3. Uso clínico del tapentadol

Transcripción

1 Justificación El tapentadol presenta diversas características beneficiosas en términos tanto de eficacia como de seguridad. Combina dos mecanismos de acción en una única molécula: agonismo del receptor opioide μ (MOR) e inhibición de la recaptación de la noradrenalina (NRI) y ambos mecanismos de acción contribuyen a su eficacia analgésica. La acción complementaria de los dos componentes del tapentadol podría proporcionar también un efecto ahorrador μ-opioide, esto es, mantener una elevada eficacia analgésica a pesar de la reducción de la actividad opioide μ, manteniendo al mismo tiempo, un perfil de tolerabilidad favorable. El tapentadol es un enantiómero puro. Se metaboliza de forma rápida y casi completa por glucuronidación sin ningún metabolito activo. De esta manera y debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, el riesgo de interacciones medicamentosas es bajo. Los resultados de varios ensayos preclínicos indican la idoneidad del tapentadol tanto patologías que cursan con dolor agudo, con dolor crónico, nociceptivo y/o neuropático 7,12. La formulación del comprimido de liberación prolongada (LP) de tapentadol se ha desarrollado para el tratamiento del dolor crónico intenso que sólo puede tratarse adecuadamente con analgésicos opioides 17. Se ha realizado un completo programa de ensayos clínicos para demostrar las ventajas del tapentadol en el uso clínico en seres humanos..1 Dolor crónico En los ensayos de eficacia de fase II y fase III, se evaluó el tapentadol LP en pacientes con dolor crónico de moderado a intenso. Se pudieron obtener datos de más de.6 pacientes (> 8 % notificaron dolor crónico intenso) tratados con tapentadol LP en dosis diarias totales de hasta 5 mg, en tres diferentes patologías que cursan con dolor crónico: dolor lumbar, dolor por artrosis y neuropatía periférica diabética dolorosa. 2

2 Estudio (Publicación) Objetivo/s del estudio Diseño Tipo de control Tratamientos Número pacientes Diagnóstico Duración del tratamiento KF55/2 (Buynak 21) 1 Eficacia y seguridad de Tap-LP oral (1mg-25mg BID) en pacientes con DL de moderado o intenso Aleatorizado, multicéntrico, DC, GP. vs placebo y tto activo (oxicodona LC) Tap-LP 1mg a 25mg BID, con dosis de 5mg (Tit), 1mg, 15mg, 2mg, 25mg. Oxicodona LC 2mg a 5mg BID con dosis de 1mg (Tit), 2mg, mg, 4mg, 5mg. N=965 DL de moderado o intenso 15 semanas o Tit.: semanas. o Tto.: 12 semanas KF55/11 (Afilalo 21) 14 Eficacia y seguridad de Tap-LP oral (1mg-25mg BID) en pacientes con dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla Aleatorizado, multicéntrico, DC, GP. vs placebo y tto activo (oxicodona LC) Tap-LP 1mg a 25mg BID, con dosis de 5mg (Tit), 1mg, 15mg, 2mg, 25mg. Oxicodona LC 2mg a 5mg BID con dosis de 1mg (Tit), 2mg, mg, 4mg, 5mg. N=1.2 Dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla 15 semanas o Tit.: semanas. o Tto.: 12 semanas KF55/12 29 Eficacia y seguridad de Tap-LP oral (1mg-25mg BID) en pacientes con dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla Aleatorizado, multicéntrico, DC, GP. vs placebo y tto activo (oxicodona LC) Tap-LP 1mg a 25mg BID, con dosis de 5mg (Tit), 1mg, 15mg, 2mg, 25mg. Oxicodona LC 2mg a 5mg BID con dosis de 1mg (Tit), 2mg, mg, 4mg, 5mg. N=987 Dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla 15 semanas o Tit.: semanas. o Tto.: 12 semanas KF55/6 (Schwartz 21) 15 Eficacia de Tap-LP (1mg a 25mg BID oral), seguridad y tolerabilidad en pacientes con NPD con dolor de moderado a intenso. Aleatroizado, multicéntrico, DC, GP. vs placebo semanas FA de titulación de Tap-LP (1mg a 25mg BID). 12 semanas DC tratamiento de mantenimiento con: o Tap-LP a dosis de 5mg (Tit), 1mg, 15mg, 2mg, 25mg. o N=89 Dolor por NPD crónica de moderado a intenso 15 semanas o Tit.: semanas. o Tto.: 12 semanas KF55/24 (Wild 21) 5 Perfil de seguridad a largo plazo de Tap-LP oral (1mg-25mg BID) en pacientes con dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla/cadera o DL crónico. Aleatorizado, multicéntrico, FA, GP, dosis múltiples vs tto activo (oxicodona LC) Dosis ajustada al paciente. Tap-LP 1mg a 25mg BID, con dosis de 5mg (Tit), 1mg, 15mg, 2mg, 25mg. Oxicodona LC 2mg a 5mg BID con dosis de 1mg (Tit), 2mg, mg, 4mg, 5mg. N=1.117 Dolor de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla/cadera o DL crónico 1 año A: aleatorizado, MC: multicéntrico, DC: doble ciego, FA: fase abierta, GP: grupos paralelos, s: semana, NPD: neuropatía diabética, DL: dolor lumbar, Tit.: titulación, Tto.: tratamiento, LP: liberación prolongada/retard, LC: liberación controlada, BID: dos tomas diarias. Tap: tapentadol 21

