Degeneración macular relacionada con la edad

Transcripción

1 Capítulo 2 Degeneración macular relacionada con la edad Índice de contenido 2.1 Información general Objetivos de aprendizaje Qué es la Degeneración Macular Relacionada con la Edad? Factores de riesgo para la DMRE Una mirada más cercana a la mácula Patogénesis de la DMRE DMRE seca Drusas Anomalías del EPR DMRE húmeda Patogénesis de la DMRE húmeda Diagnóstico de DMRE Pruebas específicas de diagnóstico de DMRE: Oftalmólogo general Pruebas específicas de diagnóstico de DMRE: Especialista en retina Enfoques terapéuticos para DMRE seca Dieta y suplementos nutricionales Terapia sistémica Terapias tópicas Enfoques terapéuticos para DMRE húmeda Terapias anti-vegf Modalidades de tratamiento de DMRE usadas con menos frecuencia Enfoques en investigación para el tratamiento de DMRE Retaane VEGF Trap Enfoques de combinación de medicamentos Tratamiento tópico para la NVC Resumen del capítulo Glosario Allergan, Inc., Irvine, CA Todos los derechos reservados APC

2 Capítulo 2 Degeneración macular relacionada con la edad 2.1 Información general Como la causa más común de ceguera en personas mayores de 50 años en el mundo occidental, la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) afecta la visión de hasta 15 millones de estadounidenses. El síntoma más común de esta condición es una visión borrosa o pérdida de visión en el centro del campo visual en uno o ambos ojos. Impide que una persona pueda realizar muchas actividades cotidianas (como conducir o leer) y puede hacer que le sea imposible ver con claridad los rostros de sus seres queridos. Como su nombre indica, sólo la retina central (llamada mácula) está involucrada en esta enfermedad. Si bien la pérdida de la visión central es devastadora, los pacientes con degeneración macular avanzada todavía tienen intacta la visión periférica y son capaces de caminar cómodamente en una habitación sin tropezar con objetos, o caminar alrededor del parque o centro comercial sin el uso de un bastón blanco, etc. Sin embargo, todas las actividades que requieren el detalle fino de la visión central (como la lectura, escribir, conducir, ver televisión, cocinar, coser, jugar a las cartas) pueden verse afectadas por esta condición, dependiendo de qué tan avanzada esté la enfermedad y si se trata de uno o ambos ojos.

3 Hay 2 tipos de DMRE: DMRE seca y DMRE húmeda. La DMRE seca es la más común de las dos formas y se encuentra en aproximadamente 85% de las personas con DMRE. La condición se caracteriza por la formación de drusas suaves en el ojo (pequeños depósitos blancos hialinos en la membrana de Bruch) y defectos en el epitelio pigmentario retiniano (EPR). DMRE seca y húmeda La DMRE se presenta en 2 formas: seca (no neovascular) o húmeda (neovascular). Degeneración macular seca La DMRE húmeda o neovascular afecta a 15% de los pacientes con DMRE, pero es la forma más severa. Tanto las personas con DMRE húmeda, como las que tienen DMRE seca, pueden tener drusas y defectos del EPR. Sin embargo, lo que distingue a la DMRE húmeda es el crecimiento de vasos sanguíneos anormales en la delicada región macular de la retina, causando el deterioro de visión y en algunos casos ceguera central. Puedes escuchar que a la DMRE seca se le denomina DMRE no exudativa y la DMRE húmeda como DMRE exudativa. La palabra exudado se refiere al líquido que se encuentra en una lesión o área de la inflamación, en este caso, el líquido que se acumula debajo de la retina. Aunque actualmente no hay cura para la DMRE, algunos tratamientos más recientes pueden prevenir una mayor pérdida de visión y con frecuencia pueden restaurar el buen funcionamiento de la visión en muchos pacientes. Las terapias dirigidas a la expresión anormal del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), parecen ser especialmente prometedoras para frenar la progresión de la DMRE húmeda y restaurar la visión en muchos pacientes. Desde hace varios años, los esteroides se utilizan en combinación con Visudyne para tratar la DMRE neovascular. Como han surgido nuevas terapias anti- VEGF, se ha eclipsado en gran parte el uso de esteroides para esta condición. Sin embargo, algunos médicos todavía pueden encontrar un lugar para el uso de esteroides en la terapia de combinación para el tratamiento de DMRE neovascular. (Más adelante se discutiran algunos enfoques de combinación de tratamientos). La investigación continúa y muchos enfoques diferentes de manejo se han explorado, sobre todo porque los pacientes con DMRE siguen constituyendo uno de los mayores segmentos de la práctica regular del especialista en retina. La DMRE seca generalmente se caracteriza por la aparición de drusas blandas, como las representadas aquí. También puede haber anormalidades en la capa de epitelio pigmentario retiniano (EPR) de la retina. Degeneración macular húmeda El signo distintivo de la DMRE húmeda es la hemorragia subrretiniana debido al crecimiento anormal de vasos sanguíneos en las capas de la retina.

4 2.2 Objetivos de aprendizaje Luego de revisar este capítulo, tú podrás: Definir los síntomas, signos clínicos y fases de la DMRE. Identificar los factores de riesgo controlables y no controlables para DMRE. La DMRE y la mácula La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una enfermedad común del ojo que poco a poco destruye el centro de la retina (la mácula) y afecta la visión central. Localizar las estructuras maculares anatómicas normales. Listar los tipos de DMRE y características de cada uno, incluyendo cómo afectan la mácula. Analizar las técnicas de diagnóstico empleadas para determinar si un paciente tiene DMRE. Revisar la información de los enfoques para tratar la DMRE seca. Describir diversos tratamientos comunes para la DMRE húmeda, incluyendo agentes anti-vegf (la base del tratamiento), así como las modalidades menos utilizadas como los esteroides más la terapia fotodinámica, la fotocoagulación con láser y la cirugía submacular. Mácula Corte transversal del ojo que muestra la ubicación de la mácula. Hacer una lista de tratamientos investigacionales para la DMRE. 2.3 Qué es la Degeneración Macular Relacionada con la Edad? La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una enfermedad crónica, no dolorosa, un trastorno progresivo de la mácula, que es la parte de la retina responsable de la visión central. Tú necesitas visión central para ver los objetos con claridad y desarrollar tareas diarias comunes como leer, conducir y reconocer rostros. Las personas con DMRE suelen tener visión central borrosa, distorsión visual o un punto blanco en su campo de visión (ver Figura 2.1). A medida que menos células de la mácula siguen funcionando, la persona afectada disminuye su capacidad de ver detalles. Sin embargo, la visión periférica generalmente permanece intacta.

