Quimioprofilaxis del cáncer de mama

Transcripción

1 Quimioprofilaxis del cáncer de mama Autor Fernando Roldán Rivas Boletín Oncológico - Tamoxifeno - Análogos de GnRH - Otros antiestrógenos - Antiestrógenos puros - Inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama avanzado - Bibliografía Las estrategias primarias para el tratamiento hormonal del cáncer de mama se han basado en la modificación del medio endocrino del tumor, con el objetivo de inhibir el efecto estimulador de los estrógenos. Los tratamientos primeramente evaluados fueron la ooforectomía, adrenalectomía e incluso altas dosis de estrógenos o de andrógenos que han sido sustituidos en la actualidad por pautas más específicas. Al analizar el control endocrino del cáncer de mama, podemos incidir a nivel del eje hipoálamo-hipofisario por el uso de análogos de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (GnRH) o a nivel periférico por inhibidores de la aromatasa. A nivel celular, el objetivo de inhibir el crecimiento tumoral se consigue con el uso de antiestrógenos, de los cuales el más estudiado ha sido el tamoxifeno (TMF). El TMF es una sustancia no esteroidea con actividad antiestrogénica, sintetizada en Inicialmente, en experimentación animal se desarrolló como agente contraceptivo pero posteriormente se observó su capacidad para inducir la ovulación, así como la capacidad de supresión de tumores mamarios inducidos en ratas. En 1971 se presentó el primer estudio preliminar sobre la eficacia clínica del TMF en el carcinoma de mama avanzado, siendo aprobado su uso en 1977 por la Food and Drug Administration. En la actualidad es el agente antineoplásico más frecuentemente prescrito en el cáncer de mama en todo el mundo. Los efectos agonistas estrogénicos del TMF, responsables de ciertos efectos secundarios, han llevado en estos momentos a la investigación de agentes antiestrogénicos puros. I - Tamoxifeno

2 Farmacocinética El TMF es el Z (trans) isómero del trifenilerileno, análogo estructural del estradiol. Tiene actividad farmacológica compleja, ya que a bajas dosis actúa como agonista estrogénico total o parcial, según la especie y el órgano estudiado y las concentraciones de estrógenos circulantes. Con la administración oral de mg/día se consiguen concentraciones plasmáticas estables a las 4 semanas. Se metaboliza a nivel hepático por hidroxilación y conjugación. Los principales metabolitos son N-desmetiltamoxifeno y el 4-hidroxitamoxifeno, poseyendo éste último una afinidad por los receptores estrogénicos (RE) que es veces superior al TMF. La vida media inicial plasmática varía entre horas y la terminal de 7 días. El TMF y sus metabolitos pueden detectarse en el plasma hasta 6 semanas después de suspender el tratamiento, lo que puede producir falsos resultados negativos de RE en casos de terapia neoadyuvante. Mecanismos de acción La principal actividad antitumoral del TMF y sus metabolitos se ejerce a nivel de los receptores citoplasmáticos estrogénicos por mecanismo competitivo. El complejo TMF/RE impide la transcripción genética, la síntesis de DNA, el crecimiento celular y el aumento de polipéptidos autocrinos (EGF, IGF-I1) y otros factores de crecimiento implicados en la proliferación celular. Se produciría, por tanto, una reducción del contenido de DNA y una reducción del número de células en fase S. En estudios in vitro el TMF inhibe la proliferación de las células de cáncer de mama alterando el ciclo celular, impidiendo el paso de células en fase G1 precoz a fase G media; o sea, se comporta como citostático y este efecto es dosis dependiente. El TMF puede inhibir además la proliferación celular por otros mecanismos no asociados a los receptores de estrógenos: inhibición de la protein-kinasa, activación de calmodulina, unión con la proteína microsomal, aumento de la producción de anticuerpos, inhibición de linfocitos CD4 y otros mecanismos como la inhibición de la angiogénesis.