3 .1.1 Lumbalgia Lumbalgia crónica (KF55/2) 1 Diseño Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con comparador activo y placebo. El ensayo constó de 5 fases, incluido un período de selección (hasta 14 días), un período de lavado (-7 días), un período de ajuste de dosis ( semanas), un período de mantenimiento (12 semanas) y un período de seguimiento (hasta 14 días). Métodos A 981 pacientes con lumbalgia se les asignó aleatoriamente, en una proporción 1:1:1, a que recibieran dosis dos veces al día de tapentadol LP (liberación prolongada o retard) 1 mg - 25 mg, oxicodona LC (liberación controlada) 2 mg - 5 mg, o placebo a lo largo de un período de mantenimiento de 12 semanas. El mantenimiento iba precedido de un período de titulación de semanas para establecer una dosis óptima estable con respecto a la eficacia y la tolerabilidad. Este estudio presentaba dos objetivos primarios: el criterio de valoración principal de la eficacia para las autoridades sanitarias de EEUU fue el cambio respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor en la semana 12 del período de mantenimiento. El criterio de valoración principal de la eficacia para las autoridades sanitarias europeas y de otros países fue el cambio respecto al valor basal en el promedio de intensidad del dolor a lo largo del período de mantenimiento de 12 semanas. Los valores basales para ambos criterios de valoración de la eficacia se definieron como el promedio de la intensidad del dolor durante las últimas 72 horas antes de la aleatorización. La intensidad del dolor se midió dos veces al día (por la mañana y por la noche) en una Escala de Valoración Numérica (NRS = Numbering Rating Scale) de 11 puntos, para indicar el nivel de dolor promedio experimentado en las 12 horas previas. Como criterios de valoración secundarios se incluyeron, el porcentaje de pacientes que presentaba un reducción % y 5% en la intensidad del dolor en la semana 12 del período de mantenimiento, la distribución de respondedores, la impresión global del cambio por parte del paciente (IGCP), el cuestionario Brief Pain Inventory (BPI), la versión abreviada del cuestionario SF-6 y los cuestionarios sobre el estado de salud de 5 dimensiones, EuroQol-5, medidos tanto en la vista basal como en las visitas especificadas durante el estudio. La seguridad fue evaluada durante el estudio mediante la recogida de acontecimientos adversos, resultados de análisis de laboratorio, examen físico, signos vitales y electrocardiograma. Además se incluyeron el cuestionario de evaluación de síntomas del estreñimiento (PAC-SYM = Pain Assessment of Constipations Symptoms) y la escala para la valoración de los síntomas por retirada de opioides (COWS = Clinical Opiate Withdrawal Scale). Resultados Se incluyeron 965 pacientes evaluables en el análisis de seguridad y 958 en el análisis de eficacia. Tapentadol LP redujo significativamente la intensidad de dolor media en comparación con placebo en la semana 12 y durante todo el período de mantenimiento. El cambio en la intensidad del dolor (DE = Desviación estándar) 22

4 Promedio (± DE) de intensidad del dolor Ajuste de dosis Mantenimiento Oxicodona LC Semana del estudio Visita basal DE, desviación estándar; LP liberación prolongada; LC, liberación controlada, NRS escala de valoración numérica a Las puntuaciones promedio de intensidad del dolor son el promedio de todas las puntuaciones de intensidad del dolor (en una NRS de 11 puntos) registrada en cada semana del estudio. b Se usó la última observación arrastrada (LOCF) para imputar los valores omitidos Figura 1: para la dolor crónico lumbar: Promedio (+/- DE) de intensidad del dolor con el tiempo (población de intención de tratar) desde la visita basal hasta la semana 12 fue de -2,9 (2,66) en el grupo de tapentadol LP y de -2,1 (2,) en el grupo de placebo [95% IC], -,8 [-1,22 a -,47]; p<,1. El cambio en la intensidad de dolor (DE) desde la visita basal a durante el período de mantenimiento fue de -2,8 (2,5) para tapentadol LP y -2,1 (2,2) para placebo [95% IC], -,7 [-1,6 a -,5]; p<,1. También se observaron reducciones significativas en la intensidad del dolor en el grupo de oxicodona LC en comparación con placebo en la semana 12 de tratamiento (-2,9 [2,52] vs -2,1 [2,], [95% IC], -,9 [-1,24 a -,49]; p<,1 y durante el período de mantenimiento (-2,9 [2,6] vs -2,1 [2,2] vs placebo [95% IC], -,8 [-1,16 a -,46]; p<,1). La diferencia en la distribución de respondedores en la semana 12 del período de mantenimiento fue significativa entre el grupo de tapentadol LP vs el grupo placebo (p =,4) con un porcentaje mayor de pacientes que mostraron mejora en sus puntuaciones de dolor en el grupo de tapentadol LP que en el grupo de oxicodona LC. La comparación entre oxicodona LC y placebo no mostró diferencias significativas (p =,9). En la semana 12 un porcentaje significativamente mayor de pacientes en tratamiento con tapentadol LP en comparación con aquellos tratados con placebo, presentaron una mejoría % (9,7%; p<,1) y una mejoría 5% (27,%; p<,1) mientras que en el caso de oxicodona LC, el porcentaje de pacientes con una mejoría % y con una mejoría 5% no presentó una diferencia significativa vs placebo (,4%; p=,65 y 2,%; p=,174, respectivamente). Los resultados del cuestionario SF-6 en la semana 12 del período de matenimiento en comparación con la visita basal mostraron mejorías siginificativas para 4 de las 8 medidas (función física, papel físico, dolor corporal y vitalidad). El grupo de oxicodona LC presentó mejorías significativas en papel físico y dolor corporal en comparación con placebo. 2

5 2 Variación media de mínimos cuadrados respecto al valor basal ,9 1,9 9,4 6,9 16,8 16,4 e 11,2 16,6 17,4,6,,4 7,8 5,4 4,6 9,4 1,8 8,9 5,7 8, 7,9 (n=16) 2,2 2,8 1,7 1,6 1,7,8 (n = 15) Oxicodona LC (n = 25), 5, 5, Función física Papel físico Dolor corporal Salud general Vitalidad Función social Papel emocional Salud mental Resumen del componente mental Resumen del componente físico LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada Los apartados del SF-6 se puntuaron de a 1 Figura 11: para la dolor lumbar crónico: variación media de mínimos cuadrados entre el momento basal y el momento de valoración en las puntuaciones de la encuesta de salud SF-6 1 El valor medio de cambio en el estado de salud medido mediante el cuestionario EQ-5D, desde la visita basal a la semana 12, fue significativamente mayor en el grupo de tapentadol LP y oxicodona LC en comparación con placebo, indicando una mejoría en el estado de salud. La distribución de las puntuaciones en la calidad del sueño, mejoró significativamente en tapentadol LP desde la visita basal a la final (p=,) no siendo estos resultados estadísticamente significativos en el grupo de oxicodona vs placebo (p=,91). Los resultados en el cuestionario PAC-SYM indicaron que tapentadol LP fue asociado a un significativo menor aumento en la gravedad de los síntomas de estreñimiento entre los pacientes que notificaron estreñimiento como AAOT, siendo la incidencia de estreñimiento menor en el grupo de tapentadol LP que en el grupo de oxicodona LC. Con respecto a la evaluación de la seguridad y tolerabilidad, no se observaron cambios importantes relativos a valores de laboratorio, signos vitales o hallazgos en electrocardiograma. Los acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor de cabeza, vómitos, mareos, prurito y somnolencia. En el grupo de oxicodona LC, la incidencia de vómitos, estreñimiento y prurito fue aproximadamente el doble que en el grupo de tapentadol LP. El odds ratio del estreñimiento o de la combinación de naúseas/vómitos fue significativamente menor en el grupo de tapentadol LP que en el de oxicodona LC (p<,1). 24