5 Figura 2.1 Visión normal vs. visión afectada con DMRE La DMRE afecta la calidad de vida. Las personas que se ven afectadas por la degeneración macular relacionada con la edad tienen problemas para leer, conducir y realizar actividades que requieren la visión central. Pueden inclusive tener problemas para reconocer rostros. Crédito: National Eye Institute 2003 La degeneración macular relacionada con la edad, incluida la forma seca y la húmeda, es la principal causa de pérdida severa de visión y ceguera en personas mayores de 50 años en el mundo desarrollado. De acuerdo con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la tasa de incremento de DMRE aumenta mucho con la edad, del 18% entre personas de 70 a 74 años, al 47% entre las personas de 85 años y más. La DMRE será cada vez más frecuente a medida que la población mayor de 85 años se incremente en 107% proyectado para el año Debido a que la DMRE interfiere con la capacidad de las personas para realizar actividades cotidianas como conducir, usar una computadora y leer, la condición afecta dramáticamente tanto la calidad de vida como una vida independiente. El envejecimiento normal se asocia con una serie de alteraciones maculares como la disminución del número de fotorreceptores y la aparición de depósitos laminares basales llamados engrosamientos localizados. Si bien estos cambios no son necesariamente clasificados como DMRE, lo hacen contribuyendo a la condición cuando se les combina con determinados eventos patológicos. La DMRE comienza generalmente en un ojo y con el tiempo se involucra el otro. Los síntomas por lo general se desarrollan a ritmos diferentes en cada ojo y muchos pacientes ni siquiera se dan cuenta de que están perdiendo su visión unilateral hasta que la enfermedad es bastante avanzada, ya que el otro ojo todavía les proporciona una buena visión central. Debido a que la DMRE tiene una alta correlación con el envejecimiento, la enfermedad recurrirá y/o progresará con el tiempo, independientemente del tratamiento.

6 La DMRE se caracteriza por varias anomalías distintivas: La presencia de drusas que fácilmente puede ser vistas en un examen con una lámpara de hendidura. Anomalías del epitelio pigmentario retiniano (EPR), que es la capa de células que se extiende entre la retina y la membrana de Bruch que realiza las tareas de limpieza para mantener la función general de la retina (ver Figura 2.2). Drusas Las drusas, un signo distintivo de la DMRE, se forman entre la retina y la membrana de Bruch y se manifiestan en un examen con una lámpara de hendidura. Figura 2.2 Membrana de Bruch con drusas Drusas La aparición de drusas es una característica distintiva de DMRE. Capa de fotorreceptores (conos y bastones) Epitelio pigmentario retiniano (EPR) Membrana de Bruch Esclerótica Coroides

7 La DMRE se clasifica a menudo en 3 etapas: Etapas de la DMRE 1) Temprana: El paciente no tiene síntomas o pérdida de la visión pero puede tener drusas presentes. 2) Intermedia: Los síntomas incluyen visión borrosa central y presencia de múltiples drusas de tamaño medio o una drusa grande. 3) Avanzada: Los síntomas incluyen visión borrosa central que progresa y se oscurece causando la pérdida de visión. Las drusas y el deterioro del EPR están presentes en la DMRE seca avanzada. La DMRE húmeda es automáticamente clasificada como DMRE avanzada debido a que causa la pérdida de visión. La DMRE húmeda se caracteriza singularmente por alteraciones neovasculares y sólo puede ocurrir en personas que han tenido DMRE seca. Incluso en su fase temprana, la DMRE seca se puede convertir de forma espontánea en DMRE húmeda. En su etapa terminal el resultado de la DMRE húmeda es a menudo una cicatriz disciforme, según lo cual los tratamientos para salvar la visión son prácticamente inútiles. 2.4 Factores de riesgo para DMRE Aunque la edad es el factor de riesgo más evidente para DMRE, otros factores pueden contribuir, algunos de los cuales son no controlables, mientras que otros pueden ser modificables (ver Tabla 2.1). DMRE temprana DMRE intermedia Los factores de riesgo no controlables para la DMRE incluyen: El género (femenino) y la raza (caucásica). Los antecedentes familiares de la enfermedad también aumentan el riesgo de la DMRE. Los factores genéticos, en particular la herencia del gen del factor H del complemento, pueden predisponer a una persona a las drusas y a la DMRE. Algunos factores de riesgo para la DMRE pueden ser modificados o controlados. Estos incluyen tabaquismo, obesidad, consumo de alcohol, la exposición a la luz solar y la hipertensión/enfermedad cardiovascular. Para reducir el riesgo a la DMRE, una persona puede evitar fumar, puede hacer ejercicio y comer sanamente. Las probabilidades de desarrollar DMRE húmeda se pueden reducir mediante el mantenimiento de una dieta que sea baja en grasas animales y rica en algunos suplementos dietéticos, especialmente antioxidantes. DMRE avanzada Crédito de todas: NEI