3 A bajas concentraciones el TMF actúa como agonista estrogénico, produciéndose proliferación tumoral. Debido a ello, en el 4-6% de pacientes con metástasis se produce, al iniciar el tratamiento, manifestaciones de dolor, eritema e hipercalcemia. Un aspecto de gran importancia en la actualidad es la existencia de células de cáncer de mama con receptores de estrógenos resistentes al TMF, que puede ser inicial o adquirida, lo que comporta que pacientes con respuesta inicial presenten recurrencia. El mecanismo probablemente es complejo, ya que hay que tener en cuenta que el ciclo celular se produce no como un proceso lineal sino como una serie de intercomunicaciones. Por otra parte, el receptor puede no ser funcional o probablemente puede tener una alteración o mutación. Además de los efectos antitumorales, el TMF tiene acciones sistémicas, algunas de ellas serán analizadas como efectos secundarios, aunque es uno de los fármacos menos tóxicos de los utilizados en el cáncer de mama. Se ha descrito un aumento de colesterol HDL, reducción de la actividad de la antitrombina III e inhibición de prostaglandinas implicadas en la reabsorción ósea. Efectos endocrinos Los efectos de TMF sobre los niveles de hormonas circulantes están en función del estado hormonal inicial, edad, dosis y duración del tratamiento. En la mujer premenopáusica no se produce inhibición total de la función ovárica con existencia de ciclos regulares, los niveles de hormona foliculo-estimulanre (FSH) y hormona luteinizante (LH) no varían o están algo aumentados, los niveles de estradiol aumentan ligeramente y los niveles de prolactina pueden disminuir ligeramente en la mitad del ciclo. En la mujer postmenopáusica se observan niveles bajos de FSH y LH, aunque en el rango de normalidad y los niveles de estrógenos no presenta cambios. Tratamiento adyuvante en el cáncer de mama inicial

4 El tratamiento adyuvante en estadios precoces tiene el objetivo de aumentar las tasas de curación a largo plazo. En estos momentos el TMF es el tratamiento endocrino de elección en los protocolos de cáncer de mama. Al revisar los ensayos clínicos randomizados sobre la utilidad del TMF aparecidos en la bibliografía, observamos que los criterios de selección de pacientes, las dosis diarias, la duración del tratamiento y del período de seguimiento son distintos, pero en todos ellos se observa un aumento del período libre de enfermedad en las pacientes tratadas. Solamente en algunos de los estudios se observa aumento significativo de la supervivencia global. La mayor parte de las pacientes en estos estudios son postmenopáusicas y no se conoce el estado de los receptores en muchos de ellos, faltando datos individualizados de pacientes premenopáusicas. El Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group ha realizado un metanálisis de los estudios randomizados de tratamiento en el cáncer de mama inicial. Se incluyen mujeres randomizadas en TMF o no tratamiento y estudios de quimioterapia versus quimioterapia asociada a TME En el grupo de pacientes de más de 50 años la reducción del riesgo de recurrencia y muerte fue de 29 y 20% en mientras que, pacientes de menos de 50 años la reducción fue del 12 y 6%, respectivamente. La reducción en mortalidad con TMF se observó principalmente en los 5 primeros años, aunque las diferencias aumentaron de manera progresiva desde el inicio hasta los 10 años. Con respecto a la afectación ganglionar, la reducción en las tasas de muerte fue similar en pacientes con ganglios positivos y negativos, pero existe un aumento de la supervivencia a los l0 años del 8,2% en pacientes con afectación ganglionar y del 3,5% si los ganglios son negativos. Por otra parte, en dicho estudio se observa que no existen diferencias entre varias dosis de TMF y que dosis superiores a 20 mg no mejoran los resultados. En el mismo estudio se observa en las pacientes tratadas con TMF una reducción de mortalidad por causas no debidas a la neoplasia del 1 2%. Tratamiento en el cáncer de mama avanzado En el cáncer de mama metastásico con RE positivos se obtiene una tasa de remisión completa o parcial en más del 50% de casos tratados con TMF, oscilando la duración media de la respuesta entre 2 y 24 meses. Los factores predictivos de respuesta al TMF son: edad avanzada, largo período libre de enfermedad, progresión asintomática y respuesta previa a tratamiento hormonal.