6 Tipo de AAOT, n (%) (n = 19) (n = 18) Oxicodona LC (n = 28) Gastrointestinales Náuseas Estreñimiento Vómitos Sequedad de boca Diarrea Dispepsia 84 (26,) 29 (9,1) 16 (5,) 5 (1,6) 7 (2,2) 2 (7,2) 8 (2,5) 19 (4,7) 64 (2,1) 44 (1,8) 29 (9,1) 26 (8,2) 19 (6,) 16 (5,) 2 (61,9) 11 (4,5) 88 (26,8) 6 (19,2) 12 (,7) 8 (2,4) 6 (1,8) Sistema nervioso Dolor de cabeza Mareos Somnolencia 77 (22,6) 44 (1,8) 18 (5,6) 8 (2,5) 126 (9,6) 6 (19,8) 8 (11,9) 42 (1,2) 147 (44,8) 55 (16,8) 56 (17,1) 52 (16,2) Generales Cansancio 2 (1,) 1 (4,1) 5 (15,7) 21 (6,6) 62 (18,9) 24 (7,) Psiquiátricos Insomnio (9,4) 9 (2,8) 47 (14,8) 1 (4,1) 59 (18,) 25 (7,6) Piel y tejido subcutáneo Prurito Hiperhidrosis 17 (5,) 6 (1,9) 45 (14,2) 2 (7,2) 12 (,8) 91 (27,7) 55 (16,8) 17 (5,2) AAOT, acontecimientos adversos originados durante el tratamiento; LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada Tabla 7: para la dolor crónico lumbar: AAOT notificados por 5% de los pacientes La interrupcion del tratamiento debida a AAOT ocurrió en un 4,4% del grupo placebo, en un 16,7% en el de tapentadol LP y en un 1,7% de los pacientes en tratamiento con oxicodona. Los efectos adversos gastrointestinales que llevaron a la interrupcion del tratamiento fueron de un 1,% en el grupo de placebo, un 5,% en el grupo de tapentadol LP y un 18,% en el grupo de oxicodona LC. A nivel del sistema nervioso fueron de un,% para placebo, 6,9% para tapentadol LP y de un 14,% para oxicodona LC. Conclusión (1-25 mg, dos veces al día) fue significativamente más eficaz que placebo para el tratamiento del dolor crónico lumbar de moderado a intenso, con reducciones significativas en la intensidad del dolor media y un porcentaje elevado de mejora % y 5%, clínicamente significativo. mostró una mejor tolerabilidad gastrointestinal con una menor incidencia de interrupciones de tratamiento debido a efectos adversos que oxicodona LC. (1-25 mg dos, veces al día) presentó una mejoría significativa del estado de salud física y global en pacientes con dolor crónico lumbar de moderado a intenso. Los resultados de este ensayo sugieren que tapentadol LP es una opción de tratamiento segura y eficaz para pacientes con dolor crónico lumbar de moderado a intenso. 25

7 .1.2 Artrosis Se realizó un ensayo fundamental de fase II 2 en dolor crónico debido a artrosis, usando un diseño de ajuste de dosis forzado. A 67 pacientes con dolor crónico moderado o intenso debido a artrosis de la rodilla se les asignó a 1 de los 4 grupos de tratamiento: tapentadol LP 1 mg, tapentadol LP 2 mg, oxicodona LC 2 mg o placebo. El ensayo consistió en un período de titulación doble ciego, de 14 días, seguido por un período de mantenimiento de 14 días, doble ciego, con dosis fijas. 2 mg fue eficaz en el tratamiento del dolor crónico de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla. Los resultados de eficacia fueron similares con tapentadol LP 1 mg y oxicodona LC 2 mg. mostró una mejor tolerabilidad en comparación con la oxicodona LC tanto a nivel gastrointestinal y como a nivel del sistema nervioso central. Debido a los resultados alentadores del ensayo fase II 2 se usó la pauta posológica de titulación forzada para el diseño de los ensayos de fase III en el dolor por artrosis. Dolor crónico debido a artrosis de la rodilla (KF55/11) 14 Diseño Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de grupos paralelos, con control activo y placebo. El ensayo constó de 5 fases, incluido un período de selección (hasta 14 días), un período de lavado (-7 días), un período de ajuste de dosis ( semanas), un período de mantenimiento (12 semanas) y un período de seguimiento (hasta 14 días). Métodos Se aleatorizó a 1. pacientes, en una proporción 1:1:1, a que recibieran dosis iniciales de tapentadol de liberación prolongada o retard (LP) 5 mg, oxicodona de liberación controlada (LC) 1 mg o placebo dos veces al día. Al cuarto día de tratamiento, las dosis de tapentadol LP y oxicodona LC se incrementaban a 1mg y 2 mg dos veces al día, respectivamente; estas dosis se consideraron las dosis mínimas a lo largo del estudio. Durante el resto del período de titulación, se permitió a los pacientes aumentar su dosis utilizando incrementos de tapentadol LP 5 mg dos veces al día u oxicodona LC 1 mg dos veces al día a lo largo de intervalos de días (siendo dosis máxima de tapentadol LP de 25 mg dos veces al día u oxicodona LC 5 mg dos veces al día). Se permitió el ajuste descendente de la dosis usando los decrementos de tapentadol 5mg dos veces al día u oxicodona 1mg dos veces al día, sin restricción temporal. Durante el período de mantenimiento de 12 semanas, los pacientes debían mantener una dosis estable, pero podían ajustar su dosis siguiendo los mismos criterios empleados durante el período de titulación. Los principales criterios de valoración de eficacia fueron el cambio en el promedio de intensidad del dolor respecto al basal en la semana 12 del período de mantenimiento (autoridades sanitarias de EEUU) y el cambio respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor a lo largo del período de mantenimiento de 12 semanas (autoridades sanitarias de fuera de EEUU). La intensidad del dolor se midió usando una Escala de Valoración Numérica (NRS = Numbering Rating Scale) de 11 puntos. Se evaluaron criterios de valoración principales de eficacia distintos para las autoridades sanitarias de EEUU y de fuera de EEUU para ajustarse a los diversos requisitos regulatorios mundiales. El criterio de valoración principal de la eficacia en una región se consideró criterio de valoración secundario en la otra región. 26