8 Tabla 2.1 Factores de riesgo no controlables vs. Factores de riesgo controlables para DMRE Factores de riesgo no controlables Género Las mujeres parecen tener mayor riesgo que los hombres. Raza Los caucásicos son mucho más propensos a perder la visión por DMRE. Historia familiar y Genética La DMRE es más probable en personas que tengan una historia familiar positiva. Factores de riesgo controlables Tabaquismo El tabaquismo ha sido asociado con un mayor riesgo de desarrollar cambios oculares relacionados con DMRE. Obesidad Los estudios investigacionales sugieren un vínculo entre la obesidad y la progresión de la DMRE. Fondo de ojo El fondo de ojo es la parte posterior del interior del globo ocular y es visible a través del oftalmoscopio. El fondo de ojo incluye la retina, el disco óptico y la mácula. Fuente: National Eye Institute Una mirada más cercana a la mácula La parte posterior del globo ocular se llama fondo de ojo y es fácilmente visible a través del oftalmoscopio (de hecho, el fondo es la única parte del cuerpo humano donde los capilares sanguíneos se pueden ver directamente). He aquí un curso de actualización rápida en las estructuras oculares más relevantes para la DMRE. El revestimiento de retina de la parte posterior del ojo está compuesto de 10 capas. Las primeras capas contienen los fotorreceptores (bastones y conos), mientras que la capa más profunda contiene el suministro de sangre (coroides). En medio están las capas de soporte. Un médico con un oftalmoscopio busca dentro de una pupila dilatada con el fin de ver la retina, esto es análogo a alguien que mira por el ojo de la cerradura para ver en una habitación. El fondo de papel tapiz pegado a las 4 paredes de la habitación es similar a la retina en la parte posterior del ojo. (En realidad, la retina cubre solamente alrededor de 65% de la superficie interior del ojo). El espesor de la retina no es diferente al del papel tapiz de fondo de la habitación. La visión a través del oftalmoscopio rara vez muestra la historia completa, sin embargo, es muy similar a cómo la visión por el ojo de la cerradura limita nuestra capacidad de ver todo lo que pasa en la habitación. Esta analogía nos permite apreciar mejor el valor de las pruebas de imagenología como la angiofluoresceinografía (AGF) y la tomografía de coherencia óptica (OCT). Por lo tanto, tu puedes apreciar mejor lo extremadamente delgadas que son las 10 capas que componen la retina y el valor real del OCT al analizar un corte transversal de la retina.

9 Figura 2.3 Referencias anatómicas de la retina y la mácula Disco óptico Nervio óptico Terminología anatómica de la mácula La mácula (o mácula lútea) es también llamada la zona central o polo posterior. La zona central de la mácula se conoce como la fóvea. La fóvea está rodeada inmediatamente por la parafóvea, seguida por la perifóvea. Mácula Zona foveal avascular (ZFA) Fóvea Crédito: American Academy of Ophthalmology La mácula es una pequeña depresión de 5 a 6 mm de diámetro, ubicada casi en el centro de la retina y es conocida como la mancha amarilla o mácula (imagínela como el centro en un tiro al blanco). Aunque la mácula representa menos de 5% de la retina total, contiene la mayor concentración de conos y por lo tanto el ámbito de la visión más fina. En el centro de la mácula está la zona foveal avascular (ZFA), una zona pequeña, ligeramente cóncava que carece de capilares de la retina y está ocupada por conos. La ZFA es una característica importante en la angiografía con fluoresceína, porque su centro geométrico por lo general corresponde al centro de la mácula. La concavidad o depresión en el centro de la mácula se denomina fóvea (o fóvea central), una pequeña región libre de bastones de unos 0.3 mm de diámetro. Aquí los conos son más delgados y más densos que en cualquier otra parte de la retina. La fóvea proporciona nuestra resolución más alta de la visión. Ésta comprende sólo el 1% de la superficie total de la mácula, pero ocupa 50% del espacio asignado en el área del cerebro para el procesamiento visual (llamada la corteza visual). Desde la fóvea se proporciona la más aguda y más detallada información, el globo ocular está en continuo movimiento, de modo que la luz del objeto de interés primordial recae en esta región. La ubicación de la fóvea y otras referencias anatómicas de la retina se pueden ver en la Figura 2.3.

10 La mácula se compone de varias capas de células, pero nos centraremos en las 3 que están directamente implicadas en la patogénesis de la DMRE: 1) El epitelio pigmentario retiniano (EPR): Atrapado entre la retina y la membrana de Bruch, el EPR mantiene la salud de la retina al procesar los fotorreceptores dañados y protegerla contra la neovascularización coroidea (NVC), un proceso que vamos a describir con más detalle a continuación. 2) La membrana de Bruch: Esta membrana une el EPR y la coroides y recolecta el material celular dañado (un proceso que continúa durante toda la vida). Ésta se hace más gruesa con la edad. 3) La coroides: Está situada debajo de la membrana de Bruch; la coroides está compuesta por pequeños vasos sanguíneos que nutren la retina. Estas tres capas de la retina se encuentran debajo y trabajan para apoyar y nutrir las células fotorreceptoras de la retina. Es fácil comprender su importancia al darse cuenta de que la pérdida de fotorreceptores equivale a la pérdida de la visión. Puntos Clave DMRE y factores de riesgo La degeneración macular relacionada con la edad es la principal causa de pérdida de visión severa en personas mayores de 50 años. La DMRE se presenta en 2 formas: la seca (no neovascular) y la húmeda (neovascular). La DMRE seca se caracteriza generalmente por la aparición de drusas, aunque en la etapa tardía de la DMRE seca también se pueden presentar defectos del epitelio pigmentario retiniano (EPR). La DMRE húmeda se caracteriza por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos desde la coroides hacia la retina. El mayor factor de riesgo para DMRE es el envejecimiento. Los factores de riesgo controlables en DMRE son tabaquismo y obesidad. Los factores de riesgo no controlables en DMRE son el sexo, la raza y la historia familiar. La mácula es la parte central de la retina, especializada en la máxima agudeza visual. La DMRE puede ocasionar pérdida de las células fotorreceptoras de la mácula, afectando la visión central. Las capas clave de la retina involucradas en la DMRE son el EPR, la membrana de Bruch y la coroides.