5 Se ha ensayado la efectividad de TMF frente a otras terapias hormonales como dietilbestrol y etinilestradiol, sin detectarse diferencias entre estas pautas, aunque los efectos secundarios fueron menores con TME Se ha comparado asimismo TMF con gestágenos como acetato de medroxiprogesterona (AMP) y megestrol y con andrógenos como fluoximesterona, sin encontrarse diferencias en las tasas de remisión pese a que en un estudio comparando AMP con TMF las tasas de remisión fueron significativamente superiores para AMP, sin diferencias en la supervivencia global pero con una toxicidad más alta para AMP. Con el objetivo de mejorar las tasas de respuesta, se han realizado estudios sobre la asociación de varias pautas endocrinas, sin detectarse diferencias, excepto con la asociación de TMF y fluoximesterona que produce una tasa más alta de remisión, aunque sin mejoría en la supervivencia. Diversos estudios randomizados han comparado asimismo la efectividad de TMF solo o simultáneamente con la quimioterapia, sin encontrar diferencias en tasa de respuesta ni en supervivencia. Por otra parte, el TMF administrado simultáneamente o de manera secuencial con quimioterapia produce una tasa de respuesta inicial más alta, aunque no se observan diferencias en supervivencia al comparar con quimioterapia. Dentro del cáncer de mama avanzado merece especial interés el tratamiento en la paciente premenopáusica. Excluimos de esta revisión las indicaciones actuales de quimioterapia con intensificación. Existen escasos ensayos clínicos sobre el tratamiento con TMF, observando tasas de respuesta que varían entre 20 y 45% con una media de 31%. Los estudios randomizados entre TMF y ooforectomía bilateral no encuentran diferencias en tasa de respuesta ni en supervivencia global. La respuesta a la ooforectomía después del tratamiento con TMF es diferente según los autores. Quimioprevención del cáncer de mama con tamoxifeno El cáncer de mama es el segundo más frecuente en el mundo y se estima que en el año 2000 será responsable de muertes anuales. Los estudios epidemiológicos y experimentales indican que carcinógenos ambientales y dietéticos estarían implicados en la génesis del cáncer de mama. La transformación maligna de una célula es un proceso en el que intervienen múltiples factores hasta llegar a la clona maligna. Las medidas de quimioprevención pretenden interrumpir este proceso en la fase preinvasiva del cáncer, aunque para algunos autores debe realizarse en tejido sano y no sólo desde la lesión premaligna.

6 La prevención primaria del cáncer de mama es eliminar o modificar los factores de riesgo establecidos, que se dividen en susceptibilidad genética, carcinogénesis hormonal (contraceptivos orales, tratamiento hormonal sustitutivo, tamoxifeno, hormonas ováricas y embarazo) y factores ligados al estilo de vida (alcohol, tabaco, ejercicio, obesidad, lactancia, vitamina A y contenido en grasas de la dieta). Los ensayos clínicos controlados de TMF como tratamiento adyuvante en estadios iniciales del cáncer de mama han demostrado una significativa reducción del cáncer de mama contralateral entre el 33 y el 44%. Sin embargo la reducción del cáncer contralateral se demuestra sólo en las pacientes postmenopáusicas, y, por otra, parte en un estudio sueco se sugiere que el TMF aumenta la mortalidad en la mujer postmenopáusica que desarrolla un cáncer contralateral durante el tratamiento. Además, se ha observado una disminución no significativa de segundas neoplasias, excluyendo el cáncer de mama contralateral. Por todo lo expuesto, en la década pasada se planteó la posibilidad de prevención del cáncer de mama en mujeres sanas con factores de riesgo mediante el empleo de TMF durante un largo período de tiempo. Existen en la actualidad tres proyectos en marcha que difieren en los aspectos de reclutamiento, tratamiento y grupo control. Al no disponer en estos momentos de datos de tales estudios, se considera que el uso de TMF como quimioprevenclón en mujeres sanas no está indicado fuera de los ensayos clínicos por los probables efectos tóxicos. Toxicidad El TMX es un fármaco con escasa toxicidad y menos del 5% de pacientes deben suspender el tratamiento por los efectos secundarios. En una revisión efectuada por Fritsch y Wolf los efectos secundarios más frecuentes han sido fatiga, trastornos vasomotores, insomnio, cefaleas, depresión, dolor óseo o musculoesquelético, retención de líquidos, náuseas, vómitos, diarrea, leucopenia, rash cutáneo, etc. Los efectos de TMF sobre la densidad mineral ósea no están claros, ya que parece tener efectos protectores sobre la masa ósea, con una potencial reducción de la tasa de fracturas; sin embargo, otros autores no encuentran este efecto beneficioso. Los efectos oculares descritos han sido cambios corneales,