8 Entre los criterios de valoración secundarios, el cuestionario de artrosis WOMAC (Western Ontario and Mc- Master Universities), la impresión global del cambio del paciente (IGCP) y el estado de salud que se evaluó usando el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D) y el cuestionario SF-6. El porcentaje de respondedores que obtenían una mejoría % y 5% (considerándose a aquellos pacientes que interrumpían la medicación del estudio antes de la visita 12 como no respondedores) también se analizó durante el estudio. Los efectos adversos se monitorizaron durante el estudio; se consideraron acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOTs) a aquellos que ocurrieron entre el inicio de la toma de la medicación del estudio hasta días después de la no toma del mismo. Resultados De los 1. pacientes asignados aleatoriamente a tratamiento, 1.2 recibieron al menos 1 dosis del fármaco del ensayo y fueron incluidos en los análisis de eficacia (intención de tratar) y de seguridad. Las mejorías en la intensidad promedio del dolor en relación con placebo fueron significativas en el grupo de tapentadol LP tanto la semana 12 del período de mantenimiento como durante el período global de mantenimiento de 12 semanas. El tratamiento con oxicodona LC produjo una reducción significativa de la intensidad promedio del dolor en el período global de mantenimiento de 12 semanas, pero no en la semana 12 del período de mantenimiento. En la semana 12 del período de mantenimiento A lo largo del período de mantenimiento de 12 semanas Diferencia media de mínimos cuadrados (EE) respecto a placebo -,2 -,4 -,6 -,8-1, IC del 95%, -,68 a,2 IC del 95%, -,67 a -, P =,69 a P =,49 b IC del 95%, - 1,4 a -, IC del 95%, -1, a -, P <,1 b P <,1 b Oxicodona LC LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada; EE, error estándar; IC, intervalo de confianza a Medido por el cambio respecto al valor basal en la intensidad media del dolor en una escala de valoración numérica de 11 puntos b Basado en un modelo de análisis de la covarianza con el tratamiento y el centro como factores y la intensidad basal del dolor como covariable. Los valores de p son respecto a placebo Figura 12: Eficacia y seguridad de tapentadol (LP) para el dolor crónico por artrosis de rodilla: mejoría del promedio de intensidad del dolor en la población de intención de tratar usando la última observación arrastrada para la imputación (LOCF) 27

9 Tanto tapentadol LP como oxicodona LC resultaron eficaces en el alivio del dolor crónico de moderado a intenso debido a artrosis de rodilla. Se puede observar en el gráfico inferior la reduccion significativa en la intensidad media de dolor desde la visita basal y durante el periodo de mantenimiento. se asoció a una significativa reduccion de la intensidad del dolor en la semana 12 del tratamiento. Semana del estudio Variación media (EE) en el promedio de intensidad del dolor utilizando LOCF (población de intención de tratar) -,5-1, -1,5-2, -2,5 -, Oxicodona LC -,5 EE, error estándar; LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada Figura 1: Variación media respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor en la población de intención de tratar usando la última observación arrastrada para la imputación (LOCF) 14 Las puntuaciones en el índice del estado de salud, subcomponente del EQ-5D, mejoraron significativamente con tapentadol LP comparado con placebo (p=,4), mientras que esta diferencia no se observó en el grupo de oxicodona. Como se observa en la figura 14, en el SF-6, tapentadol LP se asoció a mejorías significativamente mayores respecto al valor basal en las dimensiones de función física, papel-físico y dolor corporal en comparación con placebo (p <,5 para todas las comparaciones)., en la semana 12, mostró ser significativamente mejor que placebo tanto en la escala global del WOMAC como en en las subescalas de dolor y funcionalidad física. 28

10 2 18, c 18,6 b Variación media de mínimos cuadrados respecto al valor basal ,4 1,7 b 7, 12,1 6,8 d 1,1 11,6 2,4 1,7,9 6,8 8,6 1, e 7, 9,7 2,7 f 7,8 4,8,1 f Oxicodona LC 6,2 b,5,5,7 2, 2,,9 -,1 e -1, e -5 Función física Papel físico Dolor corporal Salud general Vitalidad EE, error estándar; LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada a Los apartados del SF-6 se puntuaron de a 1; b p<,1 vs placebo; c p<,5 frente a placebo; d p=,5 vs placebo (a favor de placebo) e p<,1 vs placebo (a favor de placebo); f p<,1 vs placebo (a favor de placebo) Función social Papel emocional Salud mental Resumen del componente mental Resumen del componente físico Figura 14: Cambio de la media (EE) de mínimos cuadrados respecto al momento basal en las puntuaciones SF-6 4 Los acontecimientos adversos originados durante el tratamiento más frecuentes fueron náuseas, estreñimiento, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia, cansancio y prurito, tal y como se observa en la tabla 8. La incidencia de estreñimiento y de la combinación náuseas/vómitos fue significativamente menor en el grupo de tapentadol LP que en el de oxicodona LC (estreñimiento, 18,9% vs 6,8%, p<,1; náuseas/ vómitos, 22,7% vs 4,6%, p<,1). Además, tapentadol fue asociado a una menor incidencia de somnolencia y prurito que oxicodona LC. (n = 7) (n = 44) Oxicodona LC (n = 42) Gastrointestinales Estreñimiento Náuseas Vómitos Sequedad de boca Diarrea 88 (26,1) 22 (6,5) 2 (6,8) 11 (,) 8 (2,4) 2 (5,9) 148 (4,) 65 (18,9) 74 (21,5) 18 (5,2) 22 (6,4) 16 (4,7) 2 (67,) 126 (6,8) 125 (6,5) 61 (17,8) 15 (4,4) 17 (5,) Sistema nervioso Somnolencia Mareos Dolor de cabeza 84 (24,9) 14 (4,2) 16 (4,7) 56 (16,6) 18 (4,1) 7 (1,8) 61 (17,7) 51 (14,8) 164 (48,) 67 (19,6) 65 (19,) 5 (14,6) General Cansancio 7 (11,) 15 (4,5) 65 (18,9) 7 (1,8) 66 (19,) 5 (1,2) Piel y tejido subcutáneo Prurito 12 (,6) 4 (1,2) 5 (14,5) 24 (7,) 71 (2,8) 4 (12,6) Musculoesqueléticos y tejido conjuntivo Artralgia Dolor de espalda 59 (17,5) 17 (5,) 22 (6,5) 6 (1,5) 1 (2,9) 7 (2,) 6 (1,5) 6 (1,8) 5 (1,5) LP, liberación prolongada; LC, liberación controlada Tabla 8: Eficacia y seguridad de tapentadol (LP) para el dolor crónico debido a artrosis de rodilla: acontecimientos adversos originados durante el tratamiento que se produjeron en 5% de los pacientes 29