11 2.6 Patogénesis de la DMRE Aprendiste anteriormente que hay 2 formas de DMRE: la forma seca que es la más común y la forma húmeda, menos común. La DMRE húmeda es la más severa y ocurre sólo en personas que ya tienen DMRE seca. Afortunadamente, sólo 10% a 20% de los pacientes con DMRE seca verdaderamente progresan a DMRE húmeda. Esta sección te dará una mayor comprensión de estas dos formas de DMRE DMRE seca En la DMRE seca la pérdida de visión es gradual. Dependiendo de la etapa de la enfermedad, los pacientes pueden ser asintomáticos o pueden experimentar la visión un poco borrosa. Aunque la DMRE seca es la forma más común de la enfermedad, estaremos enfocados en gran parte en la forma húmeda (o DMRE neovascular), ya que esta es la condición más severa. Además, hay muy poco en términos de intervención terapéutica que un especialista en retina pueda hacer para combatir o detener la DMRE seca más allá de la recomendación de una formulación especial de vitaminas. Esto será discutido un poco más adelante en este capítulo. Qué son esas manchas amarillas en la mácula? Las drusas provienen de la palabra alemana druse, que significa geoda. Aunque no todas las personas con drusas tendrán DMRE, la presencia de drusas se considera un factor de riesgo de DMRE. Los pacientes en etapa temprana de DMRE suelen tener varias drusas pequeñas o medianas, mientras que la etapa intermedia de la DMRE es caracterizada por muchas drusas de tamaño mediano o una sola drusa grande en uno o ambos ojos. No olvides que las drusas blandas parecen ser más patológicas que las drusas duras! Drusas También sabes que la DMRE se caracteriza por la presencia de drusas. En su mayoría, las drusas solas no causan la pérdida de visión porque no afectan directamente a los fotorreceptores. Las drusas se pueden categorizar como pequeñas y duras, suaves o grandes y confluentes (es decir, están juntas o se mezclan entre sí). Las drusas duras y pequeñas son el tipo más común (ver Figura 2.4) y están a menudo asociadas con el envejecimiento normal. Aunque las drusas duras y pequeñas pueden ser precursoras de la DMRE, su presencia por sí sola no justifica un diagnóstico de DMRE. Sin embargo, la presencia de drusas confluentes suaves o grandes (mayores de 65 μm) indica que el paciente tiene DMRE. Las personas con drusas suaves o grandes confluentes están en mayor riesgo de desarrollar la DMRE húmeda.

12 Figura 2.4 Drusas blandas y duras en AMD seca Las drusas duras aparecen con frecuencia por debajo del EPR durante el proceso de envejecimiento. Por lo general, pequeñas cantidades de drusas duras no son motivo de preocupación y no necesariamente se traduce en un aumento del riesgo a desarrollar DMRE. Crédito: American Academy of Ophthalmology Las drusas blandas que se muestran aquí, están menos definidas que las drusas pequeñas y duras. Como las drusas blandas se forman entre el EPR y la membrana de Bruch, levantan el EPR y fuerzan la separación de las 2 capas. La presencia de drusas confluentes suaves o grandes está asociada con un mayor riesgo para DMRE húmeda. Las personas con DMRE tienen drusas en la membrana de Bruch que parecen cambiar de duras a blandas. Aunque la conexión entre las drusas y la DMRE no está clara, un aumento en el tamaño o número de drusas significa que la DMRE seca avanzada o la DMRE húmeda son más propensas a desarrollarse. Los pacientes con pocas drusas pequeñas a drusas de tamaño mediano pueden no experimentar pérdida de visión, mientras que aquellos con muchas drusas de tamaño mediano o 1 a 2 drusas grandes pueden tener dificultades para leer. Éstas también pueden experimentar un punto borroso en el centro de su visión y la disminución de la sensibilidad al contraste. Con el tiempo, la mancha borrosa puede llegar a ser más grande y más oscura, haciendo más difícil para el paciente realizar las tareas diarias. Aunque las drusas pueden interferir con estas tareas, el aspecto más debilitante de esta enfermedad es causado por el crecimiento y la filtración de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).

13 2.6.3 Alteraciones del EPR El epitelio pigmentario de la retina (EPR) juega un papel de apoyo dentro de la retina. Conforme las células del EPR envejecen, los materiales celulares no completamente degradados (lipofuscina) se acumulan en las células. Los productos de residuo como los lípidos también pueden ser excretados de las células, el residuo toma la forma de drusas y se acumula entre la capa de EPR y la membrana de Bruch. Sin embargo, la conexión entre el cantidad de lipofuscina presente en las células del EPR y la posterior formación de drusas no está clara. La aparición de algunas drusas es una fase normal del envejecimiento. En la DMRE, sin embargo, grandes cantidades de drusas puede evitar que el EPR funcione correctamente. Cuando esto sucede, las células del EPR pueden volverse muy delgadas y morir, privando a las células fotorreceptoras de apoyo. Conforme los fotorreceptores se pierden, la visión se deteriora. Un mecanismo potencial para las drusas involucradas en DMRE Las drusas son depósitos de lípidos y otros restos celulares que se acumulan con la edad debajo de la capa del EPR de la retina. Demasiadas drusas pueden comprometer la función del EPR al separar el EPR de sus capas de soporte. Cuando un EPR no saludable falla en alimentar los conos y bastones estos fotorreceptores afectados se degenerarán y afectarán la visión. Las alteraciones del EPR asociadas con DMRE, generalmente se manifiestan en 1 de 2 maneras: 1) Atrofia geográfica: Esta lesión se produce en la DMRE seca avanzada cuando las células del EPR están contiguamente ausentes. Por lo general, se asemeja a un círculo de degeneración justo en el centro de la fóvea. Los vasos sanguíneos subyacentes en la coroides también pueden aparecer atrofiados. La degeneración que no es confinada a un área específica se conoce como atrofia no geográfica. 2) Hiperpigmentación: Las zonas focales de pigmento incrementado (hiperpigmentación) sobre el EPR, indican los daños e identifican el paciente que está en mayor riesgo para la DMRE húmeda.

14 2.6.4 DMRE húmeda A diferencia de la DMRE seca, en la DMRE húmeda la visión central se pierde de manera abrupta. Uno de los primeros síntomas de la DMRE húmeda es la metamorfopsia, un defecto de visión en el que la forma de los objetos aparece distorsionada (es decir, las líneas rectas se ven onduladas). Las personas que notan este problema necesitan atención médica inmediata. VEGF Abreviatura del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular; el VEGF es una proteína que estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el ojo, con lo cual desempeña un papel importante en la angiogénesis. La DMRE húmeda ocurre cuando los nuevos vasos sanguíneos se forman de manera anormal y empiezan a crecer bajo la mácula, un proceso conocido como angiogénesis. Debido a que los nuevos vasos sanguíneos se derivan de la coroides, a este proceso se le llama neovascularización coroidea o NVC (ver Figura 2.5). Los tratamientos más eficaces para la DMRE húmeda reducen esta neovascularización utilizando VEGF. Recuerda que hay 2 fuentes de suministro de sangre a la retina: la arteria central de la retina y los vasos sanguíneos coroideos. La coroides recibe el flujo mayor de sangre (entre 65% y 85%) y es vital para el mantenimiento de la retina externa (en particular los fotorreceptores). Estos vasos sanguíneos coroideos están íntimamente relacionados con la patogénesis de la DMRE. El restante 20% a 30% de la sangre que fluye hacia la retina a través de la arteria central de la retina desde la cabeza del nervio óptico nutre las capas de la retina interna. Los vasos sanguíneos anormales formados durante la NVC pueden escaparse y romper la membrana de Bruch en el EPR, alterando la mácula. Esta cicatrización macular conduce a la pérdida profunda de la visión central que caracteriza la DMRE. Figura 2.5 Neovascularización coroidea en DMRE húmeda La DMRE húmeda se caracteriza por neovascularización coroidea (NVC). La NVC es un proceso patológico en el que los vasos sanguíneos formados recientemente, derivados del suministro de sangre a través de la coroides, crecen a través de la capa que separa la coroides desde la mácula. Esta capa, llamada membrana de Bruch, es mucho más fácil de romper si no está saludable.