7 neuritis óptica, retinopatía y edema macular asociados a altas dosis de TMX. En un estudio prospectivo a dosis de 20 mg/día se detectó una frecuencia del 6,3% de efectos oculares, lo que obliga a suspender el tratamiento ante la sospecha de patología ocular. Se han descrito, asimismo, trastornos tromboembólicos durante el tratamiento a largo plazo con TMF; aunque no se ha establecido relación causal, parece que existe una disminución de la actividad funcional de la antitrombina III.La rasa descrita de accidentes tromboembólicos varía entre 1 y 4,3%. Durante las primeras semanas de tratamiento puede producirse trombocitopenia y leucopenia de manera transitoria, sin repercusión clínica. Los cambios lipídicos que se producen son similares a los encontrados en las usuarias de estrógenos: disminución de LDL y colesterol total y aumento de HDL. Ello podría explicar la disminución en la tasa de infartos y enfermedades cardíacas. Sin embargo, el aumento de HDL no se ha observado en rodos los estudios y se han descrito casos con aumento de colesterol total y rriglicéridos. Uno de los aspectos de más interés actual es la carcinogénesis inducida por el TMF. Existe evidencia de que el TMF induce cáncer hepático en ratas, probablemente por sus efectos agonistas, aunque a dosis muy superiores a las utilizadas en humanos. Sin embargo, no se ha detectado aumento de casos de cáncer hepático en ninguno de los ensayos clínicos randomizados descritos. Durante los últimos años se ha asociado la terapia con TMF con un aumento en la incidencia de cáncer de endometrio, debido a la continua publicación de casos clínicos. En el estudio de Estocolmo la incidencia de adenocarcinoma de endometrio es 5 veces superior en las pacientes tratadas con 40 mg/día de TMF con respecto a la población control. En el ensayo NSABP B-14 el riesgo de cáncer de endomerrio es 2-3 veces superior en las pacientes tratadas lo que comporta 1-2 casos anuales por mujeres en tratamiento. En otro ensayo el riesgo detectado en las pacientes sometidas a tratamiento es de 1,3 (95% CI 0,7-2,4). El riesgo de cáncer endometrial aumenta con la duración del tratamiento y las mujeres tratadas durante 5 años tienen un riesgo más elevado. Sin embargo, en algunos ensayos no se ha encontrado un aumento de la incidencia de cáncer de endometrio.

8 La revisión bibliográfica de los principales ensayos clínicos nos da una incidencia de cáncer de endometrio de 0,9 % en pacientes tratadas con TMF, con respecto a un 0,2% en la población control. Magriples et al. encontraron que el 62% de los adenocarcinomas producidos durante el tratamiento con TMF eran de alto grado histológico, lo que comportaría un peor pronóstico, que, sin embargo, no ha sido comprobado por otros autores. El aumento de riesgo de cáncer de endometrio en las pacientes tratadas a largo plazo con TMF nos obliga a efectuar control ginecológico con valoración endometrial ecográfico anualmente. II - Análogos de GnRH El mecanismo de actuación de este fármaco se basa en la supresión de la función ovárica por inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, con el objetivo de conseguir regresión tumoral en el cáncer de mama estrógeno dependienre. La detección en tejido neoplásico mamario de receptores de baja afinidad para los análogos hace suponer además un efecto antitumoral directo. En los ensayos clínicos de tratamiento con análogos de GnRH en el carcinoma de mama avanzado en mujeres pre y perimenopáusicas se obtienen tasas de respuesta clínica comparables a otras terapias hormonales. La hipótesis de que podría obtenerse un efecto de bloqueo estrogénico máximo con la asociación de análogos y antiestrógenos ha llevado a diversos estudios comparativos en pacientes premenopáusícas con cáncer de mama avanzado. Se ha demostrado que no existe antagonismo endocrinológico entre TN4F y análogos de GnRH. En un estudio se encontró un incremento en el período de progresión de la enfermedad en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama avanzado sometidas a tratamiento con análogos más tamoxifeno, con respecto a controles previos tratados con análogos de GnRH. Jonat et al., en un reciente estudio randomizado multicéntrico en 318 pacientes pre y perimenopáusicas, han examinado la respuesta clínica de análogos solos con respecto a análogos más TMF. El tiempo de progresión de la enfermedad fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento combinado, aunque sin diferencias significativas en la supervivencia.