11 os AAOTs llevaron a la discontinuación del tratamiento en un 6,5% de los pacientes del grupo placebo, un 19,2% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP y un 42,7% de los pacientes del grupo de oxicodona LC. Los acontecimientos adversos originados durante el tratamiento más frecuentes fueron los gastrointestinales como se puede observar en la Figura 15 Todos los gastrointestinales Náuseas 1,8,9 4,1 7, 14, 26,9 Oxicodona LC Estreñimiento 1,7 9,4 Vómitos,6 1,2 8,5 Todos los del sistema nervioso 1,8 6,7 17, Mareo,6 5,2 9,4 Somnolencia,6,9 6,4 Dolor de cabeza, 1,2 2, Todos los trastornos generales y AAOT en el punto de administración Cansancio, 1,7,2 4,4 6,1 Todos los AAOT de los tejidos cutáneo y subcutáneo,,9 6,4 Prurito 2, Porcentaje de pacientes que interrumpieron el estudio por AAOT 1 Figura 15: Porcentaje de pacientes que interrumpieron el estudio por acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) [población de análisis de seguridad]. 1 incidencia basada en el número de pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso, no en el número de acontecimientos adversos; los pacientes pueden experimentar más de un acontecimiento adverso que provoca la interrupción del tratamiento. LC: liberación controlada; LP: liberación prolongada 14

12 En la figura 16 se muestra una representación de Kaplan-Meier del tiempo hasta la suspensión del tratamiento por cualquier motivo. 7 Ajuste de dosis Mantenimiento Porcentaje de pacientes con AAOTs que llevaron a la interrupción del estudio Oxicodona LC 1 Días desde el comienzo del tratamiento LP, liberación prolongada; LC; liberación controlada Número de pacientes restantes Oxicodona LC Figura 16: Tiempo hasta la interrupción del tratamiento por cualquier razón El tiempo hasta el inicio del AAOT que llevaron a la interrupción del tratamiento fue significativamente menor en ambos grupos de tratamiento que en el grupo de placebo (p<,1) y significativamente más largo para los pacientes tratados con tapentadol LP (p<,1). Estos resultados son consistentes con el hecho de que un alto porcentaje de pacientes en el grupo de oxicodona LC discontinuaron su tratamiento prematuramente debido a efectos adversos. Durante el periodo de ajuste de dosis, interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos un,9% de los pacientes del grupo de placebo, un 1,8% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP y un 6,% de los pacientes tratados con oxicodona LC. Conclusión (1 mg a 25 mg dos veces al día) muestra una eficacia analgésica comparada con placebo en el tratamiento del dolor crónico de moderado o intenso por artrosis de la rodilla y una mejora en el perfil de tolerabilidad comparado con oxicodona LC 2 mg a 5 mg dos veces al día a dosis equianalgésicas. La mejora global del paciente y especialmente la mejora de la tolerabilidad gastrointestinal son resultados clínicamente importantes, puesto que tapentadol LP proporciona un alivio del dolor más estable con una mejor tolerabilidad que oxicodona LC y una menor tasa de interrupciones de tratamiento, permitiendo por tanto a los pacientes una adhesión al tratamiento a lo largo del tiempo. 1

13 .1. Análisis conjunto de datos de dolor lumbar/artrosis 16 En un análisis conjunto de datos, predefinido, de los datos de los tres ensayos de fase III en pacientes con dolor crónico por artrosis de la rodilla o lumbalgia, se evaluó la eficacia y la tolerabilidad de tapentadol LP 1 mg - 25 mg dos veces al día, en comparación con placebo y oxicodona LC 2 mg - 5 mg dos veces al día. Diseño Los tres ensayos incluidos en este análisis presentaban un diseño aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y con control activo. Los tres ensayos incluyeron cinco períodos: un período de selección de hasta 14 días; un período de lavado, durante el cual los pacientes suspendieron cualquier tratamiento analgésico previo; un período a doble ciego de semanas de ajuste de dosis; un período de mantenimiento a doble ciego de 12 semanas y un período de seguimiento, consistente en una visita 4 días después de la última dosis del fármaco del estudio y una llamada telefónica 1 a 14 días después de la última dosis del fármaco del ensayo. Métodos En este estudio se aleatorizó a los pacientes, en una proporción 1:1:1, a que recibieran placebo, tapentadol LP 1 mg - 25 mg dos veces al día u oxicodona LC 2 mg - 5 mg dos veces al día. Los tratamientos activos se iniciaron con dosis de tapentadol LC de 5 mg dos veces al día, oxicodona 1 mg dos veces al día; al cuarto día de tratamiento, las dosis de tapentadol LP y oxicodona LC dolor se aumentaban a 1 mg y 2 mg dos veces al día, respectivamente; estas dosis se consideraron las dosis mínimas a lo largo del estudio. Durante el resto del período de titulación, se permitió a los pacientes aumentar su dosis utilizando incrementos de tapentadol LP 5 mg dos veces al día u oxicodona LC 1 mg dos veces al día a lo largo de intervalos de días (siendo dosis máxima de tapentadol LP de 25 mg dos veces al día u oxicodona LC 5 mg dos veces al día). Se permitió el ajuste descendente de la dosis usando los decrementos de tapentadol 5mg dos veces al día u oxicodona 1mg dos veces al día, sin restricción temporal. Durante el período de mantenimiento de 12 semanas, los pacientes debían mantener una dosis estable, pero podían ajustar su dosis siguiendo los mismos criterios empleados durante el período de titulación. Los criterios de valoración principales fueron el cambio respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor (Escala de Valoración Numérica 11 puntos) en la semana 12 del período de mantenimiento y durante el período global de mantenimiento usando la última observación arrastrada (LOCF) para la imputación de valores ausentes después de la interrupción del tratamiento. Entre los criterios de valoración secundarios, se recogieron los acontecimientos adversos y las interrupciones del tratamiento y se evaluó el índice de estado de salud EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D) que incluye la puntuación del índice del estado de salud EQ-5D entre y 1 (= muerto a 1= salud plena ). Asimismo, se evaluó el porcentaje de respondedores que obtenían una mejora % y 5% (considerandose a aquellos pacientes que interrumpían la medicación del estudio antes de la visita 12 como no respondedores). 2