15 La fóvea (centro de la mácula) se utiliza como un punto de referencia para categorizar la NVC. Cuando se produce la NVC directamente debajo de la fóvea, se dice que los pacientes tienen DMRE húmeda subfoveal. Si la NVC afecta algún otro lugar en la mácula, se dice que los pacientes tienen DMRE húmeda extrafoveal (o yuxtafoveal). Una lesión yuxtafoveal es aquella en la que el borde de la lesión se encuentra entre 1 a 199 μm (micras) del centro de la zona avascular foveal (ZFA). Una lesión extrafoveal se encuentra entre 200 a 2500 μm del centro de la ZFA. La localización de la lesión es especialmente importante al elegir entre las opciones terapéuticas. Por ejemplo, un cirujano podría evitar el uso de láser térmico para tratar una lesión subfoveal o yuxtafoveal debido a los daños colaterales que este láser podría ocasionar en el área debajo de la lesión (la fóvea) la misma zona que el cirujano está tratando de salvar. Suministro de sangre y enfermedad de la retina El crecimiento anormal de vasos sanguíneos en la capa coroidea conduce a la DMRE neovascular o húmeda. La arteria central de la retina no está involucrada en la patogénesis de la DMRE neovascular; sin embargo, esta fuente de suministro de sangre puede estar patogénicamente vinculada a las enfermedades como el edema macular diabético (EMD), la oclusión de vena central de la retina (CRVO) y la oclusión de rama de vena retiniana (BRVO) Patogénesis de la DMRE húmeda Ahora vamos a ver cómo se produce realmente la NVC. Hay 3 elementos principales que intervienen en el proceso en la NVC: el EPR, la membrana de Bruch y la coroides. Recuerda que el trabajo del EPR es nutrir y apoyar a las células fotorreceptoras, así como eliminar productos de desecho. La coroides trae el suministro de sangre a la zona. Y entre ellos se encuentra la membrana de Bruch, que es selectivamente permeable lo cual significa que permite a ciertas moléculas pasar al EPR a través de la coroides, pero le impide cruzar a otras. Se han propuesto diversas teorías para explicar la causa de la DMRE húmeda. Una postula que si el EPR está lo suficientemente dañado, la membrana de Bruch puede fracturarse, lo que permite a los vasos sanguíneos crecer desde la coroides hacia el EPR. Una brecha en la membrana de Bruch también podría permitir el paso del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), una sustancia que es producida por el EPR y que alienta la formación y el crecimiento de los vasos sanguíneos. Otra teoría sostiene que la acumulación de productos de degradación (como la lipofuscina) en la membrana de Bruch hace que sea más gruesa y menos permeable, bloqueando así el oxígeno y los nutrientes del EPR. El EPR puede responder mediante la producción de sustancias, incluyendo el VEGF, que estimulan el crecimiento de nuevos los vasos sanguíneos, culminando en la NVC.

16 Puntos Clave Patogénesis de la DMRE La DMRE seca es la forma más común, representando hasta un 85% de los casos. Es típicamente una forma leve de la enfermedad, en la cual la pérdida de visión ocurre de manera gradual, sin embargo, en algunos casos puede causar pérdida severa de la visión central. Los signos clínicos tempranos de la DMRE seca son las drusas y la visión ligeramente borrosa. La DMRE húmeda ocurre cuando se forman anormalmente nuevos vasos sanguíneos y comienzan a crecer debajo de la mácula, un proceso conocido como neovascularización coroidea (NVC). En la DMRE húmeda, los vasos sanguíneos recién formados penetran en el epitelio pigmentario retiniano (EPR) a través de una comprometida membrana de Bruch. Estos nuevos y frágiles vasos comienzan a filtrarse y con el tiempo dañan el EPR y las células fotorreceptoras. Los signos clínicos de la DMRE húmeda incluyen la pérdida abrupta de la visión central, aunque los síntomas iniciales son con frecuencia menos graves y consisten principalmente en la distorsión visual. La patogénesis de la DMRE húmeda involucra un engrosamiento de la membrana de Bruch relacionado con la edad, así como eventos específicos patógenos tales como incrementos en el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).

