Hospital Universitario San Ignacio Riesgo de Fractura Cayre. Universidad Nacional de Colombia. Pontificia Universidad Javeriana

Transcripción

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2 Hospital Universitario San Ignacio Riesgo de Fractura Cayre Universidad Nacional de Colombia. Pontificia Universidad Javeriana

3 Secukinumab en Espondilitis anquilosante: evidencia clínica

4 Programa de estudios clínicos MEASURE: Evaluación de Secukinumab en AS Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 MEASURE 1 N = 371 i.v. impregnación (10 mg/kg) s.c. dosis de mantenimiento (75 or 150 mg) Estudio de extensión MEASURE 2 N = 219 s.c. impregnación (75 o 150 mg) s.c. dosis de mantenimiento (75 o 150 mg) Jeringa pre-cargada MEASURE 3 N = 226 i.v. impregnación (10 mg/kg) s.c. dosis de mantenimiento (150 o 300mg) MEASURE 4 N = 350 s.c. 150 mg con o sin s.c. impregnación (jeringa pre-cargada) MEASURE 1 es un estudio a 2 años mas 3 años de extensión; MEASURE 2 estudio a 5 años ; MEASURE 3 estudio a tres años; MEASURE 4 estudio a dos años. El desenlace primario de todos los estudios es a la semana 16. i.v., intravenoso; s.c., subcutáneo. Clinicaltrials.gov: NCT (MEASURE 1); NCT (MEASURE 2); NCT (MEASURE 3); NCT (MEASURE 4).

5 Porcentaje Respondedores MEASURE 2: Mejoría rápida, significativa y sostenida en la respuesta ASAS20 con Secukinumab 150 mg (población global) Datos NRI hasta la semana 52 Datos NRI hasta la semana 16; Datos observados semanas Desenlace primario 100 Desenlace primario % 60 * 61.1% 62.5% 60 * 61.1% 63.9% 40 * 53.4% 41.1% 28.4% 40 * 41.1% 28.4% 20 0 Secukinumab 150 mg (n = 72) Secukinumab 75 mg (n = 73) Placebo (n = 74) Semanas *P < ; P < 0.001; P < 0.01; P < 0.05 vs. placebo. Valor-P a la semana 16 fue ajustado por multiplicidad de evaluaciones NRI, Imputación por no respondedor; ASAS20, mejoría del 20% en los criterios ASAS Semanas N = N = N = Baeten D & Sieper J, et al. N Engl J Med 2015;373:

6 Conclusiones del Programa de estudios MEASURE Secukinumab 150 mg proporciona una mejoría rápida y significativa en los signos y síntomas de EA presentando mejoría sostenida en función física, calidad de vida e inflamación a tres años 1,2, 3 Beneficios clínicos observados en población anti TNF-naïve y anti TNF-IR 3 Alrededor del 80% de pacientes recibiendo secukinumab no presentaron aumento de msasss al cabo de dos años 4 1. Baeten D & Sieper J, et al. N Engl J Med 2015;373: ; 2. Marzo-Ortega H, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:345; 3. Baraliakos X et al. Ann Rheum Dis. 2017;76: Baraliakos X, et al. Late-breaking abstract 6L: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 5. Novartis data on file. MEASURE 1 Week 156 Clinical Study Report; 6. Deodhar A, et al. Poster presentation at: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 7. Langley RG, et al. N Engl J Med 2014; 371:326 38; 8. McInnes IB, et al. Lancet 2015;386: ; 9. Mease P, et al. N Engl J Med 2015; 373: GMA/Franquicia Inmunología y Dermatología

7 Conclusiones del Programa de estudios MEASURE El régimen de impregnación i.v. no mostros una eficacia superior a la impregnación por via s.c. 150 mg 1 Secukinumab fue bien tolerado y presento un perfil de seguridad consistente con los estudios fase 3 de psoriasis y artritis psoriásica 5 9 Secukinumab es el primer biológico diferente a los anti-tnf en demostrar eficacia en estudios fase 3 para EA Baeten D & Sieper J, et al. N Engl J Med 2015;373: ; 2. Marzo-Ortega H, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:345; 3. Baraliakos X et al. Ann Rheum Dis. 2017;76: Baraliakos X, et al. Late-breaking abstract 6L: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 5. Novartis data on file. MEASURE 1 Week 156 Clinical Study Report; 6. Deodhar A, et al. Poster presentation at: American College of Rheumatology (ACR) Annual Meeting, November 2015, San Francisco, USA; 7. Langley RG, et al. N Engl J Med 2014; 371:326 38; 8. McInnes IB, et al. Lancet 2015;386: ; 9. Mease P, et al. N Engl J Med 2015; 373: GMA/Franquicia Inmunología y Dermatología