14 El metanálisis de los datos de estos tres estudios se realizó con el fin de comparar la eficacia y tolerabilidad gastrointestinal entre tapentadol LP y oxicodona LC. Los objetivos de este análisis conjunto de datos fueron: - Establecer la superioiridad a nivel de tolerabilidad gastrointestinal de tapetadol LP vs oxicodona LC en la población de seguridad. - Establecer la no inferioiridad en eficacia de tapentadol LC comparado con oxicodona LC en la población por intención de tratar. Se utilizó el método de Hauschke y Pigeot para establecer la ausencia de inferioridad de la eficacia de tapentadol LP en comparación con la de oxicodona LC estudiando la hipótesis de no inferioridad de retención del 5% del efecto de oxicodona LC, suponiendo que oxicodona LC tenía una eficacia superior al placebo. Resultados Se evaluó un total de pacientes para el análisis de seguridad (placebo, n = 99; tapentadol LP, n = 98; oxicodona LC, n=1.1) y pacientes para el análisis de eficacia (placebo, n=991; tapentadol LP, n=978; oxicodona LC=999), población por intención de tratar. Se observaron reducciones en el promedio de intensidad del dolor respecto al basal a lo largo del período de tratamiento a doble ciego en los tres grupos de tratamiento. El cambio respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor con el tiempo se muestra en la Figura 17. Variación media (± EE) en la intensidad del dolor respecto al basal -,5-1, -1,5-2, -2,5 -, Semana del estudio Oxicodona liberación controlada Tapentadol liberación prolongada -,5 Figura 17: Variación media respecto al valor basal en la intensidad promedio del dolor con el tiempo usando la última observación arrastrada (población de ITT) 16 En comparación con placebo, se observaron reducciones estadísticamente significativas respecto al estado basal en el promedio de intensidad del dolor con tapentadol LP tanto la semana 12 del período de mantenimiento (DMMC frente a placebo,6, 95% IC: -,8 a -,9; p <,1) y en el período de mantenimiento en conjunto (,5, 95% IC,: -,7 a -,4; p <,1).

15 Se observaron también reducciones estadísticamente significativas respecto a los valores basales en la intensidad promedio del dolor con oxicodona LC en comparación con placebo tanto la semana 12 del período de mantenimiento (DMMC frente a placebo,, 95%IC: -,5 a -,12; p =,2) y en el período de mantenimiento en conjunto (,, 95% IC:,52 a,14; p <,1). De acuerdo con las condiciones del metanálisis, se evaluó la no inferioridad de la eficacia de tapentadol LP en comparación con la de oxicodona LC y la de superioridad para el perfil de tolerabilidad gastrointestinal del tapentadol LP frente al de la oxicodona LC. Se cumplía una condición necesaria del método de análisis de Hauschke y Pigeot porque la oxicodona LC fue significativamente superior a placebo tanto en el cambio respecto a la situación basal en la intensidad del dolor promedio la semana 12 del período de mantenimiento como en el conjunto del período de mantenimiento usando la UOA (p <,1 para ambas comparaciones). Los resultados de los análisis de los pacientes respondedores, la impresión de cambio global del paciente IGCP), los dominios del formulario SF-6 (excepto salud general) y el índice de estado de salud EuroQol de 5 dimensiones (tabla 9) fueron significativamente mejores con tapentadol LP que con oxicodona LC (todas las p,48). Medida EQ-5D (n = 99) Puntuación basal media Variación media (EE) desde el momento basal al momento de valoración Tapentadol liberación prolongada (n = 978) Puntuación basal media Variación media (EE) desde el momento basal al momento de valoración Oxicodona liberación controlada (n = 998) Puntuación basal media Variación media (EE) desde el momento basal al momento de valoración Movilidad 1,9 -,1 (,1) 1,9 -,2 (,1) 1,9 -,1 (,1) Autocuidados 1, -, (,1) 1, -,1 (,1) 1, -, (,1) Actividades habituales 1,9 -,1 (,2) 1,9 -,2 (,2) 1,9 -,1 (,2) Dolor/molestias 2,4 -, (,2) 2,4 -,4 (,2) 2,4 -, (,2) Ansiedad/depresión 1,5 -,1 (,2) 1,5 -,1 (,2) 1,4 -, (,2) Índice del estado de salud,4,1 (,1),4,2 (,1)#**,4,1 (,1) Estado de salud (EAV) 59,6 5,5 (,97) 59,4 8, (,68) 6,6 5,1 (,6) * Puntuaciones sobre dimensiones individuales, que fueron calificadas por los pacientes en una escala de tres puntos (1 = "sin problemas", 2 = "algunos problemas", = "muchos problemas )., n = 99; tapentadol liberación prolongada; n = 978; oxicodona liberación controlada, n = 997, n = 989; tapentadol liberación prolongada, n = 978; oxicodona liberación controlada; n = 998. La puntuación del índice del estado de salud entre y 1 ( = muerto hasa 1 = salud completa ) se obtuvo puntuando las respuestas a la encuesta de salud EQ-5D usando un algoritmo ponderado por utilidad. X Puntuación del estado de salud, que fue calificada por los pacientes en una EAV de 1 mm, n = 988; tapentadol liberación prolongada; n = 978, oxicodona liberación controlada, n = 997 # P <,1 frente a placebo **P <,1 frente a oxicodona liberación prolongada EQ-5D = EuroQol 5 dimensiones; EE = error estándar; EAV = escala analógica visual Tabla 9: Puntuaciones del EQ-5D: puntuaciones basales medias y cambios entre el momento basal y el momento de evaluación 16 4