17 2.7 Diagnóstico de la DMRE El diagnóstico precoz de la DMRE permite al paciente ser controlado y tratado a tiempo -esperando que sea antes de producirse una pérdida sustancial de la visión. Por desgracia, dado que las personas con la DMRE en un solo ojo a menudo no notan ningún cambio en su visión en general, es posible que no busquen atención médica hasta que la enfermedad esté avanzada. Los exámenes integrales regulares de los ojos son especialmente importantes en cualquier persona que experimente incluso cambios menores en la calidad de la visión global debido a que muchos tratamientos disponibles son más eficaces durante las primeras etapas de desarrollo de la DMRE Pruebas específicas de diagnóstico de la DMRE: oftalmólogo general Para descartar la DMRE, el oftalmólogo realizará un amplio examen que generalmente incluirá una evaluación de los síntomas del paciente y la historia clínica, exámenes de la visión (incluyendo agudeza visual, sensibilidad al contraste, campo visual y escotomas), así como el examen de la retina. Como ya hemos revisado el proceso de examen clínico en el Capítulo 1, aquí nos centraremos en las pruebas específicas de diagnóstico de la DMRE normalmente realizadas por un oftalmólogo general (es decir, cartilla de Amsler y biomicroscopia con lámpara de hendidura, así como el seguimiento de los estudios realizados por el especialista en retina. Empecemos por hablar sobre el campo visual, que se define como la extensión y distribución de la sensibilidad de una persona a la luz. (Un defecto en el campo visual se denomina punto ciego o escotoma). El oftalmólogo puede obtener un mapa del campo visual al hacer que el paciente mire fijamente a un punto central e indique cuándo él o ella ve una luz brillante dentro del ojo. Cartilla de Amsler La cartilla de Amsler también se usa comúnmente para detectar anomalías en el campo visual central (ver Figura 2.6). Ésta se asemeja a una hoja de papel milimétrico con un punto negro exactamente en el centro. En la prueba, la persona mira el punto negro con cada ojo por separado. En presencia de la DMRE, las líneas pueden no parecer rectas o el punto negro puede no estar en el centro de la rejilla. La belleza de la rejilla de Amsler es que consiste en una prueba simple y no invasiva que puede incluso ser autoadministrada como un método de evaluación casero de la DMRE.

18 Figura 2.6 Cartilla de Amsler La cartilla de Amsler se parece a una hoja de papel cuadriculado con un punto negro en el centro. Una persona sin DMRE puede ver el punto con cada ojo de forma individual y hacer que aparezca similar. Crédito: National Eye Institute Si la persona tiene DMRE, las líneas de la cuadrícula pueden aparecer onduladas o el punto negro podría parecer que no está en el centro de la rejilla. Angiografía con fluoresceína (FA) vs. Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) La FA se utiliza como el estándar de oro para el diagnóstico de DMRE para definir la ubicación de la lesión y sus características. Es la más apropiada para usarse en el diagnóstico inicial de DMRE y para tomar decisiones de tratamiento. La imagenología por OCT puede construir imágenes 3-D de la retina. La OCT es útil para el seguimiento de cambios en el grosor de la retina y a menudo se utiliza para hacer seguimiento del progreso en un régimen de tratamiento establecido. Biomicroscopia con lámpara de hendidura Para detectar cualquier anormalidad macular indicativa de DMRE es necesario un examen ocular con pupila dilatada. Una vez que la pupila del paciente está bien dilatada, el oftalmólogo utiliza la biomicroscopia con lámpara de hendidura con una lente de proyección manual de imagen de la mácula (como una lente de 90 dioptrías) para evaluar la mácula de cerca. Este tipo de examen puede revelar una serie de indicadores clave de la DMRE, como las drusas y la atrofia geográfica asociada con la DMRE seca. El indicador más importante de la DMRE húmeda es sangre subretiniana, lo cual sugiere NVC. El oftalmólogo también buscará líquido subretiniano, que se visualiza como un aumento de la distancia entre la superficie de la retina o los vasos sanguíneos y las células pigmentarias de la retina Pruebas específicas de diagnóstico de DMRE: especialista en retina Cuando una persona se queja de que la visión es borrosa o que los objetos parecen ondulados y distorsionados o cuando los resultados de la evaluación clínica sugieren NVC, el oftalmólogo por lo general remitirá al paciente a un especialista en retina. El especialista llevará a cabo una angiografía con fluoresceína (FA) y la tomografía de coherencia óptica (OCT) para confirmar el diagnóstico de DMRE húmeda y determinar la ubicación y extensión de la lesión. La FA es actualmente el estándar de oro para el diagnóstico de la NVC

19 en personas con DMRE húmeda. La OCT puede revelar la complejidad de la lesión y esta información ayuda a trazar el mejor curso de tratamiento para el paciente. La OCT también se utiliza ampliamente para controlar el progreso del paciente una vez comenzado el tratamiento. Recordarás que inicialmente examinamos estas pruebas en el Capítulo 1, pero hemos pensado que agradecerías una nueva oportunidad para familiarizarte aún más con ellas aquí. Clasificación de las lesiones de la DMRE Las lesiones de la DMRE pueden ser clasificadas como clásica u oculta en función del patrón de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en la mácula. Angiografía con fluoresceína La angiografía con fluoresceína (FA) es una técnica convencional utilizada para observar la circulación en la retina. Una tinción color amarillo/ anaranjado (fluoresceína) se inyecta en una vena del brazo y en cuestión de segundos la tinción se desplaza hacia los vasos sanguíneos oculares. Una luz azul se utiliza luego para excitar las moléculas del colorante y hacer que se vuelvan fluorescentes, permitiendo la identificación precisa de las estructuras vasculares así como la ubicación de las zonas de filtraciones. Dependiendo del sitio de la filtración, las lesiones asociadas son clasificadas como subfoveales, extrafoveales o yuxtafoveales. Con base en el patrón de la filtración, las lesiones se clasifican como clásica (un área discreta bien delimitada de la fluorescencia es vista al inicio de la angiografía) u oculta (una zona menos discreta de forma irregular es vista al final de la angiografía). En el pasado, estas distinciones clínicas tenían gran influencia sobre la elección del tratamiento. Sin embargo, categorizar el tipo de lesión se convirtió en algo menos importante con el creciente uso de medicamentos anti-vegf, los cuales son igualmente eficaces en el tratamiento de muchos tipos diferentes de la DMRE húmeda. Tomografía de coherencia óptica (OCT) Aunque es relativamente nueva, la OCT ha resultado ser uno de los pilares de diagnóstico, es una prueba que se lleva a cabo en el consultorio del especialista en retina. En esta imagen de corte transversal de tecnología no invasiva se ve a la mácula de perfil y se utiliza para identificar la presencia de líquido subretiniano, quistes o membranas asociadas con la NVC, así como otros estadios de la enfermedad. Las imágenes de corte transversal a color mejoradas producidas durante la OCT son reconstruidas en una imagen en 3-D del fondo del ojo, permitiendo diferenciar las capas dentro de la retina. La OCT se suele utilizar para el seguimiento mensual de pacientes con DMRE húmeda que están recibiendo tratamiento con agentes anti-vegf tales como Lucentis (ranibizumab) y Avastin (bevacizumab), los cuales se discutirán con más detalle más adelante en este capítulo.

