en ausencia de enfermedad hepática severa o malignidad). Aminoácidos en plasma Estado ácido/base Metabolitos en orina

29 Condiciones de toma y manejo de la muestra para el dosaje de NH4 en sangre venosa Recoger la muestra en tubo con EDTA o heparina Dentro de los 15 min separar el plasma mediante centrifugación entre 4 y 8 C Determinar el NH4 dentro de la media hora siguiente o conservar no más de 2 h a 4 C o 48 h a -20 C.

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32 Hypothetical mechanism of the elevated plasma citrulline concentration and the urea cycle failure in LPI. Bold type and arrows indicate supranormal concentrations and fluxes; thin type and dotted arrows, subnormal concentrations and impaired fluxes. For simplicity, only those fluxes are shown that are present at the basolateral and mitochondrial membranes of the liver cells.

33 Causas de hiperamonemia sintomática Hiperamonemia primaria: Déficit de las enzimas del ciclo de la urea Déficit de transportadores del ciclo de la urea (citrulinemia tipo 2) Hiperamonemia secundaria por inhibición del ciclo de la urea Acidurias orgánicas (Acidemia Propiónica, Metil-Malónica e Isovalérica) Hiperamonemia secundaria por déficit funcional del ciclo de la urea Defecto de la β-oxidación de ácidos grasos (MCAD) Defectos del ciclo de la carnitina (CPT-2) Déficit de sustrato (Intolerancia a las proteínas ricas en lisina) Hiperamonemia en Enfermedades adquiridas Insuficiencia hepática, quimioterapia, transplantes, tratamiento con valproato, mieloma, etc.

34 Fisiopatología

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36 Plasma glutamine and ammonium levels in an infant male with OTC deficiency demonstrating the accumulation of glutamine prior to the onset of severe hyperammonemia. (Reprinted with permission from Batshaw ML, Walser M, Brusilow SW: Plasma a-ketoglutarate in urea cycle enzymopathies and its role as a harbinger of hyperammonemic coma. Pediatr Res 14:1316, 1980.)

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40 NH4 + en cerebro Alteraciones en: Metabolismo de aminoácidos Sistema de neurotransmisores Metabolismo energético Síntesis de NO Crecimiento de dendritas y axones Traducción de señales Canales de H2O y K+

41 Edema cerebral Muerte celular Anormal crecimiento de neuritas Defectos en la migración neuronal Hipomielinización Atrofia cerebral Aumento del tamaño de los ventrículos Menor densidad de las sustancias blanca y gris Desmielinización

42 Tratamiento

43 Para tener en cuenta frente a un posible defecto del ciclo de la urea de presentación neonatal: Siempre considerar el diagnóstico de hiperamonemia en un neonato enfermo. Incluir el dosaje de amonio a los estudios que se realicen para descartar una sepsis. Alcalosis respiratoria, descartar una UCD. Todo neonato con hiperamonemia debe ser trasladado a un centro de referencia con previa administración de glucosa y fluidos, tomar muestra de plasma y orina si es posible y suspender la ingesta de proteínas.

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45 Deficiencia de arginasa Cuadro clínico Hiperamonemia no tan severa Irritabilidad, vómitos, anorexia, llanto inconsolable en el 1º año de vida. Tetraplegía espástica con miembros inferiores más afectados. Retardo psicomotor Hiperactividad Fallas en el crecimiento

46 Cuadro bioquímico Arginina aumentada en plasma (1500 um) Hiperamonemia Diaminoaciduria

47 Los desórdenes del Ciclo de la Urea en la Pesquisa Neonatal

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51 Muchas gracias!

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