16 Los acontecimientos adversos más frecuentes en la población de seguridad (incidencia 5% en cualquier grupo de tratamiento) fueron náuseas, mareos, estreñimiento, cefalea, somnolencia, cansancio, vómitos, sequedad de boca, hiperhidrosis, prurito y diarrea (tabla 1). La incidencia global de trastornos gastrointestinales fue significativamente inferior en el grupo de tapentadol LP (42,8% [42/981]) en comparación con el grupo de oxicodona LC (65,6% [657/11]; p <,1). La incidencia de trastornos del sistema nervioso fue numéricamente inferior en el grupo de tapentadol LP (4,2% [94/98]) en comparación con el grupo de oxicodona LC (46,% [46/11]), al igual que la incidencia de trastornos cutáneos y subcutáneos (1,5% [12/98] vs 2,7% [27/11]), especialmente prurito (5,2% [51/98] vs 1,4% [14/11]). SOC o término preferido para los AAOT (n = 99) Tapentadol liberación prolongada (n = 98) Oxicodona liberación controlada (n = 11) Trastornos gastrointestinales Náuseas Estreñimiento Vómitos Sequedad de boca Diarrea 264 (26,6) 7 (7,4) 69 (6,9) 29 (2,9) 22 (2,2) 58 (5,8) 42 (42,9) 2 (2,7) 166 (16,9) 8 (8,2) 67 (6,8) 51 (5,2) 657 (65,6) 62 (6,2) (,) 21 (21,) 4 (4,) 51 (5,1) Trastornos del sistema nervioso Mareos Dolor de cabeza Somnolencia 22 (22,5) 6 (6,) 11 (1,2) 5 (,5) 94 (4,2) 169 (17,2) 146 (14,9) 114 (11,6) 46 (46,) 21 (21,) 12 (1,2) 168 (16,8) Trastornos generales y problemas en el lugar de administración Cansancio Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis Prurito 15 (1,6) 9 (,9) 5 (5,) 9 (,9) 16 (1,6) 174 (17,8) 8 (8,5) 12 (1,5) 52 (5,) 51 (5,2) 198 (19,8) 92 (9,2) 27 (2,7) 6 (6,) 14 (1,4) *La incidencia se basa en el número de pacientes que experimentan 1 AAOT, no en el número de acontecimientos. SOC = órgano del sistema; AAOT = acontecimiento adverso originado durante el tratamiento Tabla 1: Eficacia y seguridad de tapentadol liberación prolongada para el dolor crónico por artrosis de rodilla y lumbalgia: acontecimientos adversos originados durante el tratamiento, n (%), comunicados por al menos el 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento (población de seguridad) 16 5

17 Las incidencias de efectos adversos a nivel gastrointestinal fueron estadísticamente inferiores en el grupo de tapentadol LP en comparación con oxicodona LC: incluyendo estreñimiento (16,9% vs %; p<,1), naúsea (2,7% vs 6,2%; p<,1), vómitos (8,2% vs 21,%; p<,1) y la combinación náuseas/vómitos (2,% vs 42,7%; p<,1). Los resultados del análisis de no inferioridad demostraron que para ambos criterios de valoración principales, la eficacia de tapentadol LP no fue inferior a la de oxicodona LC (p<,1) y tapentadol LP tuvo una tolerabilidad gastrointestinal superior en comparación con oxicodona LC (p<,1). La interrupción de tratamiento fue de un 4,6% (42/991) en el grupo de placebo, de un 4,5% (425/978) en el grupo con tapentadol LP y del 61,7% (616/999) en el grupo de oxicodona LC. Los acontecimientos adversos fueron la razón más frecuente para la suspensión del tratamiento en los grupos de tratamiento activo (placebo, 6,6% [65/991]; tapentadol LP, 18,% [179/978]; oxicodona LC, 9,4% [94/999]), mientras que la falta de eficacia fue la razón más frecuente de suspensión del tratamiento en el grupo placebo (placebo, 16,4% [16/991]; tapentadol LP, 6,2% [61/978]; oxicodona LC,,4% [4/999]). Los pacientes que recibieron oxicodona LC interrumpieron el tratamiento de forma significativamente más precoz que los pacientes que recibieron placebo o tapentadol LP (p <,1 para ambas comparaciones). Conclusiones (1 mg - 25 mg dos veces al día) fue eficaz y aportó una eficacia similar a la de oxicodona LC (2 mg - 5 mg dos veces al día) en el tratamiento del dolor crónico por artrosis de la rodilla y lumbalgia, con un perfil superior de tolerabilidad gastrointestinal y menos interrupciones del tratamiento. Tapentadol podría ser también especialmente beneficioso en pacientes que precisan tratamiento prolongado del dolor crónico, porque presenta menos interrupciones del tratamiento y por tanto podrían conducir a mejor cumplimiento del mismo..1.4 Neuropatía periférica diabética Del 1% al 2% de los pacientes con diabetes mellitus se ven afectados por una neuropatía periférica diabética dolorosa. Este problema se trata también con opioides μ puros como oxicodona y morfina, pero estos fármacos se asocian ampliamente a diversos efectos secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso central que pueden hacer que los pacientes dejen de tomar su medicación. El tapentadol podría ser una opción de tratamiento adecuada, porque ofrece una buena eficacia clínica con un perfil de tolerabilidad favorable en comparación con los opioides clásicos. 6

18 Manejo de la neuropatía periférica diabética dolorosa (KF 55/6) 15 Diseño Ensayo multicéntrico, de retirada aleatorizada, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos. Métodos Se incluyó en este ensayo a pacientes con dolor moderado o intenso debido a neuropatía periférica diabética crónica. El estudio constaba de dos fases principales: fase abierta ( semanas) durante la cual se ajustaba la dosis de tapentadol LP hasta una dosis óptima entre 1mg-25mg dos veces al día y una fase de mantenimiento (12 semanas) en la cual los pacientes que tuvieron al menos una reducción de 1 punto en la Escala de Valoración Numérica (NRS = Numbering Rating Scale) de 11 puntos, eran aleatorizados 1:1 bien a continuar con el tratamiento con tapentadol LP o a recibir placebo. Los pacientes aleatorizados a tratamiento con tapentadol LP continuaron recibiendo su dosis óptima, determinada durante la fase abierta. A los pacientes aleatorizados a tratamiento con placebo se les redujo su dosis a 1 mg de tapentadol LP dos veces al día durante los primeros días y luego recibieron placebo desde el día 4 en adelante. Durante los primeros 4 días de la fase doble ciego, se permitió a los pacientes que recibieran 2 dosis de tapentadol LP 25 mg al día como analgesia adicional y desde el día 4 en adelante se les permitió una dosis al día de tapentadol LP 25 mg. El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio en la intensidad promedio del dolor durante la última semana de tratamiento de la fase doble ciego (semana 12) en comparación con la visita basal, determinado por mediciones dos veces al día en una NRS de 11 puntos. Como parte de los criterios de valoración secundarios del ensayo, se evaluaron el porcentaje de respondedores que obtenían una mejora % y 5%, los resultados de encuestas de salud usando el cuestionario SF-6 (que evalúa 8 dimensiones de bienestar físico, social y mental y 2 puntuaciones resumen) y la impresión global del cambio por el paciente (IGCP). Además, los pacientes cumplimentaron el Inventario Breve del Dolor (BPI= Brief Pain Inventory) que evalúa la intensidad del dolor y su interferencia con la función. Resultados Durante la fase abierta, 588 pacientes recibieron al menos 1 dosis de tapentadol LP y fueron analizados en cuanto a seguridad. De los cuales, 89 pacientes (placebo, n = 19; tapentadol LP, n = 196) recibieron al menos 1 dosis de medicación del ensayo en la fase a doble ciego y fueron incluidos en las poblaciones de eficacia y seguridad a doble ciego. Al inicio de la fase abierta del estudio, la mayoría de los pacientes (79,4%) presentaban dolor intenso (NRS 6) con una media de 7, (1,4). La diferencia media de mínimos cuadrados entre tapentadol LP y placebo fue de 1, (95% IC, 1,7 a,92; p <,1). 7