20 Aunque la FA continúa siendo importante en la evaluación de nuevas lesiones de la DMRE húmeda, así como para aquellos que responden deficientemente al tratamiento, la OCT se ha convertido en el pilar de manejo y la herramienta de diagnóstico más importante utilizada por especialistas en retina. Las diferencias entre las imágenes producidas por FA y OCT se ilustran en la Figura 2.7. Figura 2.7 Imágenes de FA y OCT en el fondo de ojo normal Retina normal La FA permite la visualización directa de los vasos sanguíneos (imagen a la izquierda). La OCT nos da una visión en 3 dimensiones del fondo del ojo que permite diferenciar las capas de la retina (imagen a la derecha). Las dos pruebas se suelen utilizar juntas para el diagnóstico de DMRE. Crédito: American Academy of Ophthalmology Angiografía con verde indocianina Si la FA no puede producir una imagen adecuada de los vasos sanguíneos anormales, entonces puede ser realizada una angiografía con verde indocianina (ICG). Esta técnica de imagen es similar a la FA, pero la ICG utiliza una molécula más grande y con la mejora de propiedades de absorción de la luz, la fluoresceína puede permitir una mejor visualización de los vasos sanguíneos. Aunque raramente se utiliza, la angiografía ICG es particularmente útil para detectar los vasos alimentadores más pequeños en la NVC.

21 Puntos clave Diagnóstico de DMRE El oftalmólogo puede realizar una serie de exámenes clínicos para detectar la DMRE, incluyendo pruebas de agudeza visual como la de Snellen, prueba de sensibilidad al contraste, pruebas de campo visual como la cartilla de Amsler y un examen ocular con la pupila dilatada. El examen ocular con la pupila dilatada utiliza la biomicroscopia con lámpara de hendidura (y quizá la oftalmoscopia indirecta) para buscar la presencia de drusas y la atrofia geográfica de la capa del EPR, así como la sangre subretiniana o fluidos que pueden indicar la NVC. Un especialista en retina puede además determinar un diagnóstico de la DMRE húmeda con la FA y la OCT. Acerca de AREDS El Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad (AREDS) del National Eye Institute, sugiere que tomar ciertas vitaminas antioxidantes y minerales puede retrasar o incluso impedir el avance de la DMRE temprana hacia las etapas más avanzadas. 2.8 Enfoques terapéuticos para la DMRE seca A la primera fase de la DMRE, que es asintomática, se le suele hacer seguimiento en vez de tratarla de forma activa y un examen anual completo de la vista puede ayudar a determinar su estado. Para un paciente con progresión de la enfermedad y signos intermedios y síntomas de DMRE seca (por ejemplo, la presencia de muchas drusas de tamaño mediano, dificultad para leer, etc.), el objetivo del tratamiento sería evitar la progresión de la enfermedad a una forma más avanzada Dieta y suplementos nutricionales El consumo a niveles elevados de algunos nutrientes de la dieta puede reducir el riesgo de DMRE y la pérdida de visión asociada. Por ejemplo, los antioxidantes trabajan atrapando la basura de los radicales libres para combatir el daño celular. El estrés oxidativo puede generar radicales libres dentro de la célula; estos radicales libres pueden entonces tomar electrones de moléculas biológicas sensibles y causar daño celular. Hace algunos años el National Eye Institute (NEI) patrocinó un estudio clínico a gran escala denominado AREDS (Estudio de Enfermedades Oculares Relacionadas con la Edad) para evaluar el efecto de los antioxidantes y vitaminas sobre la progresión de DMRE y la pérdida de visión. Los resultados de este estudio se pusieron a disposición en 2001.

22 Antioxidantes y combinación de Zinc El AREDS demostró que los pacientes con DMRE que tomaron una formulación específica de antioxidantes a dosis altas junto con un suplemento de zinc, tuvieron un riesgo significativamente menor de desarrollar la DMRE avanzada. Esta formulación del AREDS contenía vitamina C, vitamina E, betacaroteno (vitamina A), óxido de zinc y cobre (incluidos para ayudar a prevenir la anemia por deficiencia de cobre que se asocia con altos niveles de ingesta de zinc). Por más de 5 años, las personas que tomaron la formulación AREDS fueron 25% menos propensas a desarrollar DMRE avanzada en comparación con las que tomaron un placebo. Esto significa que si los 8 millones de personas o estadounidenses actualmente en alto riesgo de DMRE tomaran esta fórmula de nutrición suplementaria, más de 300,000 de ellos podrían salvarse de DMRE avanzada en los próximos 5 años. Ácidos grasos Omega-3 Además, los pacientes del AREDS que comieron más de 2 porciones de pescado, especialmente pescados grasos como salmón, tuvieron una reducción del 25% en la progresión a DMRE avanzada. El aceite de pescado es alto en ácidos grasos Omega-3, que tienden a estabilizar las membranas de los fotorreceptores. Antioxidantes carotenoides El estudio AREDS también mostró que el consumo diario de vegetales de hoja verde oscura hace más lenta la progresión hacia la DMRE avanzada en otro 25%. Probablemente esto se debe a la presencia de luteína (un carotenoide) en los vegetales de hoja verde oscura. La ingesta de luteína puede dar lugar a depósitos de pigmentos lúteos adicionales a la mácula, lo que proporciona un efecto protector, tal vez por el bloqueo del componente azul de la luz solar. Varios estudios han demostrado que el componente azul de la luz puede ser tóxico para la mácula. Por ejemplo, la progresión de la DMRE seca es más probable después de que los pacientes pierden la capacidad de filtrar la luz azul luego de la cirugía de cataratas. Por lo tanto, además de aconsejar el aumento de consumo de luteína, muchos especialistas en retina también recomiendan el uso de lentes de sol con bloqueo al azul, los cuales tienen una tinción de amarillo-anaranjado a marrón.