9 Son necesarios estudios prospectivos comparativos de la utilidad clínica de los análogos en los grupos de cáncer inicial y avanzado antes de la introducción en la práctica clínica diaria. III - Otros antiestrógenos Entre los nuevos antiestrógenos se incluyen trioxifeno, toremifeno, droloxifeno (3-OH-tamoxifeno) y raloxifeno. El idoxifeno es un nuevo antiestrógeno con menor actividad estrogénica que el tamoxifeno. Ha sido estudiado en 19 mujeres con cáncer de mama metastásico que habían recibido tamoxifén previamente; la respuesta obtenida en 2 pacientes ha sido parcial y en 4 se ha estabilizado su enfermedad, resultando con buena tolerancia. El toremifeno también se combina fuertemente con el receptor estrogénico. Un total de 19 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, tratadas previamente, entraron en la fase 1 de toremifeno. Los efectos secundarios incluyen náusea, vómitos y malestar; la dosis recomendada es de 300 mg/m2 cada día. Otros autores encuentran respuesta tumoral en pacientes que habían fallado a TMF, con una dosis de 120 mg/día de toremifeno. En un estudio de fase II se describe entre el 20 y el 40% de respuestas a las dosis de 120 y 240 mg/día de toremifeno, por lo que establecen la dosis en terapia primaria de 40 mg/día, pero alcanzando a 120 mg/día para pacientes previamente tratadas. Por otro lado, se ha tratado con droloxifeno a 30 pacientes con dosis de 20 a 300 mg diarios. Los efectos secundarios son náusea, fatiga y sofocaciones, y también un caso de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Cuatro pacientes presentaron una respuesta tumoral menor, pero ninguna parcial o total. Otro estudio sobre droloxifeno incluye a 369 pacientes con dosis de mg diarios, observándose reducción tumoral en %. El tiempo de respuesta es inferior a 2 meses, mientras que el intervalo de progresión de la enfermedad es de 6 meses.

10 El raloxifeno, de reciente introducción, para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, tiene una actividad agonista estrogénica en el hueso y en el metabolismo lipídico, mientras que en la mama y en el útero presenta una actividad antagonista estrogénica. En estos momentos existen estudios randomizados (ensayo MORE) sobre el posible efecto protector del raloxifeno en el cancer de mama y de endometrio. Tras 3 años de seguimiento se ha observado que en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y sin historia previa de cancer de mama, el tratamiento con raloxifeno durante 3 años, disminuye el riesgo de cancer de mama. Sin embargo, al igual que con el tamoxifeno, no está aprobada su indicación como prevención del cancer de mama en mujeres de riesgo. Así mismo, se ha observado que la acción antitumoral del raloxifeno no es tan eficaz como la del tamoxifeno en el modelo de inducción tumoral mamaria por NMU en la rata. IV - Antiestrógenos puros La investigación de nuevas moléculas persigue el descubrimiento de componentes con actividad de supresión estrogénica completa. El mecanismo de acción de los antiestrógenos puros difiere del TMF, como expondremos a continuación. La unión del estrógeno a su receptor nuclear activa la transcripción de los genes caracterizados por la presencia de secuencias de DNA específico en sus regiones control, denominados elementos de respuesta estrogénica. Mientras que el mecanismo de acción del TMF causa una modificación en el enlace a estrógeno que impide la activación génica, los antiestrógenos puros causan una reducción en la interacción de los elementos de respuesta y una rápida pérdida de los complejos del receptor. El TMF forma un complejo a nivel nuclear compitiendo con el