8 Secukinumab en Artritis Psoriasica (PsA): PsA: Carga de la enfermedad y Necesidades insatisfechas Se estima que la artritis psoriásica afecta entre el 0.3% -1% de la población y se desarrolla en aproximadamente el 30% de las personas con psoriasis Si no es tratada oportunamente puede resultar en discapacidad severa y un elevado riesgo de mortalidad prematura en comparación a la población general Aproximadamente el 50% de los pacientes con PsA desarrollan erosiones articulares en 2 años 1. Gladman D, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):ii14 ii17; Dougados M, Baeten D. Lancet. 2011;377:127; 3.. Lebwohl et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70: ; Langley RG, et al. N Engl J Med. 2014;371:326 38; Mease PJ, et al. N Engl J Med. 2015;373: ; Baeten D, et al. N Engl J Med. 2015;373:

9 Necesidades insatisfechas: Muchos pacientes no logran una respuesta adecuada con DMARDs convencionales y AINES Hasta 40% de los pacientes con PsA no responden ni toleran el estándar de cuidado y la eficacia de los anti-tnf puede reducir con el tiempo 8 de cada 10 pacientes no están satisfechos con las opciones de tratamiento actuales 1. Gladman D, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):ii14 ii17; Dougados M, Baeten D. Lancet. 2011;377:127; 3.. Lebwohl et al. J Am Acad Dermatol. 2014;70: ; Langley RG, et al. N Engl J Med. 2014;371:326 38; Mease PJ, et al. N Engl J Med. 2015;373: ; Baeten D, et al. N Engl J Med. 2015;373:

10 Adquirida Innata IL-17A es una citoquina clave en la pathogenesis de las SpA, efectora de inflamación, entesitis, dactilitis, psoriasis, y daño structural. Neutrófilo Mastocito Macrófago Célula γδt Célula ILC3 Th17 (CD4+) T citotóxica (CD8+) IL-17A Macrófago Neutrófilo queratinocito Célula endotelial Fibroblasto Osteoblasto/ osteoclasto Condrocito IL-1 TNF IL-6 CRP IL-8 TNF MMP IL-1 TNF IL-6 Quimioquin IL-6 as Coagulación MMP IL-6 Quimioquinas Factores de Crecimiento MMP RANKL MMP Osteoclastogenesis MMP Inflamación Inflamación Inflamación Activación de vasos sanguíneos Destrucción de matriz Erosión/prol iferación ósea Daño de cartílago Citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias Lin A, et al. J Immunol. 2011;187: ; Nestle F, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Res P, et al. PLoS One. 2010;5:e14108; Cai Y, et al. Immunity. 2011;35:1 15; Miossec P, et al. N Engl J Med. 2009;361:

11 a IL-17 junto con otras citoquinas relevantes son producidas por las células Th17, células T γδ, ILC3, células inktt, células T CD4/CD8m mastocitos y neutrófilos 7 b La erosión ósea precede a la neoformación ósea en PsA. IL-17, IL-22, TNFα, IL-12/23 hacen parte del proceso de erosión. c Según modelos animales IL-17 y IL-22 están involucradas en la 1. Hochberg MC, et.al. Rheumatology Edition 6 Section ; 2. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18:1018 9; 3. Ritchlin CT, et al. N Engl J Med. 2017;376:957 70; 4. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18: ; 5. Kehl AS, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:312 22; 6. van Tok M, et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67(Suppl. 10):Abstract 981; 7. Smith JA, Colbert RA. Arthritis Rheumatol. 2014;66:231 41; 8. Schett G, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017;13: IL-17A su actividad es clave en la entesitis y el daño estructural en EA y PsA Sano 1 Entesitis 2-5,8 Enfermedad ósea 2-6 PsA IL-17A a IL-22 IL-17A a IL-22 IL-17A a IL-22 Neoformació n ósea b,c & Erosión ósea b Estrés Mecánico & genética 3 EA IL-17A a IL-22 IL-17A a IL-22 IL-17A a IL-22 Neoformación ósea b,c IL-17A a IL-22 Signos y Síntomas 1 Daño estructural 1