23 2.8.2 Terapia sistémica En general, los pacientes tratados con estatina sistémica tienen una incidencia más baja de DMRE, aunque las pruebas son poco concluyentes. Las estatinas pueden reducir la formación de drusas y evitar así la progresión de DMRE al reducir los niveles generales de los lípidos en el cuerpo. La reducción en el riesgo de DMRE que fue observada en personas que toman estatinas, también podría ser relacionada con otras propiedades de estos agentes ya que las estatinas también reducen la inflamación. Los altos niveles de sangre de un marcador común de inflamación, la proteína C reactiva, se correlacionan con un mayor riesgo de DMRE. El gen del factor H del complemento está fuertemente asociado con el riesgo de DMRE. El factor H se sabe que controla la inflamación en la retina y los vasos sanguíneos circundantes. La inflamación, por lo tanto, puede ser importante en la patogénesis de DMRE y el tratamiento con estatinas puede funcionar para reducir esta inflamación Terapias tópicas Llegar a la parte posterior de la retina con terapias tópicas puede resultar muy difícil. De hecho, hasta 90% de un agente de aplicación tópica es arrastrado inmediatamente por parpadeo reflejo y el aparato lagrimal. A pesar de estos desafíos técnicos, diversas gotas para el ojo están siendo investigadas como posibles opciones terapéuticas para las personas con DMRE seca. Por qué Avastin off-label para DMRE? Te has preguntado alguna vez cómo un medicamento sistémico contra el cáncer como Avastin terminó siendo inyectado en los ojos de los pacientes con DMRE? Bueno, el tratamiento de la mayoría de trastornos de la retina está severamente limitado por la barrera hematorretiniana, lo que impide que muchos medicamentos lleguen a la retina. Sin embargo, la DMRE no es en realidad un trastorno de la retina -es más bien una enfermedad de la coroides, por lo que los tratamientos sistémicos realmente pueden ser muy eficaces. El Dr. Philip Rosenfeld exploró el uso sistémico de Avastin para la DMRE, pero sus pacientes desarrollaron complicaciones como la hipertensión. Entonces, él intentó inyectando el medicamento directamente en el ojo - lo que sorprendentemente dio buenos resultados! 2.9 Enfoques terapéuticos para DMRE húmeda Aunque hay pocas opciones aparte del seguimiento para el tratamiento de DMRE seca, hay varios enfoques más agresivos para el manejo de DMRE húmeda. El tratamiento oportuno de la DMRE húmeda es importante porque si se deja sin tratamiento la enfermedad progresará y el resultado previsible es la pérdida de la visión central. Aunque no hay cura para la DMRE, las opciones terapéuticas como la terapia fotodinámica o terapia con láser a veces pueden evitar el deterioro de la visión posterior. Sin embargo, la mayoría de los casos de DMRE húmeda se tratan con nuevos tipos de medicamentos antiangiogénicos o anti-vegf. Como puede verse, estos medicamentos no sólo protegen a los pacientes de la pérdida de la agudeza visual, sino que pueden mejorar la visión.

24 El manejo de la DMRE húmeda ha sido radicalmente cambiado por el desarrollo de 2 potentes compuestos anti-vegf: Lucentis y Avastin. La eficacia dramática de estos 2 agentes, el primero de los cuales (Avastin ) comenzó a utilizarse ampliamente a fines de 2005, proporcionó por primera vez un tratamiento efectivo para muchos -aunque no todos- los pacientes con DMRE húmeda. Para los pacientes que no responden tan efectivamente a estos 2 agentes, muchos médicos utilizan un régimen multimodal, que involucra una combinación de medicamentos o terapias. El principal problema de la DMRE húmeda se deriva de los vasos sanguíneos que penetran la membrana de Bruch desde la coroides, un proceso que parece ser ante todo mediado por el VEGF. Por lo tanto, la efectividad de los tratamientos tiene como objetivo reducir los niveles de VEGF, o bien cerrar o destruir estos vasos sanguíneos. Lucentis y Avastin Lucentis es un agente anti-vegf actualmente aprobado por la FDA para el tratamiento de DMRE. Avastin es un medicamento anti- VEGF similar a los utilizados para el tratamiento off-label de DMRE. Aunque ambos medicamentos parecen ser eficaces en el tratamiento de DMRE, nunca han sido comparados frente a frente en los estudios clínicos. Estos estudios de eficacia tan necesarios (llamados CATT) comenzaron en Terapias anti-vegf Como ya se sabe, el VEGF es una proteína importante de señalización implicada en la angiogénesis y en las filtraciones de los vasos sanguíneos en personas con DMRE húmeda. En estudios en humanos, la cantidad de VEGF en el ojo tiene una buena correlación con la presencia y severidad de la DMRE. Los modelos preclínicos han demostrado que si se suprime el VEGF, la NVC puede ser bloqueada. Sin embargo, como la expresión de VEGF sola no es suficiente para causar la NVC, se suele suponer que otros factores deben estar contribuyendo al desarrollo de la enfermedad. El VEGF está normalmente presente en el EPR, pero parece estar sobreexpresado (producido en cantidades anormalmente altas) en pacientes con DMRE húmeda. El VEGF induce la enfermedad promoviendo el crecimiento de vasos sanguíneos anormales y las filtraciones de los vasos sanguíneos que son característicos de la DMRE húmeda. En última instancia, la sobreexpresión de VEGF crea la NVC e induce la ruptura de la membrana de Bruch. Como se discutió en el Capítulo 1, los medicamentos anti-vegf se unen al VEGF, evitando que se una a sus receptores habituales en las células endoteliales y, esencialmente, lo desactiva (ver Figura 2.8). En la DMRE, particularmente, los medicamentos anti-vegf inhiben el crecimiento de vasos sanguíneos anormales en la retina. Aunque las acciones de los medicamentos anti-vegf son similares, las tasas de éxito entre los tratamientos pueden variar. Vamos a discutir con más detalle varios medicamentos anti-vegf, incluyendo Lucentis, el cual está aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de DMRE y Avastin, el cual se usa off-label para el tratamiento de DMRE.

25 Figura 2.8 Mecanismos de acción de medicamentos anti-vegf en DMRE Sobreexpresión de VEGF en el ojo afectado VEGF Receptor VEGF La presencia de VEGF hace que nuevos vasos sanguíneos crezcan (angiogénesis) y hace que los vasos sanguíneos sean más permeables, dando lugar a filtraciones. Efecto de las terapias anti-vegf Anti-VEGF Los medicamentos anti-vegf se unen a moléculas de VEGF. Una vez unido al medicamento, el VEGF no es capaz de unirse a sus receptores en las células de los vasos sanguíneos.