11 estrógeno, pero no siempre lo bloquea completamente. En estudios se ha observado que en presencia de estrógenos endógenos actúa como un antagonista parcial o total, pero en ausencia de estos estrógenos el TMF se puede comportar como un muy débil agonista, pudiendo producir cambios no deseados en el endometrio. Los antiestrógenos puros pueden suprimir toda acción estrogen-like, pues han sido sintetizados identificando nuevos puntos de enlace del receptor estrogénico, así como la importancia de la cadena lateral del C7, encontrando que los isómeros 7A son los más potentes en comparación a los 7B. Las ventajas clínicas de los antiestrógenos puros son el bloqueo completo hormonal, que conlleva una rápida y duradera remisión tumoral, y un mejor perfil toxicológico debido a la ausencia de reacción estrogen-like. Las consecuencias clínicas de los antiestrógenos puros podrán incluir respuesta tumoral más rápida, completa y duradera. Entre las moléculas de antiestrógenos en investigación se han descrito ICI e ICI ICI 164,384 no tiene actividad estrogénica y es antagonista de la acción uterotrófica de TMF y estrógenos. En estudios animales no acelera la pubertad de la hembra y, al tratar carcinomas mamarios con la combinación terapéutica de ICI 1 64,384 con análogos de GnRH, se causa una respuesta superior a la administración de sólo análogos. En los tumores TMF-resistentes trasplantados a ratones atímicos se ha observado que mientras el TMF mantiene su crecimiento, la administración de TCI 164,384 causa su frenación. Se ha descrito también ICI 1 82,780 que en experimentos tiene mayor potencia que el anterior. Parece que los tumores resistentes a TMF son realmente estimulados por éste así como por los estrógenos. La mutación o pérdida del receptor estrogénico y su expresión alterada de variantes de su transcripción podrían explicar dicho fenómeno. Los antiestrógenos puros como ICI 182,780 son capaces de revertir la estimulación de TMF o de estrógeno. El estudio del antiestrógeno puro 7- [9-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentylsulfinyl) nonyl] estra-1,3,5,(l 0)-triene-3,17-diol (ICI 182,780), realizado en cáncer primario de mama, determina la modificación en la expresión del receptor de estrógeno, de progesterona y de la proteína ps2.

12 En el estudio realizado en 56 pacientes, 19 no fueron tratadas y 37 recibieron diariamente inyecciones de ICI 182,780, 6 o 18 mg durante 7 días. No hubo efectos adversos. En pacientes con tumores ER+ el tratamiento produjo una significativa reducción en la expresión de RE (P<0,00i), RP (P<0,05), mientras que todos los tumores mostraron disminución en la expresión de ps2 (P<0,05). V - Inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama avanzado Introducción La hormonoterapia fue el primer tratamiento sistémico eficaz del cáncer de mama. Hace un siglo George Bearson publicó que la ovariectomía permite neutralizar la evolución del cáncer avanzado en mujeres premenopáusicas. Unos cincuenta años después se descubrió que la ablación quirúrgica suprarrenal o hipofisaria puede provocar la regresión de la enfermedad en mujeres menopáusicas. Sin embargo, estas dos medidas causan una gran morbilidad, por lo cual se buscaron alternativas que produjesen los mismos efectos sin los inconvenientes de la cirugía. El primer intento de «suprarrenalectomía médica» se basó en el empleo de glucocorticoides, pero no se consiguió la efectividad de la cirugía. La aminoglutetimida y la testolactona se pueden considerar como los inhibidores de la aromatasa de primera generación. Aunque la testolactona fue el primer inhibidor de aromatasa y pronto se conoció su mecanismo de acción, la aminoglutetimida alcanzó mayor popularidad en el tratamiento del cáncer de mama avanzado. Esta droga se desarrolló inicialmente como antiepiléptico, pero pronto se desestimó por sus efectos secundarios sobre la glándula suprarrenal inhibiendo diferentes enzimas y en 1967 se propuso como tratamiento del cáncer de mama. Posteriormente, Sanren et al. demostraron que la aminoglutetimida inhibe la conversión de los andrógenos circulantes en estrógenos, e introdujeron el concepto de inhibición de la aromatasa como tratamiento del cáncer de mama en la mujer menopáusica. En la mujer menopáusica con cáncer de mama metastásico el tratamiento hormonal de referencia en primera linea es el tamoxifeno, por su magnífica tolerancia y por el hecho de conseguir un índice de respuestas superior al 30%. La respuesta al tratamiento con tamoxifeno en la enfermedad metastásica dura unos 9-12 meses en los casos con receptores de estrógenos, y en la forma micrometastásica 2-3 años. Teniendo en cuenta estos aspectos, en la clínica se requieren alternativas terapéuticas para afrontar las recidivas y en los casos de tumores resistentes a dicho tratamiento. Los nuevos inhibidores de la aromatasa constituyen una opción terapéutica con una buena tolerancia,