19 Media (± EE) en la puntuación de intensidad del dolor Fase ajuste de dosis (abierta) Fase Mantenimiento (doble ciego) 2 Semana 1 Comienzo de la fase abierta 1 2 Comienzo de la fase a DC EE, error estándar; DC, doble ciego; LP, liberación prolongada Figura 18: Puntuación media (EE) de intensidad del dolor con el tiempo (población del análisis de seguridad a DC 15 Además se observó una diferencia estadísticamente significativa en la distribución de los pacientes respondedores tanto con una mejora % como 5% vs placebo (p=,2). Al final de la fase doble ciego del estudio, un 64,4% de los pacientes en tratamiento con tapentadol LP evaluaron que su estado era de gran mejoría o mucho mejor en el cuestionario de Impresión Global del Cambio por el paciente (p<,1). Figura Muchísimo peor,6 Algo peor 1,2 Mucho peor 5,1 Muchísimo peor,6 Mucho peor,6 Sin cambios 6,1 Algo peor 4,4 Porcentaje de pacientes Sin cambios 16,9 Algo mejor 28,8 Mucho mejor 25,4 Algo mejor 2,9 Mucho mejor 4, 1 Gran mejoría 1, (n=177) Gran mejoría 21,1 (n=18) Figura 19: Impresión global del cambio referida por el paciente 15 8

20 Durante la fase abierta, el 7,9% de los pacientes notificaron acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT). Los AAOT que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes durante la fase abierta incluyeron náuseas (21,4%), mareos (15,8%), somnolencia (15,1%), estreñimiento (1,7%), vómitos (8,%), dolor de cabeza (7,8%), cansancio (7,%) y prurito (6,6%). AAOT, n (%) (n = 19) (n = 196) Cuaquier acontecimiento adverso 1 (51,8) 19 (7,9) Trastornos gastrointestinales Náuseas Diarrea Vómitos Estreñimiento 27 (14,) 12 (6,2) 8 (4,1) 2 (1,) 2 (1,) 57 (29,1) 27 (1,8) 16 (8,2) 1 (6,6) 12 (6,1) Trastornos del sistema nervioso Mareos Dolor de cabeza 27 (14,) (1,6) 1 (5,2) 7 (18,9) 15 (7,7) 1 (5,1) Trastornos psiquiátricos Ansiedad Inquietud Insomnio 18 (9,) 8 (4,1) 8 (4,1) 7 (,6) (16,8) 18 (9,2) 11 (5,6) 1 (5,1) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia Dolor óseo 4 (17,6) 14 (7,) 1 (5,2) 28 (14,) 1 (6,6) 8 (4,1) AAOT, acontecimientos adversos originados durante el tratamiento; LP, liberación prolongada a Los pacientes podían comunicar más de un AAOT Tabla 11: AAOT que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes en la fase a doble ciego 15 La mayoría de los AAOTs ocurridos durante el estudio fueron de intensidad leve o moderada. Durante el período abierto, el porcentaje de días medio (DE) que los pacientes en tratamiento con tapentadol LP experimentaron náuseas, vómitos y estreñimiento fue de un 8,8%, un 2,2% y un 5,4% respectivamente; mientras que en el período doble ciego, el porcentaje de días medio (DE) que los pacientes en tratamiento con tapentadol LP experimentaron náuseas, vómitos y estreñimiento fue de un 2,9%, un 1,% y un 1,9% respectivamente 9

21 Durante la fase abierta, el,7% (198/588) de los pacientes interrumpieron el tratamiento. La razón más frecuente para la retirada fueron los acontecimientos adversos (17,%). Durante la fase doble ciego, el,6% de los pacientes del grupo placebo y el,1% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP abandonaron el tratamiento. Las razones más frecuentes para la retirada fueron la falta de eficacia en el grupo placebo (placebo, 14,%; tapentadol LP 4,1%) y los acontecimientos adversos en el grupo de tapentadol LP (placebo, 7,8%; tapentadol LP, 14,8%). Durante la fase abierta, el 2,1% de los pacientes notificaron la aparición de 1 o más acontecimientos adversos originados durante el tratamiento que condujeron a la interrupción del ensayo en la fase abierta o doble ciego. Durante la fase doble ciego, se notificaron acontecimientos adversos originados durante el tratamiento que comenzaron durante la fase doble ciego y llevaron a la retirada del ensayo por el 5,7% de los pacientes en el grupo placebo y el 11,2% de los pacientes en el grupo de tapentadol LP. La mayoría de los acontecimientos adversos que condujeron a la retirada del tratamiento estaban relacionados con el sistema gastrointestinal o el sistema nervioso central. Los acontecimientos adversos más frecuentes que condujeron a la retirada fueron náuseas (1,% y 2,% en los grupos de placebo y tapentadol LP, respectivamente), vómitos (% y 2,%, respectivamente) y mareos (% y 2,%, respectivamente). Conclusión Los resultados de este estudio muestran la eficacia y seguridad de tapentadol para el tratamiento del dolor por polineuropatía diabética de moderado a intenso. presentó una diferencia estadística y clínicamente importante en la mejora del dolor con respecto a placebo y fue bien tolerado, como se demostró por la tasa relativamente baja de retiradas del ensayo. El perfil de seguridad del tapentadol LP en este ensayo fue similar al perfil de tapentadol LP en ensayos de fase III en pacientes con dolor moderado o intenso por artrosis de rodilla y lumbalgia. La eficacia y seguridad de tapentadol LP mostrada en múltiple poblaciones con dolor crónico sugieren que tapentadol LP puede particularmente útil en el tratamiento del dolor con componente nociceptivo y con componente neuropático..1.5 Tratamiento a largo plazo De acuerdo con los requisitos regulatorios, el desarrollo clínico de nuevos tratamientos para el dolor agudo y crónico incluye ensayos de una duración a largo plazo para la caracterización adecuada de la seguridad, porque a menudo es necesario usar la medicación durante semanas o más para tratar los síndromes de dolor. 4