12 Programa de estudio FUTURE: Evaluación de secukinumab en PsA Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 FUTURE 1 N = 606 i.v. Dosis de carga (10 mg/kg) s.c.dosis de Estudio de Extensión mantenimiento (75 y 150 mg) FUTURE 2 N = 397 s.c. Dosis de carga (75, 150, and 300 mg) s.c. dosis de mantenimiento (75, 150, and 300 mg) Jeringa pre-cargada FUTURE 3 N = 414 s.c. Dosis de carga (150 and 300 mg) s.c. Dosis de mantenimiento (150 and 300 mg) Autoinjector FUTURE 4 N = 341 s.c 150 mg con o sin s.c. Dosis de carga Jeringa pre-cargada FUTURE 5 N = 996 s.c 150 mg and 300 mg con o sin s.c. dosis de carga (Jeringa pre-cargada) FUTURE 1 es un estudio a 2-años (desenlace primario a la semana 24) y 3 años de extensión; FUTURE 2 es un estudio de 5 años (desenlace primario a la semana 24); FUTURE 3 estudio a 3 años (desenlace primario a la semana 24); FUTURE 4 estudio a 2 años (desenlace primario semana 16); FUTURE 5 es un estudio a 2 años (desenlace primario semana 24). i.v., intravenoso; s.c., subcutaneou Clinicaltrials.gov: NCT (FUTURE 1); NCT (FUTURE 2); NCT (FUTURE 3); NCT (FUTURE 4); NCT (FUTURE 5).

13 Secukinumab es una anticuerpo monoclonal completamente humano que neutraliza selectivamente la IL-17A Secukinumab proporcionó una mejoría significativa y sostenida en los signos y síntomas de la artritis psoriásica, incluidos los síntomas en articulación, piel, entesitis, dactilitis, calidad de vida y función física 1 4 Se observaron mejorías clínicas en sujetos anti-tnf-näive y anti- TNF-IR1 4 La dosis de 300 mg s.c. proporcionó la mejor respuesta en ACR en pacientes anti-tnf-ir y en los síntomas en piel en pacientes con psoriasis moderada a severa1 Secukinumab demostró inhibición de la progresión radiográfica sostenida durante 2 años5,6 Secukinumab fue bien tolerado con un perfil de seguridad consistente con los estudios fase 3 de Psoriasis y Espondilitis Anquilosante

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16 IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities 1,2 Monocytes/ macrophages Endothelial cells Mesenchymal cells, fibroblasts/ synoviocytes T-cell activation IL-6 Hepatocytes Maturation of megakaryocytes B-cells Acute-phase response Hepcidin, CRP CYP450 Osteoclast activation Bone resorption Thrombocytosis Auto-antibodies (RF) Hyper- -globulinemia Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423: P 16 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc. 2003; 2:

17 IL-6 Has Numerous Articular Effects in RA 1,2 Synoviocytes Antibody production B-cell Macrophage IL-6 VEGF Endothelial cells Pannus formation T-cell Neutrophil Mediation of chronic inflammation Osteoclast activation bone resorption Joint destruction Adapted from 1 Choy E. Rheum Dis Clin North Am. 2004;30: Gabay P 17 C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3.

18 IL-6 Mechanism of Action Competitive Inhibition by Tocilizumab Signaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble Receptors Signaling via the mil-6r: Restricted expression on hepatocytes, neutrophils, subsets of T-cells Trans-signaling via the sil-6r: Expands the IL-6 responsiveness to all cells expressing gp130 signaling complex Adapted P 18from Rose-John S, Expert Opinion on Ther Targets 2007, Vol. 11,

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24 Biosimilares

25 Nueva generación. Biosimilares Anti Receptor IL 6 (Sarilumab) Anti IL 17 (Secukinumab) Anti IL 20 Anti CD 22 (Epratuzumab) Inhibidor de Citoquinas (CCX354 L2) Inhibidor PDE4 (Apremilast)

26 Lupus

27 Nefritis Lúpica Rituximab Anti CD 20 Ocrelizumab Anti CD 20 Humanizado (menor inmunogenicidad) Epratuzumab Anti Cd 22 ( Deplecion de Linfocitos B) Belimumab Anti Blys humanizado (inhibidor de la activación de Célula B) Atacicept Proteina de Fusion (inhibidor de la activación de célula B) Abatacept Inhidor de la coestimulación (ligando Cd 80/86) Abetimus Cross link ds DNA en la Celula B

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29 Gracias!

30 Universidad Nacional de Colombia. Pontificia Universidad Javeriana Hospital Universitario San Ignacio Riesgo de Fractura Cayre