13 alta efectividad y especificidad. El cáncer de mama metastásico es una enfermedad que inevitablemente termina con la vida de la mujer, con independencia del tratamiento empleado. La supervivencia media se estima en 3 o 4 años. En muchos casos el objetivo del tratamiento es intentar que la supervivencia sea lo más comoda posible, reduciendo las molestias provocadas por la enfermedad y el tratamiento. En líneas generales, la hormonoterapia se tolera mucho mejor que la quimioterapia, constituyendo una alternativa válida, aunque los efectos secundarios son variables y de diferente consideración. Mecanismo de acción Los estrógenos desempeñan un importante papel en el desarrollo y crecimiento del cáncer de mama. Llama la atención que la mayor incidencia de esta enfermedad ocurre en las mujeres menopáusicas, precisamente cuando la producción de estrógenos ováricos es prácticamente nula. Sin embargo, la mujer menopáusica continúa produciendo estrógenos a partir de andrógenos en tejidos extraováricos. Además, a pesar de los niveles relativamente bajos de estradiol circulante, la concentración intratumoral de esta hormona es similar a la encontrada en los tumores de mujeres premenopáusicas. La presencia de aromatasa en el tejido tumoral apoya la importancia que tiene la conversión de andrógenos en estrógenos en la propia neoplasia. Los andrógenos circulantes, especialmente la androstendiona y, en menor medida, la testosterona, se convierten en estrona y estradiol respectivamente, mediante una reacción denominada aromatización (formación de un anillo aromático en el núcleo A). En las mujeres menopáusicas o castradas la principal fuente de androstendiona, el precursor de los estrógenos, es la glándula suprarrenal. Este andrógeno débil pasa a la circulación y se transforma en estradiol en la grasa, músculo, piel, hígado, e incluso en cánceres mamarios en las propias células tumorales. Existen dos estrategias para abordar la hormonoterapia del cáncer de mama: usar antiestrógenos para impedir la acción de los estrógenos, e impedir la biosíntesis de estrógenos. Los modernos inhibidores de la aromatasa actúan bloqueando la conversión esteroide en los tejidos periféricos y ejercen poco efecto sobre el tejido ovárico. Los inhibidores de la aromatasa se pueden clasificar, según las características bioquímicas en dos clases:

14 a) Esteroideos: Formestano y Exemestano. b) No esteroideos: - Análogos de la aminoglutetimida. - Grupo imidazol (Fadrozol) o Triazol (Letrozol, Vorozol, Anastrozol). Los modernos inhibidores de la aromatasa han demostrado su efectividad y baja toxicidad como tratamiento de segunda línea del cáncer de mama avanzado de la mujer menopáusica, con escasos efectos secundarios en comparación con el preparado tradicional de referencia, la aminoglutetimida. Aunque no hay un metanálisis para comparar los diferentes inhibidores de la aromatasa, aparentemente los resultados esperables son similares para los diferentes productos. El empleo de inhibidores de la aromatasa como hormonoterapia de primera línea no está justificado, pues los antiestrógenos son el tratamiento de elección. BIBLIOGRAFIA 1. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Decker DA et al. Use of tamoxifen for breast cancer: twenty-eight years later. J Clin Oncol 13: , Fisher B, Constantino J, Wickerham L et al. Adyuvant therapy for node negative breast cancer. An updat of NSABP findings. Proc ASCO 12:79, 1993.

15 3. Ingle JN, Maikkiard JA, Schaid DJ et al. A double-blind trial of tamoxifen plus placebo in postmenopausal women with metastatic breast cancer. A collaborative trial of the North Central Cancer Treatment Group and Mayo Clinic. Cancer 68:34-39, Cheblowski RT, Butler J, Nelson A et al. Breast cancer chemoprevention. Tamoxifen current issues and future propective. Cancer 3(suppl): , Fritsch M, Wolf DM. Symtomatyc side effects of tamoxifen therapy. En: Jordan VC (ed.) Long-term tamoxifen treatment for breast cancer, ed Jordan VC. The University of Wisconsin Press: Madison, , Jonat W, Kaufmann M, Blamey RW et al. A randomised study to compare the effect of luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analogue goserelin with or without tamoxifen in pre-and perimenopausal patients with advance breast cancer. Eur J Cancer 31A: , Jordan VC: Molecular mechanisms of antiestrogen action in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 31: 41-52, DeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI et al. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI ) in women with primary breast cancer. Cancer Res 54: , Perez-Lopez FR. Tamoxifen and breast cancer. Gynecol Endocrinol 10 (suppl. 4): 104, Lonning PE. Aromatase inhibition in the endocrine treatment of breast cancer in postmenopausal women. Oncology in Practice 1: 10-13, Autor: Fernando Roldán Rivas. Servicio de Ginecología del Hospital Obispo Polanco de Teruel.

16